DKFZ-ZMBH Allianz - Deutsches Krebsforschungszentrum in der Helmholtz-Gemeinschaft
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DKFZ-ZMBH
Allianz
Deutsches
Krebsforschungszentrum
in der Helmholtz-Gemeinschaft
Zentrum für
Molekulare Biologie der
Universität Heidelberg
-
Inhalt
Die DKFZ-ZMBH-Allianz
Ein Biozentrum mit inter- Das Ganze ist mehr als die Summe seiner Teile.
nationaler Ausstrahlung 1 Aristoteles
Gemeinsame Ressourcen –
gesteigerte Leistungsfähigkeit 2
Die Allianz als Exzellenzzentrum
für Lehre und Ausbildung 3
Querschnittsthemen 5
Beispiele für Forschungs-
projekte der Allianz
Blut- und Lymphgefäße:
Versorgungssystem des Tumors 6
Proteinfaltung:
Mehr als reine Formsache 8
Strategie eines Erregers:
mRNA-Abbau in Trypanosomen 10
Energiestoffwechsel:
Eine Frage der Balance 12
Systembiologie:
Hauptsache Kommunikation 14
Entwicklungskontrollgene:
Der Masterplan des Organismus 16
Zentrosomen: Organellen im
Zentrum der Zellteilung 18
Chemotaxis:
Bakterien als Rechenkünstler 20
Genabschrift mit integriertem Im Zellkern (rot) entsteht die mRNA
Abbausignal 22 als Abschrift der Gene. Sie wird
anschließend ins Zellplasma (blau)
exportiert, wo sie als Vorlage zur
Die Forschungsgruppen
Herstellung von Proteinen dient. Am
der Allianz 24
Ende ihrer Lebenszeit wird die mRNA
in bestimmten Körperchen, den so
Impressum 25 genannten „processing bodies“ (gelb),
abgebaut.
Die DKFZ-ZMBH-Allianz:
ein Biozentrum mit internationaler Ausstrahlung
Geraten die grundlegenden molekularer Ebene zu verste- arbeit, ließen den Entschluss
Prozesse des Lebens aus dem hen. Seine Mitarbeiter nutzen reifen, mit der Bildung einer ge-
Gleichgewicht, so droht eine dazu Methoden der Biophysik meinsamen Allianz ein neues,
Vielzahl von Krankheiten. und Biochemie, der Molekular- international impulsgebendes
Krebs, neurodegenerative Er- und Zellbiologie, der Genetik Zentrum der molekularen und
krankungen, Stoffwechselstö- und Bioinformatik. Das Deut- zellulären Lebenswissenschaf-
rungen – letztlich ist auch das sche Krebsforschungszentrum ten aufzubauen.
Altern eine Folge sich anhäu- (DKFZ) hat die Aufgabe, die
fender Störungen im Organis- Mechanismen der Krebsentste- Richtungsweisend für die mole-
mus. Die Erforschung von Bio- hung systematisch zu unter- kularen Lebenswissenschaften
systemen – auf der Ebene der suchen und Krebsrisikofaktoren
Moleküle, auf der Ebene der zu erfassen. Die Ergebnisse Um im Zeitalter einer globali-
einzelnen Zelle und, in einem dieser Grundlagenforschung sierten Wissenschaft interna-
noch höheren Grad an Kom- sollen zu neuen Ansätzen in tional zu bestehen, muss auch
plexität, auf der Ebene eines Vorbeugung, Diagnose und in der Forschung eine kritische
gesamten Organismus – ist da- Therapie von Krebserkrankun- Größe erreicht werden. Mit ins-
her die Voraussetzung für das gen führen. Der Forschungs- gesamt rund 500 Mitarbeitern
Verständnis von Gesundheit schwerpunkt A des DKFZ hat der DKFZ-ZMBH-Allianz ist je-
und Krankheit. Wie Biosysteme seinen inhaltlichen Fokus auf des der drei gemeinsamen Pro-
entstehen, sich differenzieren, der Zell- und Tumorbiologie.
reguliert werden, degenerieren Hier steht die Untersuchung Programm
oder sich regenerieren, altern der zellulären Signalwege im Struktur, Funktion und Regulation
oder entarten, sind Fragestel- Mittelpunkt, die die Differen-
von Biomolekülen
lungen, die das Fundament zierung, das Wachstum sowie
allen medizinischen Verständ- das Überleben von gesunden
nisses bilden. und Krebszellen regulieren. Programm
Aufbau und Differenzierung von
Zwei benachbarte Heidelberger Gut nachbarschaftliche Bezie- Zellen und Stammzellen
Forschungsinstitutionen haben hungen pflegen beide Institu-
bereits eine lange Tradition tionen schon seit langem, und Programm
und erstklassige internationale sie sind in Verbundprojekten
Reputation in der Erforschung bereits auf vielfältige Weise
Entwicklung und Regeneration,
dieser Prozesse: Das Zentrum vernetzt. Die enge Verwandt- Degeneration, Altern und Krebs
für Molekulare Biologie Heidel- schaft der Zielsetzungen, Frage-
berg (ZMBH) der Universität stellungen und Methoden, auch gramme personell stark genug
wurde 1982 gegründet mit dem die größere Notwendigkeit zur aufgestellt, um das jeweilige
Ziel, biologische Prozesse auf interdisziplinären Zusammen- Spektrum an wissenschaft-
Gemeinsame Ressour-
cen – gesteigerte
Leistungsfähigkeit
Neue Technologien und Analy-
semethoden erlauben heute
zell- und molekularbiologische
Untersuchungen mit einer
bisher ungekannten Präzision
und auf einer noch vor weni-
gen Jahren unvorstellbaren
Komplexitätsebene. Die Ära, die
von Pipette und Reagenzglas
dominiert wurde, gehört der
lichen Fragestellungen breit ab- einheiten zu verwirklichen. Um Vergangenheit an: Der appara-
zudecken und eine leistungsfä- das Zusammenwachsen beider tive Aufwand steigt stetig und
hige Forschungsinfrastruktur Einrichtungen zu fördern, wer- erfordert den Einsatz von im-
bereitzustellen. So wird vermie- den Forschungsprojekte aus mer schnelleren Automations-
den, dass einzelne Projekte ein einem gemeinsamen Förder- systemen, von Analysegeräten,
Nischendasein fristen und vom programm finanziert, an dem deren Empfindlichkeit selbst
wissenschaftlichen Austausch sich beide Partner beteiligen. atomare Details erfasst, von
abgeschnitten sind. Die Allianz Geplant ist darüber hinaus, ge- Mikroskopen, deren Auflösung
wird zu einem Zeitpunkt ge- meinsame „Allianz-Forschungs- nicht mehr durch die Wellen-
gründet, da in beiden Instituti- gruppen“ zu etablieren. länge des Lichts limitiert ist.
onen ein Generationenwechsel
ansteht. Durch gemeinsame Das DKFZ unterhält mit seiner
strategische Neuausschreibun- Beteiligung am Nationalen
gen können somit Themen- Centrum für Tumorerkrankun-
schwerpunkte etabliert werden, gen (NCT) Heidelberg bereits
die ein Alleinstellungsmerkmal eine strategische Partnerschaft
innerhalb der europäischen For- mit der Medizinischen Fakultät
schungslandschaft darstellen. und den Heidelberger Universi-
tätskliniken. Diese enge Anbin-
Mit der DKFZ-ZMBH-Allianz dung wird es Wissenschaftlern
entsteht das einmalige Modell der Allianz erleichtern, ihre Er-
einer Kooperation zwischen gebnisse gemeinsam mit Kolle-
einer universitären Einrichtung gen aus dem medizinischen
und einem Helmholtz-Zentrum. Umfeld auf einen potenziellen
Gemeinsame Leitungsgremien Einsatz in der Klinik zu über-
– Wissenschaftlicher Beirat, prüfen. Die Medizinische Fa-
Koordinierungsausschuss, Di- kultät Heidelberg hat bereits
rektorium und Versammlung ihre Unterstützung der Allianz
der leitenden Wissenschaftler zugesichert.
