Medikamente und verlängertes QT-Intervall
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CURRICULUM Schweiz Med Forum 2007;7:814–819 814
Medikamente und verlängertes
QT-Intervall
Etienne Delacrétaz
Klinik und Poliklinik für Kardiologie, Inselspital, Bern
Einleitung
Quintessenz
쎲 Zahlreiche Medikamente verlängern die kardiale Repolarisation und können Zahlreiche Medikamente beeinflussen die Re-
somit Auslöser eines erworbenen Long-QT-Syndroms (LQTS) sein (eine Liste ist polarisation des Herzens, was im EKG durch ein
zu finden unter www.qtsyndrome.ch). verlängertes QT-Intervall zum Ausdruck kommt.
Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann mit
쎲 Die Diagnose des erworbenen Long-QT-Syndroms ist gegeben, wenn die fol-
Episoden einer polymorphen Kammertachy-
genden drei Bedingungen erfüllt sind:
kardie mit ständig wechselnder Vektorachse des
– Korrigierte QT-Zeit (QTc) von über 470 ms (Frauen) und über 450 ms
QRS-Komplexes, den sogenannten Torsades de
(Männer);
pointes, einhergehen (Abb. 1 x). Diese Arrhyth-
– Einnahme mindestens eines die QT-Zeit verlängernden Medikamentes oder
mie kann sich in wiederholten Synkopen und
klinische Begleitumstände, die die QT-Zeit verlängern (Hypokaliämie usw.);
Anfällen von Unwohlsein äussern; in seltenen
– Patienten mit einem Vergleichs-EKG ohne Verlängerung der QT-Zeit
Fällen kann sie aber auch zu plötzlichem Herz-
(früheres EKG oder Normalisierung der QT-Zeit nach Absetzen der Behand-
tod durch Kammerflimmern führen. Das Risiko
lung/Beseitigung des äusseren Faktors).
dieser letalen Komplikation war eine der häufig-
쎲 Wie bei den Patienten mit einem kongenitalen LQTS können bei Patienten sten Ursachen für den Rückzug von Medikamen-
mit einem erworbenen LQTS polymorphe ventrikuläre Tachykardien, auch als ten nach Markteinführung in den 90er Jahren
Torsades-de-pointes-Tachykardien bezeichnet, auftreten. Diese manifestieren [1]. Das bekannteste Beispiel sind bestimmte
sich in Form von wiederholten Synkopen oder Herzrhythmusstörungen und Antihistaminika, die mit plötzlichen Todesfällen
können sich in seltenen Fällen zu einem Kammerflimmern ausweiten. durch kardiale Arrhythmie in Zusammenhang
gebracht wurden und heute vom Markt zurück-
쎲 Das erworbene Long-QT-Syndrom wurde bisher dem kongenitalen QT-
gezogen sind.
Syndrom gegenübergestellt. Es gibt jedoch auch genetische Faktoren, welche
die Entstehung eines erworbenen LQTS begünstigen.
