Eine kurze Geschichte der klinischen Studie
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Geschichte
Eine kurze Geschichte der klinischen Studie
Meilensteine evidenzbasierter Arzneimittelprüfungen
P. Kleist, C. Zerobin Kleist
Übersichtsartikel, insbesondere zu historischen Themen, können langweilig wahrscheinlich bekanntesten, jedoch nicht ein-
sein. Dieser ist es hoffentlich nicht. Sie sollten daher den gesamten Artikel zigen Fall darstellt: In dieser Studie wurde der
lesen, um Antworten auf folgende, nur beispielhaft gestellte Fragen zu erhal- natürliche Verlauf der Syphilis seit 1932 an un-
ten: Warum wird der Wirkungsnachweis neuer Arzneimittel erst seit etwa vollständig aufgeklärten und bis zum Studien-
40 Jahren gefordert? Welches sind die «Goldstandards» klinischer Arznei- abbruch 1972 unbehandelten Schwarzen unter-
mittelstudien? Warum wurden Homöopathika im 19. Jahrhundert im Rahmen sucht, obwohl seit den 50er Jahren mit Peni-
von placebokontrollierten Doppelblindstudien untersucht? Wer hat die Meta- cillin ein wirksames Antibiotikum zur Verfügung
analyse «erfunden»? Die nachfolgenden Abschnitte sollen zu Ihrem besseren stand. Die amerikanische Reaktion auf diese
Verständnis der modernen Standards von klinischen Studien beitragen, indem Skandale gipfelte 1974 im National Research Act,
Sie einiges aus ihrer Entstehungsgeschichte erfahren. durch welchen erstmals die obligatorische Be-
gutachtung klinischer Studien durch eine Ethik-
kommission eingeführt, eine adäquate Patien-
Voraussetzung für die Zulassung eines neuen teninformation verbindlich vorgeschrieben und
Arzneimittels ist seine positive Nutzen-Risiko- eine Kommission mit der Ausarbeitung ethischer
Abwägung auf Basis der pharmazeutischen Qua- Prinzipien rund um die klinische Arzneimittel-
lität, Wirksamkeit und Sicherheit. Der Nachweis prüfung beauftragt wurde. Deren Ergebnis ist
der wirksamen und sicheren Anwendung am der sogenannte Belmont Report von 1979 [3],
Patienten ist Gegenstand klinischer Studien. Ihre der die drei Grundprinzipien einer ethischen
Durchführung unterliegt heute einer strengen medizinischen Forschung festhält: 1. Respekt
Regulierung, die sich auf drei Bereiche konzen- vor der freien, autonomen Entscheidung eines
triert: die Beachtung ethischer Grundprinzipien, Menschen bezüglich der Teilnahme an einer
die Wahrung der Rechte der Versuchspersonen Studie; 2. das Überwiegen des Nutzens gegen-
sowie die Einhaltung hoher methodisch-wissen- über den Risiken sowie 3. die gerechte und faire
schaftlicher Standards. Auswahl von Versuchsteilnehmern inklusive
Vorkehrungen bei besonders schutzbedürftigen
Personengruppen. Sowohl der National Research
Ethische Leitlinien und gesetzliche Act als auch der Belmont Report haben die
Regulierung jüngsten amerikanischen Regelungen zu Arznei-
mittelversuchen und damit indirekt auch die-
In Ermangelung allgemein akzeptierter For- jenigen in anderen Teilen der Welt nachhaltig
schungsmethoden und gesetzlicher Regelungen beeinflusst. Sie können als Vorläufer der Good
stützte sich die medizinische Forschung am Clinical Practice (GCP; auf deutsch: Gute Praxis
Menschen – als Bestandteil ärztlichen Handelns der klinischen Versuche) angesehen werden.
– bis zu Beginn des letzten Jahrhunderts weit- Die Arzneimittelgesetzgebungen in Europa
gehend auf generelle berufsethische Normen. und den USA blicken erst auf eine etwa 100jäh-
Deren Weiterentwicklung zu expliziten for- rige Tradition zurück. Ihr Ziel bestand zunächst
schungsethischen Leitlinien, wie beispielsweise ausschliesslich darin, Import, Kennzeichnung
zur heute häufig im Rahmen von Arzneimittel- und Vertrieb von Arzneimitteln auf nationaler
studien als ethische Referenz bezeichneten, 1964 Ebene zu regulieren. Lange Zeit war die klinische
erstmals veröffentlichten Deklaration von Hel- Arzneimittelforschung überhaupt kein Thema.