– zeichnen dafür verantwort-
lich, die Ziele der Allianz in all
ihren eingeschlossenen Unter-
Um in der ersten Liga mitspie- Heidelberg hat heute schon
len zu können, sind Forscher einen weltweit ausstrahlenden
außerdem auf hoch qualifizier- Ruf für exzellente Lebenswis-
te Unterstützung angewiesen. senschaften: Neben dem DKFZ
Serviceeinheiten zur Protein- und dem ZMBH sind das Euro-
analyse und Peptidsynthese pean Molecular Biology Labo-
oder der personalintensive ratory (EMBL) und das Max-
Unterhalt eines erstklassigen Planck-Institut für medizinische
Tierlabors sind für einzelne In- Forschung hier angesiedelt.
stitutionen nur noch schwer fi- Auch Universität und Universi-
nanzierbar. Die Allianz bringt tätsklinikum unterhalten erst-
Wissenschaftler und For- klassige biomedizinische Insti-
schungsgruppen zusammen, tute, die in dem Exzellenzclu-
die einen verwandten Bedarf ster „CellNetworks“ gefördert
an Technologie und Service- werden. Exzellenzzentrum für
leistungen haben. Allen Mitar- Lehre und Ausbildung
beitern der Allianz stehen die Spitzenforscher aus all diesen
Angebote beider Einrichtungen Institutionen gehören zu den Die Lehrenden der DKFZ-ZMBH-
grundsätzlich offen. So werden weltweit führenden Köpfen Allianz werden einen substan-
Plattformtechnologien stärker ihrer jeweiligen Disziplin. Die ziellen Teil der Ausbildung für
ausgelastet, wertvolle Ressour- Allianz, die prinzipiell offen ist Heidelberger Studenten der
cen besser genutzt, und Exper- für weitere Partner, wird mit Molekular- und Zellbiologie
tise im Servicebereich kommt dazu beitragen, Heidelbergs An- übernehmen. Eine hochkarä-
einem größeren Anwender- ziehungskraft für hochkarätige tige interdisziplinäre Ausbil-
kreis zugute. Wissenschaftler weiter zu stei- dung in den Life Sciences wird
gern und die traditionsreiche die Attraktivität Heidelbergs
Hochburg der Wissenschaften
am Neckar zu einem weltweit
führenden Standort im Bereich
der molekularen Lebenswissen-
schaften auszubauen.
für exzellente Studierende, ge-
rade auch aus dem Ausland,
weiter steigern. Dazu trägt auch
der neue, forschungsorientierte
Masterstudiengang „Molecular
Biosciences“ bei, der in engli-
scher Sprache angeboten wird.
Gleichzeitig ist geplant, die Alli-
anz durch Forschungsprofessu-
ren mit eingeschränkter Lehr- DKFZ hat mit dem Life-Science
aktivität für Spitzenforscher Lab bereits ein umfangreiches
noch attraktiver zu machen. Angebot für hochbegabte
Schüler im Programm. Mit der
Sowohl das DKFZ als auch das Entwicklung von molekularbi-
ZMBH bilden ihre Doktoranden ologischen Experimenten für
in strukturierten Programmen den Schulunterricht und einem
aus. In der Allianz kann das „Lehrer-Sabbatical“ hat sich das
Spektrum an Kursangeboten ZMBH auf die Weiterbildung
deutlich gesteigert werden. Die der Lehrenden konzentriert.
rund 150 Doktorandenstellen Beide Angebote ergänzen sich
der Allianz sollen über gemein- in idealer Weise und können
same, international ausge- im Rahmen der Allianz zu einer
schriebene Auswahlrunden funktional abgestimmten Ge-
vergeben werden. samteinheit zusammengeführt
werden.
Mit speziellen Nachwuchsgrup-
penleiter-Programmen, wie sie
bereits heute sowohl im DKFZ Prof. Dr. Otmar D. Wiestler
als auch im ZMBH etabliert Vorstandsvorsitzender des
sind, werden junge Forscher Deutschen Krebsforschungs-
gezielt auf eine erfolgreiche zentrums Heidelberg
akademische Laufbahn vorbe-
reitet. Die Allianz will durch
ein gemeinsames Tenure-track-
Verfahren allen erfolgreichen
Nachwuchsgruppenleitern die Prof. Dr. Dres. h.c.
Chance zur Berufung auf eine Peter Hommelhoff
Lebenszeit-Professur bieten. Rektor der Ruprecht-Karls-
Universität Heidelberg
Wer auf wissenschaftlichen
Die Projekte von Seite 6
Nachwuchs angewiesen ist, bis 23 geben Beispiele
muss bereits im Schulalter Prof. Dr. Bernd Bukau für das breite For-
Begeisterung für die Lebens- Direktor des Zentrums für schungsspektrum der
wissenschaften wecken. Das Molekulare Biologie Heidelberg DKFZ-ZMBH-Allianz.
Synthese, Transport und Qualitäts-
kontrolle von Biomolekülen
Querschnittsthemen: Gemeinsame Fragestellungen
vernetzen die drei Programme der Allianz
Die Synthese von Nukleinsäuren (DNA und RNA) und Proteinen ist ein komplexer Pro-
zess, an dem viele noch nicht vollständig verstandene Faktoren beteiligt sind. Neu ge-
bildete Biomoleküle werden über spezialisierte Transportsysteme an ihren Wirkort ge-
bracht. Synthesefehler oder Umwelteinflüsse können zu Schäden an Biomolekülen füh-
ren. Eine Vielzahl von Kontroll- und Reparaturenzymen unterzieht die Moleküle einer
ständigen Qualitätskontrolle und sorgt nötigenfalls für deren Abbau (Seite 8, B. Bukau).
Regulation der Genaktivität und
Der erste Schritt einer langen Kette von Regulationsmechanismen der Genaktivität ist
die Häufigkeit, mit der ein Gen abgelesen wird. Eine ganze Reihe von Signalmolekülen,
etwa Steroidhormone oder Wachstumsfaktoren, steuern diesen Prozess. Hier spielen
auch epigenetische Mechanismen eine Rolle, die bestimmte Abschnitte des Genoms
Epigenetik
nach Bedarf stilllegen. Das Schicksal der Genabschrift mRNA ist eine weitere Kontroll-
instanz: Je schneller sie abgebaut wird, desto weniger entsprechendes Protein kann
synthetisiert werden (Seite 10, C. Clayton, Seite 22, G. Stöcklin). Kleine, nicht-kodierende
RNA-Moleküle sind an diesem Kontrollschritt maßgeblich beteiligt.
von Zellen und Zellzyklus
Teilung und Wachstum
Eine Vielzahl von Regulationsmechanismen sorgt dafür, dass das Genom vor einer
Zellteilung verdoppelt wird, die Chromosomen koordiniert an beide Tochterzellen
weitergegeben sowie die Zellorganellen gerecht verteilt werden (Seite 18, E. Schiebel).