Kongenitales und erworbenes
쎲 Abgesehen von Antiarrhythmetika wie Sotalol oder Ibutilid oder der Über- Long-QT-Syndrom
dosierung von Arzneimitteln, löst in nur seltenen Fällen ein einzelnes Arznei- Ursache des kongenitalen Long-QT-Syndroms ist
mittel Torsades-de-pointes-Tachykardien aus. Im allgemeinen treten sie im Rah- eine genetisch bedingte Anomalie der Ionen-
men komplexerer klinischer Fälle auf: kanäle, die eine Verlängerung der Repolari-
– Behandlung mit mehreren die QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln; sationsphase zur Folge hat [2]. Typisch ist eine
– Wechselwirkungen zwischen einem QT-verlängernden Arzneimittel und Verlängerung des QT-Intervalls mit Torsades
einem anderen, das die Ausscheidung des ersteren verlangsamt; de pointes, die Synkopen oder den plötzlichen
– Behandlung mit einem QT-verlängernden Arzneimittel bei Vorbelastung Herztod hervorrufen können. Häufiger ist jedoch
durch Risikofaktoren, wie Bradykardie, Hypokaliämie, schwere Kardiopathien die erworbene Form des verlängerten QT-Inter-
etc. Frauen haben ein dreimal höheres Arrhythmierisiko als Männer. valls, meist durch Medikamente bedingt, selte-
ner durch äussere Faktoren. Zu den Medika-
쎲 Bei allen klinischen Fällen mit erhöhtem Risiko ist eine EKG-Kontrolle mit
Messung der frequenzkorrigierten QT-Zeit angezeigt. menten, welche die Repolarisation beeinflussen,
gehören Antiarrhythmika der Klassen I und III
sowie eine grosse Anzahl nichtkardialer Arznei-
Summary
mittel, z.B. gewisse psychotrope Medikamente
Drugs and long QT oder Antibiotika [3, 4]. Die Liste dieser Medika-
쎲 Many drugs alter cardiac repolarisation and cause drug-induced long QT mente wird regelmässig aktualisiert (Tab. 1 p)
syndrome, the commonest form of acquired long QT syndrome (see drug list, und auf verschiedenen Websites aufgeführt
www.qtsyndrome.ch). (z.B. www.qtsyndrome.ch aus der Schweiz oder
www.qtdrugs.org aus Amerika). Frauen haben
쎲 The diagnosis of drug-induced long QT syndrome is based on the following verglichen mit Männern ein zwei- bis dreimal
three features: höheres Risiko für Herzarrhythmien bei einem
– a corrected QT interval (QTc) of more than 470 ms (women) or 450 ms (men); erworbenen Long-QT-Syndrom [5]. Auch gewisse
– drug therapy with at least one drug prolonging the QT interval; pathologische Zustände können eine QT-Verlän-
CME zu diesem Artikel finden Sie auf S. 811 oder im Internet unter www.smf-cme.ch.814-819 Delacretaz 056.qxp:Layout 1 21.9.2007 11:21 Uhr Seite 815
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Tabelle 1. Liste der Medikamente, die das QT-Intervall
– a previous ECG with a normal QT interval or reversion to normal following
verlängern.
withdrawal of the drug.
Antiarrhythmika
쎲 Like patients with congenital long QT syndrome, those with the acquired Amiodaron (Cordarone®, Amiodaron-Mepha®)
syndrome may suffer from the polymorphic ventricular tachycardias known
Disopyramid (Norpace®)
as “torsades de pointes”. These tachycardias may cause recurrent syncope or
Chinidin** (Kinidin-Duriles®)
near-syncope, and ventricular fibrillation in rare cases.
Sotalol** (Sotalex®, Sotalol-Mepha®)
쎲 There is strong evidence that individuals who develop acquired long QT Flecainid (Tambocor®)
syndrome have an underlying genetic predisposition.
Ibutilid** (Corvert®)
쎲 Torsades de pointes may be due to a single drug, i.e. class III antiarrythmic Andere kardiovaskuläre Medikamente
agents (sotalol, ibutilide), or may be secondary to overdosing of non-cardiac Dobutamin, Dopamin
drugs lengthening the QT. However, they most often occur in more complex Ephedrin (Ephedrin, Streuli Demo®, Elixier usw.)
clinical situations including:
Epinephrin (Adrenalin, Sintetica, EpiPen® usw.)
– treatment with two or more drugs lengthening the QT interval;
Indapamid (Fludapamid®, Fludex® SR usw.)
– pharmacological interaction with a drug that decreases the catabolism of
Isradipin (Lomir SRO®)
a drug prolonging the QT interval;
– additional risk factors such as hypokalaemia, bradycardia or severe heart Midodrin (Gutron®)
disease. In women the risk of ventricular arrhythmias is 2–3 times higher than Norepinephrin (Scandonest)
in men. Psychotrope Medikamente
Amitriptylin (Saroten®, Retard Tryptizol®, Limbitrol)
쎲 The QT interval should be monitored in all at-risk clinical situations.