Korrespondenz: sinki des Weltärztebundes [1], ist in erster Linie Heute sind die Arzneimittelgesetze international
Dr. med. Peter Kleist als Reaktion auf krasse Fälle des Forschungsmiss- weitgehend harmonisiert und haben in bezug
PFC Pharma Focus AG brauchs anzusehen. Eine wesentliche Schrittma- auf klinische Studien eine zweifache Aufgabe:
Chriesbaumstrasse 2
CH-8604 Volketswil cherfunktion kam den verabscheuungswürdigen den Schutz der einzelnen Versuchsteilnehmer zu
Tel. 044 908 66 66 Humanexperimenten in Nazi-Deutschland zu. garantieren sowie die methodisch-wissenschaft-
Fax 044 908 66 77 Aber selbst in den USA wurden noch in den lichen Voraussetzungen für die Untersuchung
E-Mail: peter.kleist@pfc.ch 70er Jahren Forschungsskandale aufgedeckt, von der Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimit-
Interessenverbindungen: keine denen die sogenannte Tuskegee-Studie [2] den teln vorzugeben. Die Wahrung des Schutzes und
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der Rechte der Versuchsteilnehmer ist Gegen- heraus, dass mehr als 2,5 Millionen Tabletten als
stand der Guten Praxis der klinischen Versuche Prüfmuster an über 1200 amerikanische Ärzte
[4]. Diese heute selbstverständlichen, interna- verteilt worden waren. Die Zeit war reif, die Prü-
tional harmonisierten und praktisch weltweit fungs- und Zulassungsanforderungen an neue
geltenden Standards haben jedoch eine erst Arzneimittel zu verschärfen, um ähnliche Fälle
20- bis 30jährige Geschichte. Während in den von vornherein zu verhindern. Das 1962 vom
USA mit dem National Research Act bereits in Kongress verabschiedete Kefauver-Harris Drug
den 70er Jahren entsprechende Regelungen ent- Amendment [5] setzte nicht nur die Anforderun-
standen, dauerte es in Europa bis zur zweiten gen an die Sicherheit eines Arzneimittels herauf,
Hälfte der 80er Jahre, dass zunächst auf natio- sondern forderte zudem erstmals einen Wirk-
naler Ebene, und bis 1991, dass auf Ebene der samkeitsnachweis – rückwirkend für alle seit
Europäischen Gemeinschaft gesetzliche Rege- 1938 zugelassenen Verschreibungsprodukte.
lungen zur Forschung am Menschen erlassen Damit wurde der Grundstein für die gesetzliche
wurden. In der Schweiz war dies entsprechend Regelung klinischer Studien im Sinne behörd-
1993 mit der Verabschiedung des IKS-Regle- licher Genehmigungsverfahren und qualitäts-
ments über Heilmittel im klinischen Versuch sichernder Massnahmen im Rahmen der Arznei-
der Fall. mittelentwicklung gelegt.
GCP adressiert jedoch nicht nur den Ver- In den 60er Jahren zog die amerikanische
suchspersonenschutz, sondern beinhaltet auch Gesundheitsbehörde FDA daraufhin Tausende
detaillierte Anforderungen zur Planung, Vor- Produkte vom US-Markt zurück, weil keine aus-
bereitung, Durchführung, Auswertung und Be- reichenden Belege für deren Wirkung vorhan-
richterstattung klinischer Studien. Die Aspekte den waren. Doch was bedeutete der geforderte
der Qualitätssicherung und Aussagefähigkeit Nachweis einer Wirkung konkret? Noch 1970
von klinischer Forschung wurden in ihrer Ent- klagte ein Arzneimittelhersteller, dass die hohe
wicklung massgeblich durch medizinische Kata- Verschreibungsrate eines Produktes – gemessen
strophen beeinflusst – und zwar infolge des Ein- am wirtschaftlichen Erfolg – als indirekter Aus-
satzes von Arzneimitteln, die hinsichtlich ihrer druck seiner Wirksamkeit akzeptabel sein müsse.
Sicherheit unzureichend getestet waren. Es ist Die Klage wurde zwar vom Berufungsgericht ab-
absolut erstaunlich, dass der Nachweis der Wirk- gewiesen, dennoch war die FDA gezwungen, ihre
samkeit eines Arzneimittels überhaupt erst seit Anforderungen an «substantial evidence» detail-
etwa 40 Jahren gefordert wird. lierter zu formulieren: die Durchführung von
adäquaten, kontrollierten Studien, in denen
Experimental- und Kontrollgruppe vergleichbar
Der Einzug kontrollierter klinischer und effektive Massnahmen zur Verhinderung
Studien in die Arzneimittelgesetz- eines Bias getroffen sind.
