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Herzinsuffizienz: "From Bench to
Bedside" - Neues im Bereich der
Ionenhomöostase
Förster A, Maier LS
Journal für Kardiologie - Austrian
Journal of Cardiology 2014; 21
(7-8), 208-213
Homepage:
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P . b . b . 0 2 Z 0 3 1 1 0 5 M , V e r l a g s p o s t a m t : 3 0 0 2 P u r k e r s d o r f , E r s c h e i n u n g s o r t : 3 0 0 3 G a b l i t zMedizintechnik
Neues aus der Medizintechnik
Medizintechnik
Jetzt in 1 Minute Früh
erkennung der PAVK: boso
ABIsystem 100
PAVK – Die unterschätzte Krankheit
Die periphere arterielle Verschlusskrank
heit (PAVK) ist weitaus gefährlicher und
verbreiteter als vielfach angenommen.
Die getABIStudie [1] zeigt, dass 20 %
der > 60Jährigen eine PAVKPrävalenz
aufweisen. Die PAVK wird oft zu spät
diagnostiziert. Das liegt vor allem da
ran, dass die Betroffenen lange Zeit be
schwerdefrei sind und eine entsprechen
de Untersuchung daher meist erst in
akuten Verdachtsfällen erfolgt. Mit dem
KnöchelArmIndex („anklebrachial
index“ [ABI]) ist die Diagnose einer
PAVK durchführbar. Der KnöchelArm
Index (ABI) ist ein wesentlicher Marker
zur Vorhersage von Herzinfarkt, Schlag gleich mit dem Angiogramm als Gold keit (ba) verfügbar. Mit der Messung
anfall und Mortalität. standard mit einer Sensitivität von bis der Pulswellengeschwindigkeit („pulse
zu 95 % auf eine PAVK hin und schließt wave velocity“ [PWV]) kann eine arteri
umgekehrt die Erkrankung mit nahezu elle Gefäßsteifigkeit diagnostiziert wer
PAVKFrüherkennung mit dem boso
ABIsystem 100: Ein Gewinn für alle. 100 % Spezifität bei gesunden Perso den. Die Steifigkeit der arteriellen Ge
Eine präzise und schnelle, vaskulär nen aus. fäße nimmt mit einer fortschreitenden
orientierte Erstuntersuchung. Arteriosklerose zu, was sich durch eine
Der entscheidende Wert für die Dia Das boso ABIsystem 100 wurde wei
Erhöhung der Pulswellengeschwindig
gnose der PAVK ist der KnöchelArm terentwickelt und ist jetzt optional keit darstellt. PWV und ABIWert er
Index („anklebrachial index“ [ABI]). mit der Messung der Pulswellenge möglichen eine noch fundiertere Risi
Das boso ABIsystem 100 ermittelt die schwindigkeit ausgestattet. kostratifizierung von kardiovaskulären
sen Wert zeitgleich und oszillometrisch Optional ist das boso ABIsystem 100 Ereignissen.