Welche inneren oder äußeren Signale eine Zelle zur Teilung veranlassen und wie eine
fehlerhafte Steuerung dieses Prozesses zu Krebs führt, lässt sich auch an einfachen
Modellorganismen wie der Bäckerhefe oder der Taufliege untersuchen.
Kommunikation ist (fast) alles im Leben: zwischen Umwelt und Organismus, zwischen
den verschiedenen Strukturen und Organen des Organismus, zwischen Zellen und
innerhalb der Zelle. Die Aufnahme und Weiterleitung externer Stimuli in das Zellin-
Signaltransduktion
nere bildet eine fundamentale Voraussetzung fast aller Prozesse des Lebens (Seite
20, V. Sourjik). Die Steuerung der Genaktivität, des Zellwachstums und der Apoptose
sind nur einige Beispiele dafür (Seite 6, H. Augustin). Das Ineinanderwirken all dieser
Signalkaskaden innerhalb eines Gewebes oder Organs wird von dem jungen Wissen-
schaftszweig der Systembiologie untersucht (Seite 14, U. Klingmüller). Fehler bei der
Signalübertragung können letztlich zu verschiedenen Krankheiten, zu Krebs und zu
Alterungserscheinungen führen (Seite 12, S. Herzig).
Die teilungsfähige multi- oder pluripotente Stammzelle ist das verbindende Element
zwischen Embryonalentwicklung und Krebs. Dies erklärt auch die Tatsache, dass Ent-
wicklungskontrollgene oftmals Krebsgene sind, deren Fehlregulation zur Entartung von
Stammzellbiologie
Entwicklungs- und
Zellen führen kann (Seite 16, C. Niehrs). Die Erforschung der Stammzellbiologie ist daher
eine gemeinsame Aufgabe der Krebsforschung, der Embryologie und der regenerativen
Biologie.
Blut- und Lymphgefäße:
Versorgungssystem des Tumors
Sind die Nachschubwege nicht
gesichert, kommt jeder Vorstoß
früher oder später zum Erlie-
gen. Diese Feldherren-Weisheit
gilt auch für Tumoren: Haben
sie eine Größe von wenigen
Millimetern erreicht, sind sie
auf die Versorgung mit Sauer-
stoff und Nährstoffen über die
Blutbahn angewiesen. Mit spe-
ziellen Wachstumsfaktoren
bringt der Tumor das Endothel
– die innere Zellschicht – be-
nachbarter Blutgefäße dazu,
neue Kapillaren sprießen zu
lassen. Ein attraktives Angriffs-
ziel für Krebstherapien: Mit
verschiedenen Wirkstoffen
wird bereits heute die Neubil-
dung von Blutgefäßen (Angio-
genese) bei Tumoren unter-
drückt. Die Therapien wirken
bei bestimmten Krebserkran-
kungen lebensverlängernd,
bleiben aber hinter den hoch
gesteckten Erwartungen zu-
rück.
Hellmut Augustin und die
Mitarbeiter seiner Abteilung
im DKFZ sind Spezialisten für
die komplexen Wechselwir-
kungen zwischen Tumor- und
Endothelzellen. Bei der Suche
nach noch unbekannten Fak-
toren, über die der Tumor mit
dem Endothel in Kontakt tritt,
geriet in den letzten Jahren
eine Gruppe von Wachstums-
faktoren ins Blickfeld, die
Angiopoietine. Eines dieser
Signalmoleküle, Ang-1, lässt
neu entstehende Blutkapilla-
ren ausreifen: Ang-1 lockt glat-
te Muskelzellen an, die sich
Professor Dr. Hellmut Augustin außen an die Gefäße anlagern
und sie dadurch stabilisieren. Tumoren gebildet wird, nicht
Das später entdeckte Ang-2, aber in normalen Lymphge-
so erkannte Augustins Team, fäßen. Damit steht den Wis-
bewirkt genau das Gegenteil, senschaftlern zum ersten Mal
es verhindert die Kapillarrei- ein Marker zur Verfügung, um
fung. Ein aufregender Aspekt, angiogen aktivierte Lymph-En-
denn alle bisher erprobten dothelzellen zu identifizieren.
Anti-Angiogenese-Therapien Das nächste Ziel ist zu prüfen,
wirken nur in der kurzen Zeit- ob weitere Oberflächenmole-
spanne, bis sich das entste- küle auf aktivierten Lymph-
hende Gefäß mit Muskelzellen Endothelzellen mit der Streu-
umgeben hat. Ang-2 bietet zum ung von Tumorzellen in Ver-
ersten Mal einen Ansatz, dieses bindung stehen. Damit können
Zeitfenster zu verlängern und möglicherweise neue Ansätze
Tumoren dadurch dauerhaft gefunden werden, die Meta-
für anti-angiogene Substanzen stasierung gezielt zu unterdrü-
zu sensibilisieren. cken.
Auch das zweite Gefäßsystem
des Körpers, das Lymphsystem,
ist aus Endothelzellen aufge-
baut. Tumoren bedienen sich
der Lymphbahnen als Verkehrs-
weg, um sich in andere Gewebe
abzusiedeln – daher finden sich
erste Metastasen häufig in den
Lymphknoten, die den Primär-
tumor umgeben. Ob der Tumor
aber, wie im Falle der Blutkapil-
laren, auch Lymphgefäße aktiv
anlockt, indem er die Lymph-
Endothelzellen zum Wachstum
anregt, ist noch strittig. Viele
Beobachtungen deuten jedoch
darauf hin. Mit der Erforschung
der Wechselwirkungen zwi-
schen Krebs- und Lymph-Endo-
thelzellen will Augustins Team
das Metastasierungsverhalten
von Tumoren besser verstehen.
Ein kleiner Durchbruch ist da-
bei schon gelungen: Die For-
scher erkannten, dass das Ober-
flächenmolekül CD34 aus-
schließlich von teilungsberei-
ten Lymph-Endothelzellen in
Proteinfaltung:
Mehr als reine Formsache
Bei ihrer Entstehung sind Pro-
teine nichts weiter als Ketten
aus Hunderten von Amino-
säuren, die gemäß der in den
Genen niedergeschriebenen
Bauanleitung miteinander
verknüpft wurden. In dieser
Kettenform können sie jedoch
keine der abertausend Aufga-
ben bewältigen, die im Organis-
mus anfallen. Zur funktionie-
renden molekularen Maschine
wird ein Protein erst durch eine
komplexe dreidimensionale
Faltung seiner Aminosäure-
kette in Schleifen, Spiralen und
blattförmige Strukturen.