gebungen In den 70er und 80er Jahren vollzog sich
nicht nur in den USA, sondern auch in Europa
Die frühere Geschichte der amerikanischen Arz- ein Wandel in der Zulassungspraxis der Arznei-
neimittelgesetzgebung soll beispielhaft für die- mittelbehörden. Wurden zuvor die Zulassungs-
jenige in anderen Teilen der Welt dienen. In den anträge eher auf philosophisch-wissenschaftli-
USA starben 1937 über 100 Patienten, darunter cher Ebene diskutiert, rückten die Verlässlichkeit
34 Kinder, nach Einnahme des Erkältungsmittels der vorgelegten Daten und die methodischen
Sulfanilamid. Zur Herstellung der flüssigen Arz- Grundlagen der Datenerhebung zunehmend in
neiform wurde nämlich Diethylenglykol ver- den Vordergrund der Begutachtung [6]. Heute
wendet, eine hochtoxische Substanz, die be- beruhen die Zulassungsanforderungen der Arz-
kannterweise als Frostschutzmittel eingesetzt neimittelbehörden auf international harmoni-
wird. Allerdings verstiess der Hersteller gegen sierten Standards, und zwar den Richtlinien der
kein geltendes Gesetz. Erst mit dem daraufhin International Conference on Harmonisation
erlassenen Federal Food, Drug and Cosmetic Act (ICH) [7], die sukzessive in die Arzneimittel-
von 1938 wurde in den USA der Nachweis der gesetzgebungen in den USA, Japan und Europa
Sicherheit vor Zulassung eines Arzneimittels aufgenommen wurden bzw. werden. Neben Vor-
gefordert. Eine elementare Ausweitung erfuhr gaben zu GCP sind hier die grundlegenden
diese Regelung als Folge der Thalidomid-Tra- methodischen Anforderungen an die Entwick-
gödie. Weltweit waren bis Mitte der 60er Jahre lung eines Arzneimittels beschrieben. Auch die
über 10 000 Geburtsschäden zu verzeichnen. Schweizerische Heilmittelbehörde berücksich-
Obwohl das Schlafmittel Thalidomid in den tigt bei ihrer Begutachtung von Zulassungsanträ-
USA keine Zulassung erhalten hatte, stellte sich gen diese ICH-Richtlinien.
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Die gegenwärtigen «Goldstandards» menteller Forschung, die praktizierte Polyphar-
klinischer Arzneimittelstudien mazie und nicht zuletzt der Mangel an wirk-
samen Heilmitteln haben diese Entwicklung
Heute stellt die Durchführung randomisierter, zuvor über viele Jahrhunderte verhindert [13].
kontrollierter und doppelblinder Studien den Die nachfolgenden Beispiele sollen exempla-
Goldstandard für die Zulassung eines neuen risch Meilensteine in der etwa 250jährigen
Arzneimittels dar [8, 9]. Während durch Rando- Geschichte der Arzneimittelstudien aufzeigen;
misierung ein Patientenselektions- und Behand- es ist nicht beabsichtigt, einen chronologischen
lungsallokationsbias verhindert werden soll [10], und umfassenden medizinhistorischen Über-
dient die Verblindung der alternativen Behand- blick zu geben.
lungen dem Ausschluss eines Beobachter- und
Interpretationsbias [11]. Als Kontrolle für die zu Die ersten kontrollierten Studien
untersuchende Behandlungsoption werden in Im Jahr 1747 startet der schottische Chirurg und
der Regel Placebo oder eine wirksame Vergleichs- Schiffsarzt der britischen Marine James Lind
therapie eingesetzt. Statistisch notwendige hohe (1716–1794) während einer Schiffsreise einen
Fallzahlen erfordern die multizentrische Durch- Versuch zur Heilung von Skorbut [14]. Er wählt
führung eines klinischen Versuchs. Da zu ver- zwölf Seeleute mit den typischen Symptomen
gleichbaren Fragestellungen oftmals Ergebnisse aus und bildet sechs Gruppen mit jeweils zwei
aus mehreren Studien vorliegen, hat sich die Personen, die während einer Woche unter-
Metaanalyse als methodischer Ansatz zur Kon- schiedliche Diäten bzw. Behandlungen erhalten.
solidierung des Wissens etabliert; im Rahmen Als Kontrolle dient die Verabreichung von Meer-
der evidenzbasierten Medizin spiegelt sie heute wasser. Lediglich die beiden Vertreter der «Zitrus-
den höchsten Erkenntnisgrad wider [12]. gruppe», die täglich zwei Orangen und eine
Die gültigen Regelungen zur Methodologie Zitrone erhalten, werden wieder dienstfähig.