Chloralhydrat (Chloraldurat®, Medianox®, Nervifene)
Citalopram (Citalopram-Mepha® usw.)
Chlorpromazin (Chlorazin®)
A Clomipramin (Anafranil®)
Doxepin (Sinquan®)
Droperidol
Felbamat (Taloxa®)
Fluoxetin (Fluctine®, Fluocin® usw.)
Flupentixol (Fluanxol®, Deanxit®)
Galantamin (Reminyl®)
B
Haloperidol (Haldol®, Sigaperidol®)
Imipramin (Tofranil®)
Levomepromazin (Nozinan®)
Lithium (Priadel®, Neurolithium® usw.)
Methadon (Ketalgin®, Methadon)
Methylphenidat (Concerta®, Ritalin®)
Nortriptylin (Nortrilen®)
Olanzapin (Zyprexa®)
Paroxetin (Deroxat®, Parexat®)
Quetiapin (Seroquel®)
Abbildung 1
Risperidon (Risperdal®)
A Typische Torsades de pointes mit progressiver Rotation der Vektorachse des QRS-Komplexes
im Rahmen einer QT-Verlängerung. Sertindol (Serdolect®)
B Ventrikuläre Bigeminie, extrem verlängertes QT mit anormaler U-Welle (QTU = 640 ms), Sertralin (Zoloft®, Gladem®)
Warnzeichen für einen Anfall von Torsades de pointes bei einer 70jährigen Frau unter Sotalol-
Thioridazin (Melleril®, Melleretten®)
Langzeitbehandlung mit einer Kaliämie von 3,1 mmol/L.
Tizanidin (Sirdalud®/-MR)
Trimipramin (Surmontil®, Trimin®)
Venlafaxin (Efexor®)
Medikamente gegen Erkrankungen
des Verdauungstrakts
Dolasetron (Anzemet®)
Domperidon (Motilium®/-lingual®)
Nach www.qtsyndrome.ch adaptiert
Granisetron (Kytril®)
Der Effekt dieser Medikamente auf die Verlängerung des
QT-Intervalls ist sehr unterschiedlich. Der doppelte Stern ** Octreotid (Sandostatine®)
weist auf ein erhöhtes Risiko für Torsades de pointes hin. Ondansetron (Zofran®)
«usw.» bedeutet, dass noch weitere Präparate mit entspre-
Phentermin (Adipex®)
chendem Wirkstoff existieren.814-819 Delacretaz 056.qxp:Layout 1 21.9.2007 11:22 Uhr Seite 816
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Sibutramin (Reductil® 10/15, Ionamin®) Tabelle 2. Risikofaktoren für die Entwicklung
von Torsades de pointes.
Medikamente gegen Erkrankungen
des Respirationstrakts Weibliches Geschlecht
® ®
Salbutamol (Ventolin , Ecovent usw.) Bradykardie (814-819 Delacretaz 056.qxp:Layout 1 21.9.2007 11:22 Uhr Seite 817
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sion); daraus kann sich eine Arrhythmie durch QT-Zeit verlängern, wirken direkt auf die für den
Re-entry entwickeln. Überdies weisen bestimmte Kaliumstrom IKr verantwortlichen Kanäle [6].
Zellen eine elektrische Instabilität auf und ent- Diese Kanäle werden durch Proteine gebildet, für
wickeln eine neue Depolarisation gerade vor die ein Human ether-à-gogo (HERG) oder gemäss
dem Ende der Repolarisationsphase (Nachde- neuerer Nomenklatur ein als KCNH2 bezeich-
polarisation). Diese Extrasystolen, die sich auf netes Gen kodiert. Der repolarisierende Strom
unterschiedliche Weise im elektrisch inhomoge- durch diese Kanäle wird aufgrund einer Blockie-
nen Myokard ausbreiten, initiieren die Torsades rung durch bestimmte Medikamente verlangsamt.