Viele Proteine finden weder
bei der Synthese noch nach
einer spontanen Entfaltung
ihre ideale 3D-Konformation
von allein. Sie sind angewiesen
auf eine Gruppe von Hilfspro-
teinen, genannt Chaperone,
die ihnen dabei als Stütze und
Abschirmung zur Seite stehen.
Misslingt diese Formgebung
gleich zu Beginn oder verliert
ein bereits fertiges Protein
seine 3D-Struktur, droht Unge-
mach: Entfaltete Proteine ha-
ben eine starke Tendenz, anein-
anderzukleben, zu aggregieren.
Eine häufige Folge sind Erkran-
kungen, bei denen verklumpte
Proteine wie etwa die bekann-
ten „Alzheimer-Plaques“ Zellen
zugrunde gehen lassen.
Dass sich Proteine entfalten,
kommt häufig vor: Die 3D-
Struktur der Aminosäurekette
Professor Dr. ist nie völlig stabil, denn die
Bernd Bukau Moleküle brauchen für ihre
Aufgaben eine gewisse Beweg- nalen Struktur verborgen sein
lichkeit. Durch altersabhängige sollten. So aktiviert, saugt es
„Ermüdung“ oder durch Fehler einzelne Aminosäureketten
in der Aminosäuresequenz ge- aus Proteinverklumpungen
raten sie besonders leicht aus in seine ringförmige Struktur,
der Form. Notorisch ist auch die zwingt sie wieder in Form und
Entfaltung nach Hitzestress, die baut dadurch zellschädigende
zur Entdeckung der Chaperone Aggregate ab.
geführt hat: So produziert der
Organismus als Reaktion auf Nicht immer jedoch spielen
hohe Temperaturen die so ge- Chaperone die Rolle des Schutz-
nannten „Hitzeschockproteine“ engels: Tumorzellen etwa
– nichts anderes als eine Cha- bilden zu viele davon. Damit
peron-Reparaturkolonne, die stabilisieren sie ihre Protein-
geschädigte Proteine wieder in ausstattung und entgehen so
Form bringt. dem Zelltod Apoptose. So sind
die Formgeber ins Visier der
Wie das genau funktioniert, Krebsforscher geraten – als An-
untersuchen Wissenschaftler griffsziele für spezifische Krebs-
aus Bernd Bukaus Forschungs- medikamente. Die Bedeutung
grupppe im ZMBH. Chaperone der Chaperone bei Krebs und
spielten bei der Evolution des Alterungsprozessen – die Alli-
Lebens eine so zentrale Rolle, anz bietet Bernd Bukau ein
dass die Natur sie teilweise ideales Umfeld, neue Aspekte
nahezu unverändert von den dieser alten Gruppe von Protei-
frühesten Lebensformen über- nen zu erforschen.
nommen hat. Daher sind viele
Ergebnisse, die Bukau an Bakte-
rien und Hefe gewinnt, ein Mo-
dell für die Funktionsweise von
Chaperonen der höheren Orga-
nismen. Bukaus Team klärte
etwa bis ins atomare Detail,
wie das Chaperon „Trigger-Fak-
tor“ bei Bakterien eine schüt-
zende Höhle für neu entste-
hende Proteine bildet, in der sie
ungestört von Außeneinflüs-
sen ihre 3D-Struktur einneh-
men können. ClpB dagegen ist
zuständig für die Protein-Qua-
litätskontrolle: Das Chaperon
erkennt aggregierte Proteine
an bestimmten Aminosäuren,
die eigentlich unzugänglich
im Inneren der dreidimensio-
Strategien eines Erregers:
mRNA-Abbau in Trypanosomen
Verwirrtheit, Koordinations-
und Schlafstörungen sowie
Krampfanfälle sind typische
Symptome der Schlafkrankheit.
Die Betroffenen hören auf zu
essen, nehmen dramatisch
ab und fallen im Endstadium
immer wieder in einen fast
narkoseartigen Schlaf, der der
Erkrankung ihren Namen
gab. Ursache des meist töd-
lich verlaufenden Übels, das
in weiten Teilen Afrikas und
Südamerikas verbreitet ist,
sind Trypanosomen. Diese
einzelligen Parasiten werden
von der Tsetsefliege übertra-
gen. Gelangt der Erreger ins
Blut, vermehrt er sich dort und
dringt später ins Gehirn des
Infizierten ein.
Derzeit stehen nur wenige Me-
dikamente zur Verfügung. Und
diese attackieren meist nicht
nur Parasiten, sondern sind
auch für den menschlichen
Körper toxisch und verursa-
chen starke Nebenwirkungen.
Neue Strategien im Kampf ge-
gen die Schlafkrankheit wer-
den also dringend benötigt. Da-
für gilt es zunächst, die Beson-
derheiten des Erregers genau
zu erforschen. Wissenschaftler
müssen erfahren, welche Stra-
tegien der Parasit zum Überle-
ben und für seine Vermehrung
nutzt.
Nach solchen parasitentypi-
schen Eigenschaften suchen
Christine Clayton und ihr
Team am ZMBH. Sie wissen:
Damit die Trypanosomen mal
Professor Dr. Christine Clayton in der Tsetsefliege und mal
10im Menschen oder in anderen darüber entscheiden, welche
Säugetieren existieren können, mRNA-Moleküle abgebaut
müssen sie sich den unter- werden und welche als Matrize
schiedlichen Bedingungen im zur Produktion neuer Proteine
Inneren ihrer Wirte anpassen dienen. Ein detailliertes Ver-
– etwa an wechselnde Tempe- ständnis der Vorgänge beim
raturen von 27 Grad im Insekt mRNA-Abbau könnte nicht nur
oder 37 Grad im Säuger. Auch neue Angriffspunkte im Kampf
das Nahrungsangebot für die gegen die Schlafkrankheit ans
Parasiten verändert sich, je Tageslicht bringen. Auch die
nachdem, ob sie es mit Mensch Krebsforschung profitiert mög-
oder Fliege zu tun haben. licherweise. Denn im mensch-
lichen Organismus spielt der
Um sich auf ihre beiden ver- Abbau von mRNA ebenfalls
schiedenen Wirte einzustellen, eine wichtige Rolle und trägt
benötigen die Trypanosomen möglicherweise zur Krebsent-
im Prinzip zwei Sätze von stehung bei – eine Frage, der
„Werkzeugen“ – sowohl Prote- Claytons Kollege Georg Stöcklin
ine, die ihren Stoffwechsel im in der DKFZ-ZMBH-Allianz auf
menschlichen Körper sichern, den Grund geht.
als auch solche, die ihnen ein
Überleben in der Tsetseflie-
ge erlauben. Dazu bedienen
sich die Parasiten einer ganz
besonderen Strategie. Bei den
meisten Organismen werden
je nach Lebenssituation gezielt
die Gene aktiviert, deren Gen-
produkte (Proteine) benötigt
werden. Anders bei Trypano-
somen. Sie stellen grundsätz-
lich zunächst eine Abschrift
sämtlicher Gene her. Doch
bevor diese mRNA als Bauan-
leitung für Proteine genutzt
werden kann, wird kräftig aus-
sortiert: Während ein Teil der
mRNA-Moleküle mit typischen,
für die Proteinsynthese not-
wendigen Strukturen versehen
wird, werden solche, die im
jeweiligen Wirt keinen Nutzen
bringen, gezielt abgebaut.