klinischer Arzneimittelstudien haben sich im James Linds Abhandlung über Skorbut, die 1753
Verlauf der letzten Jahrzehnte etabliert; mit dem veröffentlicht wurde [15], stellt nicht nur den
aus dem Angelsächsischen stammenden Begriff Beginn der Vitaminforschung dar, sondern ist
der evidenzbasierten Medizin wurden wir erst gleichzeitig auch die erste publizierte Vergleichs-
in den 90er Jahren konfrontiert. Dennoch sind studie auf Basis einer klaren Hypothese (die den-
die oben genannten methodisch-wissenschaft- noch teilweise falsch ist, weil James Lind bis
lichen Standards weder eine Errungenschaft der zu seinem Tod glaubte, dass dem Skorbut eine
Neuzeit, ein Importartikel aus den USA noch Verdauungsstörung zugrunde liegt [16]) und der
eine Erfindung der Zulassungsbehörden oder der erste dokumentierte Einsatz einer nicht wirk-
pharmazeutischen Industrie. Worin also wurzeln samen Kontrollbehandlung. Trotz der klaren
die heutigen Versuchsstandards? Die nachfol- Resultate dauert es 42 Jahre, bis die «Zitrusthera-
genden Abschnitte sollen aufzeigen, dass sich pie» seitens der britischen Marine offiziell ein-
letztlich alle Elemente moderner klinischer geführt wird.
Studien in der Medizingeschichte und den Der französische Physiologe Claude Bernard
schrittweise, durch forschende Ärzte entwickel- (1813–1878) gilt dennoch als der erste, der die
ten Untersuchungsmethoden wiederfinden; Notwendigkeit vergleichender Studien in der
nur wurde manchem ärztlichen Pionier der Medizin erkannte; er wird als Begründer der wis-
Forschungsmethodik nicht zu Lebzeiten die Ehre senschaftlichen Methode angesehen, die auf Be-
zuteil, die er verdient gehabt hätte. obachtung, Hypothesenausarbeitung und -über-
prüfung beruht. Er legt diese Grundsätze 1865 in
seinem Buch «Einführung in das Studium der
Evidenzbasierte Heilmittelstudien Versuchsmedizin» nieder [17]. Etwa zur selben
zwischen dem 18. und der ersten Hälfte Zeit hält ein anderer Franzose, Pierre-Charles-
des 20. Jahrhunderts Alexandre Louis (1787–1872), der als einer der
Begründer der modernen Epidemiologie angese-
Obwohl bereits im antiken Griechenland An- hen wird, zusätzlich die statistische Auswertung
sätze einer modernen Medizin zu finden sind, solcher Studien für erforderlich. Dies wird in
wurde erst seit der Renaissance die wissenschaft- seinen Versuchen zur Aderlasstherapie bei Pneu-
liche Methodik entwickelt. Die fehlende Hinter- moniepatienten deutlich, in der er mathema-
fragung traditioneller ärztlicher Autoritäten, tisch genau die Beziehung zwischen Sympto-
die fehlenden Mittel zur Verfassung und Ver- men, Krankheitsdauer und Todesrate und dem
breitung von Befunden, die nicht vorhandene Zeitpunkt des Aderlasses beschreibt [18]. Louis
Infrastruktur für die Durchführung von experi- selbst war ein entschiedener Gegner einer un-
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reflektierten Anwendung der Aderlasstherapie, Rahmen von randomisierten Studien als un-
die in den 30er Jahren des 19. Jahrhunderts noch wirksame Kontrollbehandlung eingesetzt. Dass
eine hohe Popularität unter den französischen Placebo aber durchaus Effekte hervorrufen kann,
Ärzten geniesst. Zu dieser Zeit importierte Frank- erkannte man im Verlauf der 40er und 50er
reich mehr als 40 Millionen Blutegel allein für Jahre. Der amerikanische Anästhesist Henry
den medizinischen Gebrauch. Beecher war einer der ersten, die sich mit dem
Eine der ersten dokumentierten Cross-over- Placebophänomen auseinandersetzten. Als Arzt
Studien ist auf den Briten Caleb Hillier Parry im Zweiten Weltkrieg in Italien ging ihm auf-
(1755–1822) zurückzuführen [19]. Er wollte her- grund vieler Verwundeter das Morphin aus; in
ausfinden, ob der viel teurere, aus der Türkei seiner Verzweiflung verabreichte er den Verletz-
importierte Rhabarber – der zu jener Zeit von ten Kochsalzlösung und stellte häufig eine
Ärzten als Abführmittel verordnet wird – Vorteile schmerzlindernde Wirkung fest. Daraufhin be-
gegenüber dem heimischen Rhabarber aufweist. fasste er sich systematisch mit Placebowirkun-
Zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreichte gen. In seinen Versuchen an über 1000 Patien-
er jedem Patienten verschiedene britische ten mit unterschiedlichen Erkrankungen zeigte
und türkische Rhabarbersorten und verglich sich, dass durchschnittlich 35% der Patienten
anschliessend die Symptome. Der 1786 veröf- auf Placebo ansprechen. 1955 publizierte er seine
fentlichte Bericht belegte den medizinischen Ergebnisse im JAMA unter dem Titel «The power-
Nutzen auch für britischen Rhabarber [20]. ful placebo» [23], eine der in der Folgezeit am
meisten zitierten Arbeiten zu dieser Thematik.