an allen 4 Extremitäten. Die eigentliche ab sofort auch mit der Möglichkeit zur
Messung dauert dabei nur ca. 1 Minu Messung der Pulswellengeschwindig Literatur:
te. Ein ABIWert < 0,9 weist im Ver 1. http://www.getabi.de
Weitere Informationen:
Boso GmbH und Co. KG
Dr. Rudolf Mad
A-1200 Wien
Handelskai 94–96/23. OG
E-Mail: rmad@boso.atHerzinsuffizienz: „From Bench to Bedside“ – Neues
im Bereich der Ionenhomöostase
A. Förster1, L. S. Maier2
Kurzfassung: Die Herzinsuffizienz stellt uns als Therapeutikum bei stabiler Angina pectoris coplasmic reticulum (SR) also named ryanodine
weiterhin vor große klinische und ökonomische zur Verfügung. In der Pilotstudie RALI-DHF wurde receptor subtype 2 (RyR2) as well as sarcolem-
Probleme. Neuere Untersuchungen zeigen, dass Ranolazin nun erstmals zur Behandlung der dia- mal Na+ channels. This leads to an increased SR
Störungen im intrazellulären Ca2+- und Na+-Stoff- stolischen Herzinsuffizienz klinisch getestet. Die Ca2+-leak and late Na+ current (late INa), which re-
wechsel beteiligt sind. Dabei nimmt die Ca2+/ Ergebnisse zeigten einen signifikanten Effekt auf sult, among other things, in a decreased efficien-
Calmodulin-abhängige Kinase II (CaMKII) eine hämodynamische Parameter und stellen einen cy of relaxation and prolongation of the action
Schlüsselrolle ein. Die CaMKII phosphoryliert ersten Anhaltpunkt zur Verbesserung der Thera- potential. Such changes can result in contraction
sowohl den Ca2+-Ausschüttungskanal des sarko- pieoptionen bei diastolischer Dysfunktion dar. failure and arrhythmias. These new pathomech-
plasmatischen Retikulums (SR), der auch Ryano- anisms lead to the investigation and clinical
din-Rezeptor vom Subtyp 2 (RyR2) genannt wird, Schlüsselwörter: Herzinsuffizienz, CaMKII, evaluation of innovative inhibitors. Ranolazine is
als auch sarkolemmale Na+-Kanäle. Folglich später Na+-Strom, diastolische Dysfunktion an antianginal agent and inhibits the late INa. The
kommt es zu einem vergrößertes SR-Ca2+-Leck pilot trial RALI-DHF was carried out to test rano-
sowie zu einem verstärkten späten Na+-Einstrom Abstract: Heart Failure: “From Bench to lazine in the treatment of diastolic heart failure.
(„late INa“), was zu einer verminderten Relaxa- Bedside“ – Novel Insights from Ion Homeo- The results showed a significant effect on hemo-
tionsfähigkeit der Myofilamente sowie einem stasis. Heart failure is still a huge clinical and dynamic parameters. Therefore, this is the first
verlängerten Aktionspotenzial führt. Pumpversa- economical problem. Recent findings suggest step towards optimization of treatments for dia-
gen und Arrhythmien sind mögliche Folgen. Die- that alterations in intracellular Ca2+- and Na+- stolic dysfunction. J Kardiol 2014; 21 (7–8):
se neuen Pathomechanismen führen zur Erfor- handling may be involved in this disease. Ca2+/ 208–13.
schung und klinischen Evaluation innovativer calmodulin-dependent protein kinase II (CaM-
Inhibitoren. Der Wirkstoff Ranolazin ist ein Inhi- KII) is believed to play a key role. CaMKII Key words: heart failure, CaMKII, late Na+ cur-
bitor des späten Na+-Einstroms und steht bereits phosphorylates Ca2+ release channels of the sar- rent, diastolic dysfunction
Definition und Epidemiologie der Herz- immer limitiert. Demgegenüber steht die schlechte Prognose
beider Subtypen. Erwähnenswert ist dabei aber, dass sich auf-
insuffizienz
grund der Evidenz-basierten Therapie die Prognose der systo-
Herzinsuffizienz ist definiert als eine Veränderung der kardia- lischen Herzinsuffizienz in den vergangenen 30 Jahren leicht
len Struktur oder Funktion, die zum Unvermögen des Herzens, gebessert hat, nicht aber bei der diastolischen Herzinsuffizienz
den Körper ausreichend mit Blut und damit Sauerstoff zu ver- [3]. So liegt die 5-Jahres-Überlebensrate der Erkrankten bei
sorgen, führt [1]. Klinisch treten typische Symptome wie etwa 50 % [3, 5, 6], nach 10 Jahren sogar bei 10 %. Ursächlich
z. B. Dyspnoe, Müdigkeit (Leistungsminderung) und Flüssig- hierfür ist zum einen das Auftreten von Arrhythmien, zum an-
keitsretention auf dem Boden einer kardialen Funktionsstö- deren ein progredientes Pumpversagen. So erscheint es nicht
rung auf. Besteht neben der klinischen Symptomatik eine ein- verwunderlich, dass die Herzinsuffizienz eine der häufigsten
geschränkte linksventrikuläre Funktion, spricht man von ei- Ursachen für Krankenhauseinweisungen bei > 65-Jährigen ist
ner systolischen Herzinsuffizienz, die auch als Herzinsuffizi- und die Zahl der Erkrankten auf Grund der demographischen
enz mit eingeschränkter Ejektionsfraktion (EF) („heart failure Entwicklung unserer Bevölkerung stetig ansteigt. Die Präva-
with reduced ejection fraction“, HFrEF) bezeichnet wird. Im lenz wird jetzt bereits zwischen 1 % und 10 % in Abhängigkeit
Gegensatz dazu steht die Herzinsuffizienz mit erhaltener EF vom Patientenalter geschätzt.