Clayton sucht mit ihren Mit-
arbeitern nach Faktoren, die
11Energiestoffwechsel:
Eine Frage der Balance
Ob wir Hanteln stemmen, ge-
mütlich auf dem Sofa sitzen,
oder ob es lediglich gilt, nachts,
während wir schlafen, die Orga-
ne am Laufen zu halten: Damit
unser Körper Leistung bringt,
benötigt er Energie. Diese
wird über verschiedene Stoff-
wechselwege aus der Nahrung
bereitgestellt.
Der Auf- und Abbau energie-
reicher Moleküle muss fein
ausbalanciert sein – sonst dro-
hen schwerwiegende Erkran-
kungen. Das wird am Beispiel
des insulinabhängigen Stoff-
wechsels deutlich, dem sich der
DKFZ-Forscher Stephan Herzig
widmet. Insulin reguliert die
Aufnahme von Zuckermolekü-
len in Muskel-, Fett- und Leber-
zellen. Mangelnde Wirkung
des Hormons (Insulinresistenz)
steht im Zentrum des Metabo-
lischen Syndroms, zu dem etwa
Diabetes, Arteriosklerose, Blut-
hochdruck, Fettleibigkeit und
Fettleber zählen. Nicht nur
Leber, Muskeln oder Fettgewe-
be funktionieren hier fehler-
haft. Auch Makrophagen, die
Fresszellen des Immunsystems,
bereiten Probleme: Sie verur-
sachen einen chronischen Ent-
zündungszustand und nehmen
zudem verstärkt Cholesterin
auf. Lagern sich die Zellen dann
in Blutgefäßen ab, können Ar-
teriosklerose sowie Herzinfarkt
und Schlaganfall die Folge sein.
Dem gegenüber steht ein voll-
kommen gegensätzliches
Krankheitsbild: die Kachexie,
Dr. Stephan Herzig ein Auszehrungssyndrom, das
12mit Abmagerung und Kräfte- auf. Der DKFZ-Forscher vermu-
verfall einhergeht und letztlich tet, dass es hier für die übermä-
zu Organversagen führen kann. ßige Cholesterineinlagerung
Sie ist eine häufige Begleit- und Entzündungsreaktionen
erscheinung fortgeschrittener verantwortlich zeichnet.
Tumorerkrankungen. Auch hier
sind offensichtlich insulinab- Herzig und seine Mitarbeiter
hängige Stoffwechselwege und gehen jetzt der Funktion von
Entzündungsprozesse betei- RIP140 und anderen Proteinen,
ligt. Warum Störungen in ein die das Ablesen von Genen mo-
und demselben System derart dulieren, auf den Grund. Sie
gegensätzliche Folgen haben wollen herausfinden, worin
können, ist eine Frage, der sich diese Eiweißmoleküle – je
Herzig mit seinen Mitarbeitern nachdem, ob sie aktivierend
nachgeht. Dafür nehmen sie oder hemmend wirken – unter-
nicht jede Krankheit einzeln scheiden, ob sie etwa bei den
unter die Lupe, sondern fahn- einzelnen Krankheitsbildern
den nach übergeordneten Prin- unterschiedlich modifiziert
zipien, nach Schaltstellen, an sind oder an anderer Stelle an-
denen sich das Gleichgewicht docken. So wollen die Forscher
des Stoffwechsels in die eine das Zusammenspiel der Fak-
oder andere Richtung verschie- toren im Energiestoffwechsel
ben lässt. Für die Suche nach verstehen. Das kommt am Ende
solchen Systemfehlern bietet nicht nur Menschen mit Diabe-
die DKFZ-ZMBH-Allianz mit tes oder anderen Erkrankungen
ihren zahlreichen Forschungs- des Metabolischen Syndroms
gruppen, die ähnlich komple- zugute, sondern auch Krebspa-
xen Fragestellungen nachge- tienten, die an Tumorkachexie
hen, ein inspirierendes Umfeld. leiden.
Ein Kandidat, den Herzig und
Mitarbeiter dabei im Auge ha-
ben, ist RIP140, ein Protein, das
als Kofaktor mit so genannten
Transkriptionsfaktoren inter-
agiert und so dazu beiträgt,
dass bestimmte Gene abge-
lesen werden – oder eben
nicht. Herzig stellte fest, dass
RIP140 in insulinresistenten,
entzündeten Lebern vermehrt
vorkommt. Es scheint sowohl
eine Rolle bei der Entstehung
der Fettleber als auch bei der
Kachexie zu spielen. In Makro-
phagen tritt RIP140 ebenfalls
13Coreetummy nosto commy
niam zzriliq uipsuscil utpat,
venis dolummo dignit, summy
Systembiologie:
nostrud dolesectem dolobortisi.
Nullaore ex euipis dolor sequi-
Hauptsache
sm oluptat, suscipsum venibh
eummolu tationse feuipsum-
Kommunikation
san vercing eummy nibh enim
eugait nosto dolor irit la feum
acidui ex ent augait nullupt-
at. Niat, cons nons nons nos
nullaor sequis augue dolorper
sequat.
Ullut wisim irit venim ad do
doluptatuero con volent wis do-
lortie modolorero dolor iustrud
tio od modolore volore tet nim
nim quipit utpat lan utpatem
dolor senim zzriure er sum
nonsenit iriusto consequisl enit
etum vulput inibh et lum irit
luptatis adiat autet iure commy
num quat, se magna facil diat,
corerat.
Digna feugait at, vullamet
at del ut et volestinim nibh
exerit wismod modiamc onulla
conum zzriuscin velesec tetu-
ercidunt prat. Re core feugiam
digna am iure mod te consed
molore commy num eriure do
esequisim incip ecte et utate
dignim velit prat.
Na consed dolut eugue con PD Dr. Ursula
Klingmüller
vel ip exero cons nostismodit
inim ipsusci llamcoreetue
vulput praessed magna fac-
cumsan vent la faccummy
num non exeraestis at. Quipisl
esto odolorer se dolobor adit
la faccumsan eros dolum iure
digna consequis augiatetue
Wer wissen möchte, wie eine im Auge behalten. Das Erfor-
Zelle oder gar ein ganzer Orga- schen einzelner Komponenten
nismus funktioniert, wie etwa und Signalwege verschafft le-
Entscheidungen über Leben diglich einen Einblick in ein-
und Sterben, über Wachstum zelne biologische Prozesse.
oder die Ausbildung spezieller Doch damit alle Vorgänge des
Eigenschaften getroffen wer- Lebens reibungslos ablaufen,
den, sollte das gesamte System müssen die verschiedenen Mit-
14spieler untereinander kommu- JAK/STAT von Bedeutung: Läuft
nizieren und interagieren – der Regulationsweg aus dem
selbst dann, wenn sie auf den Ruder, können unkontrolliertes
ersten Blick völlig unterschied- Zellwachstum und Krebs die
liche Aufgaben erfüllen. Folge sein.