de pointes. Oft treten im Vorfeld von Torsades de Bestimmte Substanzen können auch durch Ver-
pointes mehrere Extrasystolen auf. Die ausge- langsamung des Abbaus über eine Hemmung
prägte Verlängerung der QT-Zeit nach den extra- der Cytochrome (speziell des Isoenzyms P-450
systolischen Pausen verstärkt die Dispersion der CYP3A4) zu einer Erhöhung des Plasmaspiegels
Repolarisation, bis es zur Entwicklung der Tor- von Medikamenten mit QT-verlängernder Wir-
sades de pointes kommt (sogenanntes «warm- kung führen. Dies trifft für Ketoconazol, Makro-
up», Abb. 1B). Die meisten Medikamente, die die lidantibiotika, in der HIV-Therapie verwendete
Antiproteasen, Valproinsäure sowie Haloperidol,
aber auch für Grapefruitsaft zu. Ketoconazol ist
A
insofern ein spezieller Fall, als es eine doppelte
Hemmung bewirkt: sowohl der Kaliumkanäle
(mit Verlängerung des QT-Intervalls) als auch von
CYP3A4.
Klinisches Bild
Die Diagnose eines erworbenen Long-QT-Syn-
droms kann gestellt werden, wenn folgende drei
Bedingungen erfüllt sind:
– Messung einer korrigierten QT-Zeit (QTc) von
mehr als 470 ms bei Frauen bzw. mehr als
450 ms bei Männern;
– Medikamentöse Therapie oder klinische Be-
gleitumstände, die die QT-Zeit verlängern
(Hypokaliämie usw.);
– Normales QT in einem Vergleichs-EKG (frühe-
res EKG oder Normalisierung nach Absetzen
des verdächtigten Medikaments).
Patienten/-innen mit Long-QT-Syndrom können
Palpitationen, Unwohlsein im Vorfeld von Synko-
pen oder Synkopen mit Torsades de pointes auf-
B
weisen. Selten können Torsades de pointes sich
zu einem Kammerflimmern entwickeln und einen
plötzlichen Herztod herbeiführen.
Im Vorfeld von Torsades de pointes beobachtet
man Abfolgen von kurzen, langen, kurzen RR-
Intervallen, manchmal auch auffällig grosse T-
und U-Wellen. Die unkorrigierte QT-Zeit liegt
sehr oft über 500 ms.
Die Analyse des QT-Intervalls kann Schwierig-
keiten bereiten. Dieses muss in allen Ableitungen
analysiert und da gemessen werden, wo das Ende
der T-Welle am besten sichtbar ist (Abb. 2 x)
Corrected QT Bazett’s formula [7]. Manchmal, zumindest bei einem Teil der Ab-
leitungen, liegt eine abnorme U-Welle mit Beginn
Qtc = QT/았앙앙
RR vor dem Ende der T-Welle oder mit erhöhter
0.52/았앙앙
0.86 = 0.574 Amplitude vor. Einige Spezialisten/-innen emp-
fehlen, in dieser Situation das Ende der T-Welle
zur Bestimmung des QT-Intervalls graphisch zu
Abbildung 2
extrapolieren. Vorzuziehen ist aber die Messung
A EKG mit zwölf Ableitungen, das eine Verlängerung des QT-Intervalls zeigt. Das QT muss
in allen zwölf Ableitungen überprüft und die QT-Zeit da gemessen werden, wo das Ende der des QTU-Intervalls. Die Differentialdiagnose zu
T-Welle am besten sichtbar ist. einer normalen U-Welle ist nicht einfach. Eine
B Messung von QT in Ableitung III und Korrektur für die Herzfrequenz nach der Formel von U-Welle kann als bedeutungslos interpretiert
Bazett (die Repolarisation reagiert direkt auf Änderungen der Herzfrequenz). werden, wenn sie eine kleine Amplitude hat oder814-819 Delacretaz 056.qxp:Layout 1 21.9.2007 11:22 Uhr Seite 818
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Tabelle 3. Normalwerte für QTc in Millisekunden.