(„heart failure with preserved ejection fraction“, HFpEF), bei
der eine diastolische Dysfunktion vorliegt. Als Kriterium wird Ionenhomöostase – Zellphysiologie und
hierbei die echokardiographisch bestimmte EF zu Grunde ge-
Kalziumstoffwechsel
legt, die ab einem Wert von < 50 % als eingeschränkt gilt [2].
Der Anteil der diastolischen Herzinsuffizienz an der Gesamt- Die Herzinsuffizienz kann auf dem Boden unterschiedlicher
heit aller herzinsuffizienten Patienten liegt bei rund 50 % [3– Ätiologien entstehen. Diese können bspw. infektiöser, toxi-
5]. scher oder angeborener Genese sein. Hauptursachen stellen
jedoch die koronare Herzkrankheit sowie die arterielle Hy-
Während für die systolische Herzinsuffizienz eine Reihe me- pertonie dar. Allen gemeinsam ist eine Alteration der Ionen-
dikamentöser Therapeutika bereits etabliert sind, sind die homöostase, insbesondere des Ca2+-Stoffwechsels in der
Therapiemöglichkeiten der diastolischen Dysfunktion noch Herzmuskelzelle.
Im gesunden Myokard kommt es im Rahmen eines Aktionspo-
Eingelangt am 13. Dezember 2013; angenommen am 3. März 2014; Pre-Publishing tenzials nach Einstrom von Na+-Ionen zur Öffnung von span-
Online am 2. Juni 2014 nungsabhängigen L-Typ-Ca2+-Kanälen in der Zellmembran.
Aus der 1Klinik für Kardiologie und Pneumologie, Herzzentrum Göttingen und der 2Kli-
Ca2+ strömt in die Zelle ein und bindet an Ca2+-abhängige
nik und Poliklinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Regensburg
Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Lars S. Maier, Klinik und Poliklinik für Innere Medi-
Ryanodin-Rezeptoren des Subtyps 2 (RyR2) des sarkoplas-
zin II, Universitätsklinikum Regensburg, D-93042 Regensburg, Franz-Joseph-Strauss- matischen Retikulums (SR). Durch diese Kanäle gelangt Ca2+
Allee 11; E-Mail: lars.maier@ukr.de aus dem SR in das Zytosol und kann somit am Troponin C des
208 J KARDIOL 2014; 21 (7–8)
For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH.Herzinsuffizienz – Ionenhomöostase
kontraktilen Apparates binden und eine Kontraktion auslösen. von Patienten mit Vorhofflimmern erhöht ist und dadurch das
Während der Relaxation gelangt das Ca2+ einerseits über die SR Ca2+-Leck vergrößert wird [16], bestätigt. Dabei scheint
SR-Ca2+-ATPase des Typs 2a (SERCA-2a) zurück in das SR die oxidierte Form der CaMKII (ox-CaMKII) bzgl. der Ar-
und andererseits über den Na+/Ca2+-Austauscher (NCX) im rhythmieneigung von größerer Bedeutung zu sein. Der Me-
Austausch gegen drei Na+-Ionen nach extrazellulär. Die Ak- chanismus hierfür scheint die Angiotensin-II (Ang-II) beding-
tivität der SERCA-2a kann durch Phospholamban (PLB), in te Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) [17, 18]
Abhängigkeit von dessen Phosphorylierungszustand, beein- und die dadurch bedingte Oxidation von Methioninresten281/282
flusst werden. Im phosphorylierten Zustand wird die SERCA- in der CaMKII-Regulationsdomäne zu sein [19, 20]. In einer
2a aktiviert, unphoshoryliert hat PLB eine inhibitorische Wir- neuen Studie konnte daher neben einem 2,5-fach erhöhten