Herauszufinden wie dieses Zu- Bisher waren Wissenschaftler
sammenspiel funktioniert, ist davon ausgegangen, dass das
Aufgabe der Systembiologie. Kommando „wachsen“ in di-
Diese recht junge Disziplin ver- rekter Linie von einem Rezep-
eint dazu verschiedene biolo- tor an der Zelloberfläche über
gische Ansätze mit Methoden das Molekül JAK an den signal-
aus Mathematik, Informatik übertragenden Faktor STAT
und Systemwissenschaften. weitergegeben wird. Dieser
Kommunikation ist daher auch wandert in den Zellkern und
für erfolgreiche Forschung das veranlasst dort die Vermeh-
A und O. Es gilt, das Wissen der rung oder Spezialisierung der
Biologen in mathematische Zelle. Dank systembiologischer
Formeln zu gießen und Model- Modelle wissen Klingmüller
le zu entwickeln, mit denen und ihre Kollegen nun, dass der
sich die Vorgänge in der Zelle Signalweg zyklisch verläuft.
am Computer simulieren las- STAT wandert immer wieder
sen. Das erlaubt Voraussagen zurück zu JAK und holt sich
darüber, wie die Interaktionen dort quasi die Bestätigung
in der Zelle wahrscheinlich zum Weitermachen. Mit dieser
vonstatten gehen – und ein ge- Rückfrageschleife haben die
zieltes Planen der nächsten Forscher einen interessanten
Experimente. Angriffspunkt entdeckt, um
das Wachstumssignal in Krebs-
Manchmal zeigen die Simula- zellen zu unterdrücken.
tionen, dass Prozesse ganz an-
ders ablaufen als gedacht. Das Die Wissenschaftler erkannten ren Einblick in das Geschehen
hat auch Ursula Klingmüller außerdem, dass sich über viele bei der Krebsentstehung.
erlebt. Ihre Abteilung im DKFZ Generationen in der Kultur-
untersucht gemeinsam mit schale gezüchtete Zellen bei Letztlich geht es auch in der
weltweit angesiedelten Koope- verschiedensten Prozessen Systembiologie nicht allein
rationspartnern verschiedene ganz anders verhalten als ihre um die Kommunikation der
Signalwege in der Zelle – da- frisch aus Organen isolierten Moleküle: Ein kommunikati-
runter den so genannten JAK/ Kollegen. Für Klingmüller ves Umfeld ist nötig, um den
STAT-Weg, der bei der Vermeh- liegt es nahe, dass es sich um Forschungserfolg zu beflü-
rung und Differenzierung von Veränderungen im Zellsystem geln. In der Allianz, umgeben
roten Blutkörperchen, bei der handelt, wie man sie auch bei von Kollegen, die biologische
Regeneration von Leberzellen Krebs findet. Von einer ge- Signalsysteme analysieren,
und bei vielen weiteren Zellar- naueren Untersuchung dieser sieht sich Ursula Klingmüller
ten eine wichtige Rolle spielt. Abweichungen versprechen daher mit ihrem Team bestens
Auch für die Krebsforschung ist sich die Forscher einen besse- aufgehoben.
15Entwicklungskontrollgene:
Der Masterplan des Organismus
Wie entwickelt sich nach der
Befruchtung aus einem Zell-
haufen ein ganzer Organismus
mit spezialisierten Geweben
und Organen? Welche Signale
entscheiden darüber, wo etwa
Kopf, Arme und Beine entste-
hen? Was passiert, wenn die
Entwicklung außer Kontrolle
gerät – führen solche Störun-
gen zu Fehlbildungen oder Tu-
moren? Das sind die Fragen,
die Entwicklungsbiologen aus
dem Team von Christof Niehrs
im DKFZ mit ihrer Forschung
beantworten wollen.
Gut untersuchen lassen sich
solche Fragestellungen beim
afrikanischen Krallenfrosch
Xenopus laevis. Die Wissen-
schaftler aus Niehrs‘ Team in-
teressieren sich besonders für
die Entstehung der Achse von
Kopf, Rumpf und Schwanz des
Tieres. Eine wichtige Rolle spielt
dabei der so genannte Wnt-Si-
gnalweg. Seine Aufgabe ist es,
die Expression verschiedener
Gene zu regulieren, also zu ent-
scheiden, welche Erbinformati-
on abgelesen wird und als Bau-
plan für neue Proteine dient.
Damit jedoch die unterschied-
lichen Körperabschnitte mit
all ihren besonderen Eigen-
schaften entstehen können, ist
eine fein austarierte Dosierung
des Wnt-Proteins notwendig.
Um das zu erreichen, muss der
Signalweg zu gegebener Zeit
auch blockiert oder unterbro-
chen werden können.
Um das Rätsel der Achsenbil-
Professor Dr. Christof Niehrs dung zu lösen, gilt es daher, die
16Gegenspieler zu identifizieren, lichem Verlust von Knochen-
die dafür sorgen, dass nicht zu substanz führt. Der Grund da-
viel Wnt-„Kommando“ gegeben für: Die eingewanderten Krebs-
wird. Einen wichtigen Kandida- zellen schütten das Dickkopf-
ten dafür hat Niehrs bereits vor Protein aus. Dieses heftet sich
rund zehn Jahren entdeckt: Ein auf der Oberfläche der knochen-
Protein, das den Namen Dick- aufbauenden Osteoblasten an
kopf trägt, zeichnet für die Aus- den Rezeptor des Wnt-Proteins
bildung des Kopfes verantwort- – mit dem Ergebnis, dass sich
lich. Ein Zuviel davon sorgt da- die Zellen nicht mehr vermeh-
für, dass Kaulquappen mit ren und so auch nicht verhin-
einem übergroßen Kopf heran- dern können, dass ihre Gegen-
wachsen. Zu wenig Dickkopf spieler, die Osteoklasten, die
führt dagegen bei Fröschen Knochensubstanz zerstören. In
und Mäusen dazu, dass der ähnlicher Weise sind Dickkopf
Kopf zu klein gerät oder gar und der Wnt-Signalweg übri-
nicht erst vorhanden ist. Dick- gens auch an der Entstehung
kopf, so fanden die Wissen- der Osteoporose beteiligt.
schaftler heraus, blockiert den
Rezeptor des Wnt-Proteins und
unterbricht so dessen Signal-
weg.
Wnt, Dickkopf und Co sind
aber nicht nur für Frösche und
Mäuse von Bedeutung. Niehrs
und seine Mitarbeiter fanden
Dickkopf auch beim Menschen,
und die Vermutung liegt nahe,
dass es hier eine vergleichbare
Rolle spielt. Mehr noch: Das so
genannte Entwicklungskon-
trollgen ist nicht nur während
der Embryonalentwicklung ak-
tiv. Es steuert auch Zellwachs-
tum und -differenzierung und
ist daher von besonderem
medizinischem Interesse. Gerät
es außer Kontrolle, können
Tumorbildung und andere
Krankheiten die Folge sein.