Prävention
Einfachste präventive Massnahme ist es, die Ver-
Männer Frauen
schreibung von mehr als einem Medikament mit
Normal 470 mehrere psychotrope Medikamente zur Behand-
lung nötig sind. In diesen Situationen muss das
QT-Intervall vier bis sieben Tage nach Beginn der
Behandlung kontrolliert werden. Eine EKG-Kon-
wenn die Kurve zwischen der T- und U-Welle zur trolle ist bei hochdosierter Therapie mit psycho-
isoelektrischen Linie zurückkehrt. Das QT-Inter- tropen Substanzen oder nach Beginn einer Be-
vall variiert mit der Herzfrequenz und muss daher handlung mit Antiarrhythmika der Klasse I oder
mittels der Formel von Bazett korrigiert werden III zu empfehlen. Es besteht kein Konsens dar-
(Abb. 2). Die Normalwerte für die korrigierte QT- über, ab welchem QTc das verantwortliche Medi-
Zeit (QTc) liegen bei Frauen 20 ms höher als bei kament abgesetzt werden muss. Bei einer Behand-
Männern (Tab. 3 p). Bei Unsicherheiten bei der lung, die nicht wirklich essentiell ist, rechtfertigt
Messung von QT kann man das EKG wieder- eine Erhöhung des QTc um 30 ms oder ein Wert
holen und ein Belastungs-EKG durchführen, um von mehr als 470 ms das Absetzen des Medika-
zu prüfen, wie stark sich das QT-Intervall bei ments. Ist die Behandlung wichtig und besteht
Tachykardie verkürzt. keine therapeutische Alternative, akzeptieren die
meisten Spezialisten/-innen – sofern die Verträg-
Risikosituationen lichkeit gut ist und im 24-Stunden-EKG keine
In der Praxis ist ein Medikament selten allein Arrhythmien vorliegen – noch einen QTc-Wert
für die Entwicklung von Torsades de pointes ver- von 500 ms [7].
antwortlich, ausgenommen bei Antiarrhythmika Liegen aber Torsades de pointes vor oder ist der
der Klassen I und III oder bei Überdosen, z.B. bei QTc-Wert über 500 ms, muss die Behandlung
einem psychotropen Medikament oder bei Metha- in den meisten Fällen abgebrochen werden. Aus-
don. Meist liegt dem Problem eine Kombination nahmen gibt es immer, beispielsweise. bei einem
verschiedener das QT-Intervall verlängernder durch einen Pacemaker vor Bradykardieepisoden
Faktoren zu Grunde. Es kann beispielsweise ein geschützten Patienten, der wegen rezidivierender
additiver Effekt mehrerer Medikamente mit QT- Arrhythmien mit starken Beschwerden Sotalol
Intervall-verlängernder Wirkung vorliegen. In erhält. Eine QT-Verlängerung unter Cordarone
anderen Fällen handelt es sich um eine medika- ist nur sehr selten mit Torsades de pointes asso-
mentöse Wechselwirkung durch Verlangsamung ziiert. Auf der anderen Seite muss man vor allem
des Katabolismus und als Konsequenz deutlicher bei Frauen, bei älteren Patienten/-innen und bei
Erhöhung des Plasmaspiegels eines Wirkstoffs Patienten/-innen mit bekannter Bradykardie (z.B.