kung. Die Phosphorylierung von Phospholamban erfolgt u. a. CaMKII-Level erstmals auch eine vermehrte Oxidation der
an der Position Threonin 17 durch die Ca2+/Calmodulin-ab- CaMKII in Vorhofgewebe von Patienten mit Vorhofflimmern
hängige Kinase II (CaMKII). Außerdem phosphoryliert die im Vergleich zu Sinusrhythmus gezeigt werden [21]. Ebenso
CaMKII den RyR2, wodurch die Ca2+-Freisetzung aus dem wurde in Vorhofzellen von Vorhofflimmerpatienten eine ver-
SR gesteigert werden, aber auch ein so genanntes SR Ca2+- stärkte CaMKII-abhängige Phosphorylierung an Serin2815 des
Leck während der Diastole auftreten kann [7]. RyR2 und folglich ein gesteigertes SR Ca2+-Leck beobachtet
[22]. Dies führt u. a. zu einer Verlängerung des Aktionspoten-
Schlüsselrolle der CaMKII in der gestör- zials und kann frühe Nachpotenziale hervorrufen. Anhand von
Wildtyp-Mäusen, die über 3 Wochen hinweg mit Ang-II be-
ten Ionenhomöostase
handelt wurden, konnte ein gehäuftes Auftreten von späten
Die CaMKII ist eine multifunktionelle Serin/Threonin-Prote- Nachpotenzialen im Vergleich zur Behandlung mit Placebo
inkinase, die aus 6–12 Monomeren besteht und durch Auto- festgestellt werden [21].
phosphorylierung aktiviert wird [8]. In Herzmuskelzellen
wird überwiegend die -Isoform exprimiert, welche aus zwei Erhöhter oxidativer Stress scheint auch bei Diabetes melli-
Untereinheiten (B im Zellkern und C im Zytoplasma) besteht tus von Bedeutung zu sein. So wurde eine signifikant höhere
[9, 10]. ox-CaMKII-Aktivität nach Herzinfarkt in Herzmuskelgewebe
von Diabetikern gegenüber Nicht-Diabetikern gefunden, was
Neuere Befunde legen nahe, dass die CaMKII eine Schlüs- darauf hindeutet, dass die ox-CaMK und deren proarrhythmi-
selrolle in der Pathogenese der Herzinsuffizienz einnimmt. sches Potenzial in Zusammenhang mit der erhöhten Mortalität
Anhand CaMKII-überexprimierenden Mäusen konnte ein bei Diabetikern nach Herzinfarkt stehen kann [23]. Die durch
Zusammenhang zwischen erhöhter CaMKII-Aktivität und Diabetes als auch durch Ang-II induzierte CaMKII-Oxidation
der Ausbildung einer Herzinsuffizienz mit Hypertrophie und führt zur Sinusknotendysfunktion [24]. Die Erkenntnisse aus
Neigung zu schnellem Herztod nachgewiesen werden. Eben- der Mode-Selection-Trial-Studie (MOST), dass mehr als die
so wurde gezeigt, dass die CaMKII bei Herzinsuffizienz ver- Hälfte der Patienten mit Sinusknotendysfunktion auch über
mehrt exprimiert und aktiviert ist [11, 12]. Dadurch kommt Vorhofflimmerepisoden berichteten [25], lassen einen Zusam-
es u. a. zu einer verstärkten Phosphorylierung des RyR2 [7]. menhang zwischen Sinusknotendysfunktion und einem ge-
Spontane Ca2+-Entladungen aus dem SR während der Diasto- steigerten Risiko für das Auftreten von Vorhofflimmern ver-
le sind die Folge. Dieses Ca2+-Leck kann man in Form von so- muten. Der hierfür zugrundeliegende Pathomechanismus ist
genannten Ca2+-Sparks mittels konfokaler Lasermikroskopie bisher noch unklar [21].