Erster wissenschaftlicher Einsatz von Placebo Diese trug mit dazu bei, placebokontrollierte Stu-
Ende des 18. Jahrhunderts waren vor allem in dien zur Untersuchung von Arzneimittelwirkun-
England sogenannte «Metallische Traktoren» in gen zu etablieren.
Mode, d.h. Metallstäbe, die das Verschwinden
einer Vielzahl von körperlichen Beschwerden Von der einfachen Allokation der Studien-
durch deren elektromagnetischen Einfluss ver- behandlungen zur zentralen Randomisierung
sprachen. Selbst George Washington wird nach- Das Konzept der ungezielten Zuteilung von Be-
gesagt, einen Satz dieser Traktoren erworben zu handlungen auf Versuchsgruppen wurde bereits
haben. Um diesem fragwürdigen Heilverfahren 1662 vom flämischen Arzt Johan Baptista van
auf den Grund zu gehen, liess der britische Arzt Helmont beschrieben: «Lasst uns aus den Kran-
John Haygarth (1740–1827) im Jahr 1799 «ein- kenhäusern 200 oder 500 Patienten mit Fieber,
fach blinde» Versuche durchführen, in denen zum Beispiel Pleuritis, nehmen. Diese teilen wir
Patienten an verschiedenen Tagen nicht nur mit in zwei Hälften, indem wir Lose ziehen. Die eine
den originalen metallischen Traktoren, sondern Hälfte fällt unter meine Art der Behandlung,
auch mit Imitaten aus Holz, Knochen und Tabak- die andere unter Eure […]» [24]. Bis zu Beginn
pfeifen «behandelt» wurden. Der erzielte Thera- des 20. Jahrhunderts tauchen in der Literatur
piererfolg war jeweils identisch [21]. Haygarths verschiedene praktische Beispiele für den Ver-
Versuche werden als der erste wissenschaftliche such einer objektiven Behandlungszuteilung
Einsatz von Placebo betrachtet. auf, sei es durch das Los, farbige Perlen, Würfel
Während Haygarths Verwendung von Pla- oder das Werfen einer Münze [25]. Zwei für die
cebo der Entlarvung einer unwirksamen Thera- jeweilige Zeit bemerkenswerte Studien sollen an
pie diente, setzten 1863 der Amerikaner Austin dieser Stelle näher genannt werden. Während
Flint (1812–1886) und 1865 der Brite William einer Scharlachepidemie nutzt 1854 der briti-
Witney Gull (1816–1890) unwirksame Placebo- sche Militärchirurg Thomas Graham Balfour
lösungen bei Patienten mit rheumatischem Fie- (1813–1891) die Gelegenheit, die Wirksamkeit
ber ein, um Anhaltspunkte zum natürlichen von Belladonna als Prophylaxe des Scharlach-
Verlauf der Erkrankung zu gewinnen [22]. Die fiebers zu untersuchen. Dazu setzt er 151 Jungen,
hohe Heilungsrate zeigte, dass der Ausgang die bisher nicht erkrankten, auf eine Liste und
der Erkrankung mehr mit dem Spontanverlauf teilt sie alternierend der Belladonnagabe oder
der Erkrankung als mit den damals verordneten der Nichtbehandlung zu. Er selbst fasst seine
Arzneien zusammenhängt. Der Nachteil der Resultate anschliessend wie folgt zusammen: «In
Versuche bestand jedoch in der fehlenden Ver- jeder Gruppe erkrankten zwei Jungen. Die Zah-
gleichsgruppe mit einer vermeintlich wirksamen len sind zu klein, um definitive Aussagen zur
Therapie. Erstmals zu Beginn des 20. Jahrhun- prophylaktischen Wirkung von Belladonna zu
derts und dann häufiger in den 30er und 40er machen. Aber die Ergebnisse sind dennoch wert-
Jahren – vor allem in den Studien des Medical voll, zeigen sie doch, wie wir durch unvollstän-
Research Council in England – wurde Placebo im dige Beobachtungen in die Irre geführt werden
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können. Hätte ich allen Jungen Belladonna ver- unkonventionellen Medizin (welche wir heute
abreicht, wäre ich möglicherweise zur Schluss- entsprechend als Schul- bzw. Alternativmedizin
folgerung gelangt, dass ein Zusammenhang zwi- bezeichnen würden). Zum Ausschluss von Sug-
schen Belladonna und der Beendigung der gestionseffekten und möglichen Täuschungs-
Scharlachepidemie besteht» [26]. Neben der manövern wurden homöopathische Verfahren
Notwendigkeit zur Kontrolle eines Selektions- in einer Weise untersucht, die als Vorläufer
bias durch die alternierende Behandlungszutei- moderner Doppelblindstudien anzusehen sind.