Ein Beispiel ist das multiple
Myelom, eine Leukämieart, die
häufig mit Metastasen im Kno-
chen einhergeht, was zu erheb-
17Professor Dr. Elmar Schiebel
Zentrosomen: Die Mitose bezeichnet die Tei-
Organellen im Zentrum der Zellteilung lung des Zellkerns bei eukary-
ontischen Lebewesen. Dabei
werden im Verlauf von fünf
„Zellen entstehen nur aus Zel- obachtet. Eduard Strassburger, charakteristischen Teilungs-
len“, formulierte der Berliner Botaniker aus Bonn, beschrieb phasen die Chromosomen
Arzt Rudolf Virchow 1855 in im Jahre 1874 die verschiede- gleichmäßig auf die beiden
einem Lehrsatz. 20 Jahre zuvor nen Stadien dieses Vorgangs, Tochterzellen verteilt. Obwohl
hatte der Tübinger Botaniker den heute jeder Schüler im dieser Prozess bereits vor mehr
Hugo von Mohl erstmals die Biologieunterricht unter dem als 130 Jahren entdeckt wur-
Teilung einer Pflanzenzelle Namen „Mitose“ kennenlernt. de, sind noch längst nicht alle
unter dem Mikroskop be- Details darüber bekannt, wie
18Zellen diese exakte Teilung ge- Hefezellen – die Auftrennung
lingt und welche Faktoren an der Zentrosomen nicht dem Zu-
der Steuerung des komplexen fall überlassen ist. So wandert
Vorgangs beteiligt sind. grundsätzlich das alte Zentro-
som in die Tochterzelle, wäh-
Genau diesen Fragen geht rend das neue in der Mutter-
Elmar Schiebel mit seiner For- zelle verbleibt, ein Prozess, den
schungsgruppe am ZMBH auf man Zentrosomenvererbung
den Grund. Sein bevorzugtes nennt. Was es damit auf sich
Forschungsobjekt ist die Bä- hat, ist noch nicht endgültig ge-
ckerhefe, die sich durch Spros- klärt. Interessant ist jedoch,
sung teilt – Mutter- und Toch- dass auch bei der Teilung von
terzelle können daher deutlich Stammzellen jedes der beiden
unterschieden werden. Schie- Zentrosomen sein bevorzugtes
bels besonderes Interesse gilt Ziel hat. Möglicherweise sind
der Funktion der Zentrosomen, mit den zwei Organellen auch
die bei der Hefe auch als unterschiedliche Regulatoren
„Spindle Pole Body“ bezeichnet verbunden, was letztlich dazu
werden. Diese kleinen Zellorga- führt, dass die „Mutterzelle“
nellen setzen sich aus bis zu Stammzelle bleibt und sich die
hundert Proteinen zusammen. „Tochterzelle“ beispielsweise zu
Bei der Zellteilung verdoppeln einer Nervenzelle entwickelt.
sich die Zentrosomen und wan-
dern zu entgegengesetzten Po- Die Arbeit mit Hefezellen dient
len, von wo aus sie die Bildung zunächst der Grundlagenfor-
der Spindelfasern steuern. Ent- schung und soll helfen, die
lang diesen Fasern, die aus so grundlegenden Mechanismen
genannten Mikrotubuli beste- der Zellteilung besser zu ver-
hen, bewegt sich dann jeweils stehen. Trotzdem bringt das
ein Chromosomensatz zum Pol Detailwissen über diese Vor-
der Mutterzelle und einer zum gänge auch einen Nutzen für
Pol der neuen Tochterzelle. die Krebsforschung. Denn die
Komponenten der Signalwege
Zentrosomen haben einen Ein- der Zellteilung sind sich in der
fluss darauf, wann sich eine Regel sehr ähnlich, gleichgül-
Zelle teilt. Die winzigen Orga- tig, ob es sich um Hefe oder
nellen enthalten Proteine, die Mensch handelt. Und: Geht
den Zellzyklus regulieren und beim komplizierten Teilungs-
so bestimmen, wann es zur vorgang etwas schief, kann
nächsten Teilung kommt. Unter es passieren, dass die Chro-
ihnen will Schiebel die wichti- mosomen ungleichmäßig
gen Signalgeber identifizieren auf Mutter- und Tochterzelle
und charakterisieren. verteilt werden – ein Phäno-
men, das bei Tumorzellen oft
Schiebel hat zudem herausge- beobachtet wird.
funden, dass – zumindest in
19Chemotaxis:
Bakterien als Rechenkünstler
Der Duft eines im Ofen schmo-
renden Bratens lockt uns ziel-
sicher in die Küche. Für Men-
schen, gut ausgestattet mit
Sinnesorganen, einem hoch-
komplexen Gehirn und einem
fein justierbaren Bewegungs-
apparat, ist das keine besonde-
re Großtat. Doch auch Bakterien,
die einfachsten aller Organis-
men, sind zu einer solchen
Leistung fähig.
Bakterien gehen bei dieser
als Chemotaxis bezeichneten
Reizverarbeitung nach einem
Trial-and-error-Mechanismus
vor: Geraten sie in die Nähe ei-
ner beliebten Nahrungsquelle,
etwa der Aminosäure Aspar-
tat, so unterbrechen sie ihre
zufällige Taumelbewegung
durch lange Schwimmetappen
in Richtung hoher Futterkon-
zentration. Messen sie dabei
eine Konzentrationsabnahme,
unterbrechen sie das Schwim-
men durch Taumeln und ver-
schaffen sich damit die Chance,
wieder zufällig auf die richtige
Bahn zu geraten.
Victor Sourjik beschäftigte
sich seine gesamte wissen-
schaftliche Laufbahn über mit
diesem nur auf den ersten Blick
simplen Modell. Mit seiner
Nachwuchsgruppe im ZMBH
untersucht er, welche Rechen-
leistung das Bakterium E. coli
für diese Reizverarbeitung
erbringen muss. Um einen
Dr. Viktor Sourjik Gradienten zu erkennen, wird
die Nährstoffkonzentration
gemessen, der Wert gespeichert
20und mit dem Ergebnis der fol- dass der Syntheseapparat der
genden Messung verglichen. Zelle alle beteiligten Proteine
Die Bakterien reagieren in- in schwankenden Konzentra-
nerhalb einer Konzentrations- tionen liefert. Sourjiks Team
spanne von bis zu fünf Grö- quantifizierte alle an der Sig-
ßenordnungen auf minimale nalverarbeitung beteiligten
Unterschiede, die lediglich Komponenten, um den ganzen
einer Differenz von etwa zehn Prozess am Computer zu simu-
Aspartat-Molekülen pro Zelle lieren. Ziel ist herauszufinden,
entsprechen. wie mit minimalem Aufwand
an Energie schnelle und präzise
Die Verbindung zwischen dem Reaktionen auf veränderte Um-
Aspartat-Rezeptor auf der weltbedingungen erreicht wer-
äußeren Zellmembran und den den.
„Motorproteinen“, die die Gei-
ßelbewegung steuern, leistet Victor Sourjik versteht dieses
das Protein CheY. Ist Aspartat einfachste aller Reizverar-
an den Rezeptor gebunden, beitungssysteme als grund-
verliert CheY seine Phosphat- legendes Modell für Signal-
Markierung und schaltet den netzwerke einer Zelle. Es lässt
Motor auf „geradeaus schwim- ahnen, wie viel schwieriger es
men“. Bei abnehmender Aspar- erst sein wird, die komplexen
tat-Konzentration wird CheY Interaktionen miteinander
wieder mit Phosphat versehen verschalteter Zellen höherer
und signalisiert dem Motor: Organismen zu verstehen. Die
„taumeln“. Weiter beteiligt DKFZ-ZMBH-Allianz mit ihrem
sind Proteine, die den Rezeptor starken Schwerpunkt im Be-
„adaptieren“, das heißt, immer reich zellulärer Signalsysteme
wieder aufs Neue für Signale bietet das ideale Umfeld, um in
empfänglich machen. Sourjik diese Dimensionen vorzusto-
zeigte mit einer Technik, die ßen.