messen. In CaMKII-transgenen Mäusen wurde ein 4-fach er-
höhtes Ca2+-Leck gegenüber Wildtyp-Mäusen nachgewiesen CaMKII-Inhibition als therapeutische
[11]. Bedingt durch das erhöhte SR Ca2+-Leck nimmt der dia-
Möglichkeit
stolische Ca2+-Gehalt in der Zelle zu, u. a. aufgrund einer ver-
minderten Expression der SERCA-2a [13]. Andererseits wur- An isolierten Muskelstreifen aus erkrankten Herzen konnte
de der NCX vermehrt exprimiert gefunden [14], allerdings unter CaMKII-Inhibition mittels verschiedener experimentel-
können unterschiedliche Expressionsniveaus mit unterschied- ler Substanzen (z. B. KN-93, AIP) eine positive Kraft-Fre-
licher Konsequenz für die kontraktile Funktion gefunden wer- quenz-Beziehung und somit eine verbesserte Kontraktilität
den [15]. In Folge des erhöhten diastolischen Ca2+-Gehalts nachgewiesen werden. Ebenso zeigte sich durch Koffein-Mes-
binden die Ionen auch während der Diastole am Troponin C sungen ein erhöhter SR Ca2+-Gehalt. Dementsprechend konn-
und aktivieren die Myofilamente, wodurch eine vollständi- te auch in isolierten humanen Kardiomyozyten ein um 30 %
ge Relaxation der Herzmuskelzelle verhindert wird. Es resul- verringertes Ca2+-Leck unter CaMKII-Inhibition gemessen
tiert gehäuft eine kardiale Dysfunktion und eine Abnahme der werden (Abb. 1). Das verringerte Leck ließ sich auch durch
Pumpleistung des Herzens. eine verminderte RyR2-Phosphorylierung mittels Western-
Blot verifizieren [26]. In Bezug auf die proarrhythmische Wir-
CaMKII als proarrhythmischer Trigger kung der CaMKII lässt sich vermuten, dass die Verringerung
des oxidativen Stresses in den Kardiomyozten ein mögliches
Auf dem Boden einer strukturellen Herzerkrankung, wie therapeutisches Ziel darstellt. Jedoch konnte bisher keine anti-
bspw. Klappenvitien oder Herzinsuffizienz, kann es zum Auf- oxidative Therapie etabliert werden [27–29].
treten von Vorhofflimmern kommen. Dass die CaMKII eine
Schlüsselrolle sowohl in der Pathogenese der Herzinsuffizienz Neueren Erkenntnissen zufolge haben aber Angiotensin-
als auch von Vorhofflimmern spielt, wird u. a. durch den Nach- Converting-Enzym- (ACE-) Hemmer und Angiotensin-Re-
weis, dass die CaMKII-Expression in rechtsatrialem Gewebe zeptor-Blocker (AT-Blocker), die bereits einen hohen Stellen-
J KARDIOL 2014; 21 (7–8) 209Herzinsuffizienz – Ionenhomöostase
A B
C
Abbildung 1: CaMKII-Inhibition und die Effekte auf das SR Ca2+-Leck unter KN-92
(Kontrolle) und KN-93 (CaMKII-Inhibitor): Koffein-induzierte Ca2+-Transienten zeigen
unter KN-93 einen erhöhten SR-Ca2+-Gehalt (A); positive Kraft-Frequenz-Beziehung
in humanen Muskelstreifenpräparaten unter KN-93 (B); vermehrte Ca2+-Sparks als
Ausdruck eines erhöhten SR Ca2+-Lecks unter KN-92 (C). Mod. nach [26] mit Genehmi-
gung von Lippincott Williams and Wilkins/Wolters Kluwer Health © 2010.