lung hat Balfour also ausserdem die Problematik Eines der bemerkenswertesten Beispiele ist das
des statistischen Irrtums (Typ-II-Fehler; falsch- Milwaukee-Experiment von 1879/80, dem eine
negatives Resultat) und die Gefahren im Zusam- Kooperation von homöopathischen und ortho-
menhang mit unkontrollierten Fallbeobachtun- doxen Ärzten zugrunde lag [22]. Dabei wurden
gen eindeutig erkannt [27]. verschiedene homöopathische Mittel in 30. Ver-
Eine weitere bemerkenswerte kontrollierte dünnungsstufe und herkömmliche Zuckerpillen
Studie ist die des dänischen Nobelpreisträgers (die Grundlage vieler homöopathischer Auf-
Johannes Fibiger (1867–1928) über den Einfluss bereitungen) miteinander verglichen. Die streng
der Serumbehandlung auf Morbidität und Mor- verblindete Verabreichung wurde von einem
talität der Diphtherie. In Abhängigkeit vom Tag Professor für Moralphilosophie überwacht. Ärzte
der Spitalaufnahme erhielten über 1000 Patien- (im Selbstversuch) und Patienten sollten auf-
ten abwechselnd entweder Standardtherapie grund der verspürten Wirkungen angeben, wann
oder Standard- plus Serumtherapie. Fibiger ist sie das Homöopathikum oder Placebo erhielten
sich vollumfänglich bewusst, welche Bedeutung [32]. Der von Samuel Potter und Eugene Storke
der Vermeidung eines Selektionsbias zukommt, 1880 publizierte Versuch ergab leider keine
und schreibt 1898: «Vertrauenswürdige Ergeb- schlüssigen Ergebnisse [33]. Zu jener Zeit spielte
nisse sind nur erzielbar, wenn eine grosse Zahl die Verblindung zur Hinterfragung von konven-
zufällig ausgewählter Patienten mit dem neuen tionellen medizinischen Verfahren keine Rolle,
Mittel und eine gleich grosse Zahl zufällig aus- galten diese doch als «rational» [22].
gewählter Patienten mit der gewöhnlichen Als erste kontrollierte Doppelblindstudie
Therapie behandelt werden […]» [28]. Er ist einer wird meistens die 1926–1931 durchgeführte
der ersten, welche die Randomisierung als zen- Michigan-Tuberkulosestudie von James Burns
trales methodologisches Prinzip beschreiben, Amberson (1890–1979) zitiert [34]. Zwölf Patien-
auch wenn man die von ihm gewählte Methode ten erhielten Sanocrysin (eine Goldsalzlösung),
heute als Quasirandomisierung bezeichnen zwölf weitere Patienten erhielten Injektionen
würde [29]. mit destilliertem Wasser. Die Behandlungszu-
Die moderne Methode der Randomisierung teilung geschah durch Werfen einer Münze, die
als Zufallsverteilung geht auf den englischen Sta- Gruppenzugehörigkeit war nur zwei Ärzten
tistiker Ronald Fisher zurück, der dieses Prinzip der Studienleitung und der Studienschwester be-
1923 erstmals im Rahmen seiner Experimente kannt. Ausgeprägte Nebenwirkungen in der
an der landwirtschaftlichen Versuchstation in Sanocrysin-Gruppe (ein Patient verstarb sogar
Rothamsted anwendet [30]. Es ist jedoch der aufgrund eines Leberversagens) lassen jedoch
Verdienst eines weiteren Briten, nämlich des Zweifel an der Effektivität der Verblindung auf-
Statistikers Austin Bradford Hill, im Rahmen der kommen. Der deutsche Beitrag zur Entwicklung
1948 veröffentlichten (und im übernächsten der Doppelblindstudie wird im anglo-amerika-
Abschnitt näher beschriebenen) Streptomycin- nischen Schrifttum oftmals nicht ausreichend
Studie [31] das Prinzip der zentralen Randomi- gewürdigt. Bereits zwischen 1911 und 1914
sierung durch Erzeugung von Zufallszahlen in führte der Braunschweiger Arzt Adolf Bingel
die Medizin eingeführt zu haben. (1879–1953) eine Studie an über 900 Patienten
zur Untersuchung von Diphtherie-Antitoxin
Von ersten Blindversuchen durch. Als Kontrolle diente bei der Hälfte der
zur Doppelblindstudie Patienten identisch aussehendes gewöhnliches
Im 18. und 19. Jahrhundert gibt es nur verein- Pferdeserum. Die Behandlungszuteilung erfolgte
zelte Beispiele für eine Verblindung der Studien- alternierend. Bingel verliess sich bezüglich der
medikation [21]. Erstaunlich ist, dass sich die ausreichenden Verblindung nicht auf sein eige-
frühesten wissenschaftlich begründeten Ansätze nes Urteil; sein Assistenzpersonal musste vor
für verblindete Versuchsanordnungen im Be- Beginn des Versuchs die fehlende Unterscheid-