Protein-Wechselwirkungen in
Echtzeit sichtbar macht, wie
das Aspartat-Signal in der Zelle
erheblich verstärkt wird. Das
erklärt, warum nur wenige
gebundene Aminosäure-Mole-
küle ausreichen, um gezieltes
Langstreckenschwimmen zu
bewirken.
Die chemotaktische Signalkas-
kade ist überraschend resistent
gegenüber Störgrößen wie etwa
der Umgebungstemperatur. Das
System wird auch damit fertig,
21Genabschrift mit
integriertem Abbau-Signal
„Just-in-time-production“ ist
das Zauberwort der fertigenden
Industrie, denn unnötige Lager-
haltung oder gar die Produkti-
on von Überschuss sind ein er-
heblicher Kostenfaktor. Dieses
Managementprinzip könnte
von der Natur abgeschaut sein,
denn auch eine Zelle kann es
sich nicht leisten, mit der Pro-
duktion überflüssiger Proteine
Ressourcen zu verschwenden.
Sie muss aber, ebenso wie die
Industrie, schnell auf akuten
Bedarf reagieren können.
Daher unterliegt die Protein-
synthese einer vielschichtigen,
strikten Regulation.
Die erste Kontrollebene greift
bei der Herstellung von mRNAs,
den Gen-Abschriften, die als
Matrize für die Proteinsynthe-
se dienen. Ist der Bedarf an ei-
nem bestimmten Protein jedoch
besonders dringend, kann die
Zelle nicht auf neue Abschriften
warten, sondern muss auf vor-
gefertigte mRNAs zugreifen
können. Gilt es beispielsweise,
bei einem Infekt rasch den
Erreger zu bekämpfen, müssen
Botenstoffe des Immunsystems
in Minutenschnelle ausge-
schüttet werden. Der Trick
dabei: Deren mRNA-Moleküle
werden kontinuierlich herge-
stellt, enthalten aber spezi-
fische Abbausignale, gebildet
aus den Basen Adenin und
Uracil (A und U). Diese Signale
bewirken, dass die Moleküle im
Normalfall – kaum produziert
– wieder degradiert werden.
Dr. Georg Stöcklin Erst eine Stimulierung der
Immunzelle, etwa durch den
22Krankheitserreger, stabilisiert Ausbeute an diesen Faktoren
die Matrizen und gibt damit steigern. Um die Hypothese
den Startschuss für die Protein- zu überprüfen, durchforstet
synthese. Stöcklin systematisch die
Genaktivitätsprofile verschie-
Georg Stöcklin und die Mitar- dener Tumorarten: Er geht
beiter seiner Nachwuchsgrup- davon aus, dass in Krebszellen,
pe im DKFZ konzentrieren ihre die ungewöhnliche Mengen an
Forschung auf mRNAs mit ein- AU-Bindeproteinen produzie-
gebautem Abbausignal. Die ren, mRNA-Stabilisierung zur
Immunbotenstoffe sind für sei- Tumorentstehung beiträgt. Die-
ne Untersuchungen ein geeig- ser Mechanismus muss aller-
netes Modellsystem: So beträgt dings erst noch im Experiment
die Lebensspanne der mRNA nachgewiesen werden.
für den Botenstoff TNFα ge-
rade mal zehn Minuten – eine Die neuen Möglichkeiten der
RNA ohne AU-Signal überlebt Allianz nutzend, ist Georg
dagegen viele Stunden oder Stöcklin vor kurzem mit seiner
Tage. Spezifische Erkennungs- Arbeitsgruppe vom DKFZ ins
proteine, etwa das von Stöcklin ZMBH umgezogen. In enger
identifizierte BRF1, binden AU- Zusammenarbeit mit Kollegen
Signale und leiten den RNA- aus beiden Institutionen kann
Abbau ein. Meldet die Zelle je- er so den mRNA-Abbau noch
doch akuten Bedarf an einem umfassender untersuchen.
Immunbotenstoff, so werden
die AU-Bindeproteine durch
Phosphatgruppen gehemmt,
der Abbau der mRNA dadurch
gestoppt.
Der Abbau der mRNA-Moleküle
erfolgt nicht wahllos, sondern
ist im Zellplasma auf bestimm-
te Körperchen, genannt proces-
sing bodies, konzentriert. Darin
sind die wichtigsten Enzyme
angesiedelt, die, so konnte
Stöcklin zeigen, mRNAs mit
AU-Signalen abbauen.
Eine Reihe von Beobachtungen
gibt Grund zu der Vermutung,
dass Tumorzellen bestimmte
mRNAs, die für wachstumsför-
dernde Proteine kodieren, vor
dem Abbau schützen und so die
23Struktur, Funktion Aufbau und Differen- Entwicklung und Re-
und Regulation von zierung von Zellen und generation, Degenera-
Biomolekülen Stammzellen tion, Altern und Krebs
Nachfolge Prof. Konrad Prof. Bernhard Dobberstein Prof. Hellmut Augustin
Beyreuther Prof. Werner Franke Prof. Peter Angel
Dr. Dirk Bossemeyer Nachfolge Prof. Werner Prof. Petra Boukamp
Nachfolge Prof. Hermann Franke PD Dr. Jörg Großhans
Bujard Nachfolge Prof. Dirk Görlich Dr. Stephan Herzig
Prof. Bernd Bukau Dr. Oliver Gruß Prof. Bernard Mechler
Prof. Christine Clayton Dr. Thomas G. Hofmann Dr. Margareta Müller
Dr. Tobias Dick Prof. Dietrich Keppler Prof. Christof Niehrs
Prof. Ingrid Grummt PD Dr. Ursula Klingmüller Nachfolge Prof. Renato Paro
Prof. Frank Lyko Prof. Doris Mayer Prof. Günther Schütz
PD Dr. Matthias P. Mayer Dr. Gislene Pereira Nachfolge Prof. Günther
Prof. Walter Pyerin Prof. Elmar Schiebel Schütz
Dr. Georg Stöcklin Nachfolge PD Dr. Blanche
Dr. Victor Sourjik Schwappach
Die DKFZ-ZMBH-Allianz:
Ein neuartiges Kooperationsmodell zwischen Universität und
einem Forschungszentrum der Helmholtz-Gemeinschaft
• gemeinsame Forschungsprogramme
• gemeinsame Nutzung der wissenschaftlichen Infrastruktur
• Gründung gemeinsamer Abteilungen und Arbeitsgruppen
• gemeinsame Basis für den Transfer in die Medizin
• neue Karrierewege für den wissenschaftlichen Nachwuchs
• gemeinsame Ausbildung und Lehre
• gemeinsames Förderprogramm
• gemeinsame Leitungsgremien
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unten): ZMBH, Elmar Schiebel.
25Zentrum für Molekulare Biologie der
Universität Heidelberg
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