wert in der Therapie der Herzinsuffizienz erlangt haben, einen zyten von Patienten mit diastolischer Dysfunktion ein erhöh-
Effekt auf die ox-CaMKII. So wurde in atrialem Gewebe von ter „late INa“ nachgewiesen werden [32]. Folglich entsteht eine
Vorhofflimmerpatienten, die mit ACE-Hemmern oder AT-Blo- Na+-Akkumulation in der Zelle, wobei die intrazelluläre Na+-
ckern behandelt wurden, keine signifikante Erhöhung der ox- Konzentration bis zu 6–8 mM höher als in gesundem Myokard
CaMKII nachgewiesen [21]. Des Weiteren wurden positive liegen kann [33]. Durch den hohe Na+-Gehalt wird die Funk-
Effekte von CaMKII-Inhibition auf die Glukosetoleranz be- tion des NCX gestört. Normalerweise wird über den NCX ein
schrieben [30], sodass die CaMKII-Inhibition durchaus auch Ca2+-Ion im Austausch gegen 3 Na+-Ionen nach extrazellulär
über extrakardiale Mechanismen einen Vorteil für Patienten transportiert. Besteht bereits ein hoher intrazellulärer Na+-Ge-
mit Diabetes und den daraus resultierenden Folgeschäden dar- halt, kommt es zur Umkehr der Transportrichtung. Dies be-
stellen könnte. Dennoch bleibt es eine große Herausforde- deutet, dass ein Ca2+-Ion im Austausch für 3 Na+-Ionen in die
rung, geeignete CaMKII-Inhibitoren zur klinischen Anwen- Zelle hineingelassen wird. Dadurch erhöht sich wiederum der
dung zu bringen. diastolische Ca2+-Gehalt in der Zelle und trägt zur diastoli-
schen Dysfunktion mit unzureichender Relaxation der Myo-
Der späte Na+-Strom trägt zur diastoli- filamente bei [34].
schen Dysfunktion bei
Als relevanter Nebeneffekt des vermehrten Na+-Einstroms
Unter physiologischen Bedingungen kommt es zu Beginn ei- kommt es zur Verlängerung des Aktionspotenzials, resultierend
nes Aktionspotenzials zum Einstrom von Na+-Ionen („peak aus der vorzeitigen erneuten Öffnung der spannungsabhängi-
INa“). Diese Kanäle werden rasch inaktiviert. Anschließend gen L-Typ-Ca2+-Kanäle („Ca2+ window current“) und dem Ein-
gelangen weiterhin Natriumionen über Na+-Kanäle mit ver- strom von Ca2+ in die Zelle. Frühe Nachpotenziale, die einen
langsamter Kinetik in die Zelle. Dieser späte Natriumeinstrom möglichen Trigger für Arrhythmien und Torsade-de-Pointes-
(„late INa“) macht zwar nur ca. 1 % der Amplitude des peak INa Tachykardien darstellen, treten hierunter gehäuft auf [35, 36].
aus, führt aber durch das lange Aktionspotenzial zu einer re-
levanten Na+-Erhöhung in der Zelle. Zum Ende des Aktions- „Late INa“-Inhibition – Erste therapeuti-
potenzials werden die Natriumionen im Austausch gegen Ka-
sche Ansätze
liumionen über die Na+/K+-ATPase eliminiert.
Ranolazin ist ein Inhibitor des „late INa“, der seit 2006 in den
Bei Herzinsuffizienz werden kardiale Na+-Kanäle durch die USA und seit 2009 in Europa zur Therapie der stabilen Angi-
CaMKII phosphoryliert, was zu einem erhöhten „late INa“ na pectoris zur Verfügung steht [37]. Ergebnisse aus Studien
führt [31]. Dementsprechend konnte in isolierten Kardiomyo- mit herzinsuffizienten Hunden zeigten eine Verbesserung des
210 J KARDIOL 2014; 21 (7–8)Herzinsuffizienz – Ionenhomöostase
Abbildung 2: Effekte von Ranolazin vs. Placebo auf die diastolische Spannung von Muskelstreifenpräparaten von herzinsuffizienten Patienten unter Frequenzerhöhung von
0,5 auf 3 Hz. Mod. nach [32] mit Genehmigung von Elsevier.
linksventrikulären enddiastolischen Drucks (LVEDP), der als
Parameter für diastolische Dysfunktion gilt [38]. In isolierten A
humanen Muskelstreifenpräparaten herzinsuffizienter Patien-
ten konnte ebenfalls die inhibitorische Wirkung von Ranola-
zin auf den späten Na+-Einstrom bewiesen werden, worauf-
hin sich eine deutlich verbesserte diastolische Funktion zeig-
te [34] (Abb. 2).