reich der Homöopathie wiederfinden. Bereits im barkeit beider Präparationen bestätigen [27]. In
19. Jahrhundert bestand eine Auseinanderset- der 1918 erschienenen Veröffentlichung würdigt
zung zwischen der «Mainstream»- und einer Bingel explizit die Bedeutung der Verblindung
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als notwendige Massnahme zur Vermeidung Ein kurzer Seitenblick auf die Geschichte
eines Beobachter- und Behandlungsbias [35]. der Metaanalyse
Der Höhepunkt der Methodenentwicklung in Sie ist keine «Erfindung» der evidenzbasierten
Deutschland wurde mit dem Forscher Paul Mar- Medizin. Bereits 1861 veröffentlicht der britische
tini (1889–1964) erreicht, bevor die Nazizeit die Astronom George Airy ein Buch, in dem er die
akademische Medizin in Deutschland in den Methode zur quantitativen Zusammenfassung
Abgrund stürzte. Martinis «Methodenlehre der von Beobachtungen beschreibt [42]. In der Me-
therapeutischen Untersuchung» von 1932 [36] dizin sind Vorläufer der Metaanalyse nur spo-
spiegelt bereits alle modernen Elemente der kli- radisch zu finden. Eines der wenigen Beispiele ist
nischen Versuchsanordnung wider [22]. die 1904 vom britischen Statistiker Karl Pearson
vorgenommene Synthese von sieben Studien
Die randomisierte, kontrollierte Studie zur Verabreichung hitzeinaktivierter Typhusvak-
wird zum Standard zine [43]. Durch den amerikanischen Psycho-
Erst mit der praktischen Zusammenführung der logen Gene Glass, der 1976 erstmals den Begriff
zuvor beschriebenen methodischen Elemente der Metaanalyse verwendet [44], findet diese
wird die Grundlage der heutigen Versuchsmedi- Methode akzeptierten Eingang in die Wissen-
zin geschaffen. Dem britischen Medical Research schaft – zunächst allerdings als Betrachtungs-
Council (MRC) kommt hierbei ein wesentlicher philosophie und nicht als statistische Methode.
Anteil zu. In Anerkennung der Notwendigkeit Erst in den 80er Jahren gewinnt die Metaanalyse
von fundierter Arzneimittelforschung ruft das in der Medizin an Bedeutung, wobei die statisti-
MRC 1931 das Therapeutic Trials Committee ins schen Grundlagen eine zunehmende Verfeine-
Leben [37], ein Wegbereiter für sowohl medizi- rung erfahren.
nisch als auch methodologisch bahnbrechende
Studien und für viele zentral organisierte und
koordinierte multizentrische Versuche (die also Wo stehen wir heute?
nicht von der pharmazeutischen Industrie «er-
funden» wurden). Zwei grosse, multizentrische Der modernen Arzneimittelforschung liegen
Studien – unter der Ägide des MRC durchgeführt hohe Standards zugrunde. Die randomisierte,
– gelten als Startpunkt der Ära moderner Arznei- kontrollierte doppelblinde Studie weist den
mittelforschung: die an über 1000 englischen höchsten Stellenwert bei der Entwicklung neuer
Fabrikarbeitern durchgeführte und 1944 veröf- Arzneimittel auf und hat sich in der Medizin
fentlichte Studie zum Erkältungsmittel Patulin breit etabliert. Statistische Überlegungen haben
[38] sowie der an 107 Tuberkulosepatienten vor- den Umfang klinischer Studien revolutioniert:
genommene, 1948 veröffentlichte Versuch zur 10 000 Patienten und mehr sind zur aussage-
Untersuchung von Streptomycin [31]. Obwohl fähigen Untersuchung therapeutischer Frage-
methodologisch höchsten Ansprüchen genü- stellungen keine Ausnahme mehr. Zwei wichtige
gend, nämlich placebokontrolliert, streng ver- und begrüssenswerte Entwicklungen bezüglich
blindet und mit einer hohen Fallzahl versehen klinischer Studien haben sich in jüngster Ver-
[39], hat die Patulin-Studie stets weniger Auf- gangenheit vollzogen: erstens die stärkere Inte-
merksamkeit als die Streptomycin-Studie hervor- gration ethischer Prinzipien, gesetzlicher Rege-
gerufen. Nicht nur weil die erstgenannte negativ lungen und wissenschaftlicher Standards, bei
ausging und die zweite aufgrund der Revolutio- deren Etablierung zunächst ganz unterschied-
nierung der Tuberkulosebehandlung Medizin- liche historische Ereignisse eine Rolle gespielt
geschichte schrieb; viel mehr noch, weil in haben. GCP vereint heute die Wahrung indi-
letzterer mit der Einführung der zentral vorge- vidueller Rechte der Forschungsteilnehmer mit
nommenen Randomisierung der entscheidende methodisch-wissenschaftlichen Ansprüchen.