mit QT-verlängernder Wirkung (Hemmung von bei Sick-Sinus-Syndrom) ganz speziell vorsichtig
CYP3A4). Häufiger liegt eine komplexe klinische sein [3]. Patienten/-innen, die ein erworbenes
Situation vor, wie beispielsweise bei einem Pa- Long-QT-Syndrom entwickelt haben, müssen
tienten, der unter Behandlung eines psychotro- darauf aufmerksam gemacht werden, dass sie
pen Medikaments plötzlich einen AV-Block mit ein solches Syndrom unter zahlreichen weiteren
schwerer Bradykardie entwickelt. Gewisse Anti- Medikamenten entwickeln könnten, wie sie in
arrhythmika wirken gefährlich, vor allem bei älte- Tabelle 1 aufgeführt sind. Patienten/-innen mit
ren Patienten/-innen und bei Bradykardie. Ein dem seltenen kongenitalen Long-QT-Syndrom
klassisches Beispiel ist ein an Tachy-Bradysyn- müssen unbedingt darüber informiert werden,
drom erkrankter Patient mit Episoden von Vorhof- dass sie keinesfalls irgendein Medikament aus
flimmern, der mit Sotalol behandelt wird, einem dieser Liste erhalten dürfen. Eine Liste mit kon-
derjenigen Medikamente, die am häufigsten Ur- traindizierten Medikamenten muss ihnen abge-
sache von Torsades de pointes sind. Ältere Pa- geben werden, die sie jedes Mal dann dem Arzt
tienten/-innen mit veränderter Nierenfunktion und dem Apotheker vorweisen müssen, wenn sie
und Bradykardie sind besonders gefährdet, und ein neues Medikament benötigen. Schliesslich
die Verschreibung von Medikamenten mit QT- sollte man bei Personen, die ein QT-verlängern-
verlängernder Wirkung darf in solchen Fällen des Medikament einnehmen, auf Diuretika ver-
nur unter grösster Vorsicht erfolgen. Schliesslich zichten oder ein kaliumsparendes Präparat hin-
können Torsades de pointes ohne medikamentöse zufügen.
Ursache und auch ohne jede medikamentöse Be-
handlung vorkommen, insbesondere wenn eine Behandlung von Torsades de pointes
ausgeprägte Bradykardie (z.B. bei paroxysmalem Entwickelt ein Patient Torsades de pointes, muss
AV-Block oder bei mangelhaft funktionierendem er unverzüglich hospitalisiert und sein Herzrhyth-
Herzschrittmacher einer älteren Person) vorliegt mus überwacht werden. QT-verlängernde Medi-
oder zusätzlich erschwerende Faktoren wie eine kamente sind unverzüglich abzusetzen und Fak-
Hypokaliämie hinzukommen. toren, die das Risiko einer Arrhythmie erhöhen,814-819 Delacretaz 056.qxp:Layout 1 21.9.2007 11:22 Uhr Seite 819
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zu korrigieren [8]. Bei Hypokaliämie muss not- Konklusion
fallmässig eine intravenöse K+-Behandlung ein-
geleitet werden, bis ein K-Spiegel von 4,5 bis Es gibt zahlreiche Medikamente, die eine Repo-
5 mmol/L erreicht ist. Ebenfalls sollte eine Magne- larisation des Herzens beeinflussen und für be-
siumbehandlung (1–2 g intravenös) eingeleitet stimmte Patienten/-innen die Gefahr von letalen
werden (bei Niereninsuffizienz mit reduzierter Komplikationen mit sich bringen, insbesondere
Dosis). Führen diese Massnahmen nicht zum dann, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen. Es
Ziel, muss die Herzfrequenz auf 80 bis 100 (wenn ist daher wichtig, dass der verschreibende Arzt
nötig auch bis auf 120) pro Minute mittels pro- über die möglichen Nebenwirkungen und die Ri-
visorischen Pacemakers oder eventuell mit Iso- sikofaktoren Bescheid weiss und sich versichert,
prenalin per infusionem erhöht werden, um die dass die vorgesehene Behandlung durchgeführt
Torsades de pointes zu vermindern. In manchen werden darf.
Fällen muss ein definitiver Pacemaker eingesetzt
werden, aber nur bei schwerer Bradykardie oder
wenn auf Medikamente, die eine Bradykardie
hervorrufen, nicht verzichtet werden kann. Die
Implantation eines Defibrillators ist im allgemei-
nen beim erworbenen Long-QT-Syndrom nicht
indiziert.
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