Schritt in Richtung einer Trennung des Rando- Die stärkere Vernetzung wird auch am Beispiel
misierungsprozesses von denjenigen Ärzten voll- der Placebofrage deutlich: Die Helsinki-Deklara-
zogen wurde, welche die Patienten auswählten tion als ethische Leitlinie schliesst einen metho-
und die Studie einschlossen [40, 41]. Der «Archi- dologisch erforderlichen Placeboeinsatz nicht
tekt» der Streptomycin-Studie, der Statistiker grundsätzlich aus – andererseits ist ein Umden-
Austin Bradford Hill, geniesst heute den Ruf als ken bei den internationalen Arzneimittelbehör-
Begründer der randomisierten und kontrollier- den zu verzeichnen, nur in begründeten Fällen
ten klinischen Studie [22, 27]. auf die Durchführung placebokontrollierter Ver-
suche zu bestehen. Eine gute Forschung muss
ethisch vertretbar sein, aber sie ist nur dann
ethisch, wenn die wissenschaftliche Methodik
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aussagefähige Ergebnisse zulässt. Eine wichtige, fung des Facharztes für Pharmazeutische Medi-
jedoch schwierige und daher absolut zu wür- zin Rechnung getragen. Die Weiterbildung von
digende Funktion kommt den Ethikkommis- Ärztinnen und Ärzten aus Industrie, Klinik und
sionen zu, weil sie sowohl Ethik und Gesetz als Behörden zu Spezialisten in Pharmazeutischer
auch die Eignung der wissenschaftlichen Metho- Medizin und insbesondere in Fragen der Metho-
dik in ihrer Nutzen- und Risikobeurteilung von dik und Ethik der Arzneimittelentwicklung ist
Forschungsprojekten zu berücksichtigen haben. ein wichtiger Beitrag zur Qualitätssicherung der
Die zweite Entwicklung betrifft die Studien- klinischen Arzneimittelforschung.
durchführung als solche: Sie stellt inzwischen Statt eines Schlusswortes soll ein letztes Bei-
aufgrund der detaillierten regulatorischen An- spiel die Notwendigkeit qualitativ hochstehen-
forderungen und der hohen Komplexität eine der Forschung durch gut ausgebildete Ärzte und
eigene Disziplin dar. Der «normale», klinisch aussagekräftige Studien untermauern. Leider ist
tätige Arzt ist praktisch nicht mehr in der Lage, es uns nicht gelungen, den historischen Wahr-
den heutigen Ansprüchen vollumfänglich ge- heitsgehalt der nachfolgenden Episode zu bele-
recht zu werden. Spezialisten sind gefragt! In gen (nach [45]):
der Schweiz wurde diesem Aspekt mit der Schaf-
Im ausgehenden 18. Jahrhundert stellte Gustav III. von Schweden die Hypothese auf,
dass Kaffee Gift sei, und ordnete eine klinische Studie an.
Hypothese: Kaffee ist giftiger als Tee.
Design: Fallkontrollstudie (n = 2).
Studienort: Ein schwedischer Kerker.
Patienten: Ein überführter Mörder, der dazu verurteilt wurde, jeden Tag Kaffee
trinken. Ein zweiter Mörder musste täglich Tee trinken und diente als
Kontrolle.
Studienendpunkt: Tod, bestätigt durch zwei Studienärzte.
Ergebnisse: 1. Die beiden Ärzte starben zuerst. 2. Der König wurde ermordet. 3. Beide
Verurteilten erfreuten sich eines langen Lebens, bis der Teetrinker im Alter
von 83 Jahren sanft entschlief. Das Sterbealter des Kaffeetrinkers wird nicht
mitgeteilt.
Diskussion: Die Grösse der Stichprobe erscheint zu gering, um valide Aussagen machen
zu können. Möglicherweise war der Endpunkt der Studie zu hart gewählt.
Das Ergebnis der Studie hatte keinen Einfluss auf die Entscheidungsträger.
Kaffeegenuss wurde in Schweden 1794 und noch einmal 1822 verboten.
Schlussfolgerung: Im Sinne des Studienziels leider nicht möglich. Äussere Ereignisse und
nicht studienimmanente Faktoren haben die Ergebnisse beeinflusst.
Einzig mögliche Schlussfolgerung: Könige sollten keine klinischen Studien
planen und durchführen.
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