In der RALI-DHF-Studie (RAnoLazIn for the Treatment of
Diastolic Heart Failure) wurde daher Ranolazin als mögliches
Therapeutikum bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektions-
fraktion (HFpEF) am Patienten untersucht. Es handelte sich
um eine placebokontrollierte, randomisierte, Proof-of-con-
cept-Studie. Teilnehmer der Pilotstudie waren 20 Patienten
mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II–III. Folgende Ein-
schlusskriterien mussten erfüllt sein:
– Ejektionsfraktion (EF) > 50 %
– linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP) B
18 mmHg
– E/E‘ > 15
– N-terminal pro-type brain natriuretic peptide (NT-proBNP)
220 pg/ml
– Relaxationszeit (tau) 50 ms
Über insgesamt 14 Tage wurden die Patienten mit Ranolazin
(n = 12) bzw. Placebo (n = 8) behandelt und mittels invasi-
ver und nicht-invasiver Diagnostikverfahren untersucht. Die
Therapie beinhaltete eine intravenöse Gabe des Studienme-
dikaments über 24 Stunden, sowie eine anschließende orale
Gabe von einem Gramm 2× tägl. über weitere 13 Tage. Vor der
ersten intravenösen Gabe wurde neben einer standardmäßig
durchgeführten Koronarangiographie zum Ausschluss einer
KHK eine Rechtsherzkatheteruntersuchung durchgeführt,
welche 30 Minuten nach der ersten Gabe wiederholt wurde. Abbildung 3: Akute Effekte von Ranolazin (n = 12) vs. Placebo (n = 8) auf den linksven-
Über den weiteren Studienzeitraum erfolgten neben echo- trikulären enddiastolischen Druck (LVEDP) (A) und den Lungenkapillaren-Verschluss-
druck (PCWP) (B) vor und nach intravenöser Gabe. Mod. nach [41] mit Genehmigung
kardiographischen und spiroergometrischen Untersuchungen von Elsevier.
auch Bestimmungen des NT-pro-BNP-Spiegels [39, 40].
Die Studie zeigte einen Effekt auf hämodynamische Para- Test) sowie der Lungenkapillaren-Verschlussdruck (PCWP)
meter, die mittels Katheterverfahren während der intravenö- (von 14,3 ± 1,9 mmHg auf 12,2 ± 1,9 mmHg; p = 0,04;
sen Gabe von Ranolazin bzw. Placebo bestimmt wurden. Der Wilcox-rank-sum-Test) nahmen in der Ranolazin-Gruppe sig-
linksventrikuläre enddiastolische Druck (LVEDP) (von 21,3 ± nifikant ab (Abb. 3). Ebenso sank der mittlere pulmonalarteriel-
1,0 mmHg auf 19,1 ± 1,7 mmHG; p = 0,04; Wilcox-rank-sum- le Druck (mPAP) (von 26,5 ± 2,7 mmHg auf 25,2 ± 2,5 mmHg;
J KARDIOL 2014; 21 (7–8) 211Herzinsuffizienz – Ionenhomöostase
p = 0,02; Wilcox-rank-sum-Test) bei einer stimulierten Herz- Herz-Kreislauf-Forschung) und der Fondation Leducq finan-
frequenz von 120 Schlägen pro Minute unter Ranolazin-Be- ziell untertützt. Er erhielt Forschungsunterstützung von Gilead
handlung auf ein signifikantes Ergebnis. Interessanterweise und ist in Studien mit Gilead und Menarini involviert; er er-
gab es in beiden Patientengruppe keine Veränderungen hin- hielt Vortragshonorare von Berlin-Chemie.
sichtlich der Relaxationsparameter, wie tau und dP/dtmin [41].
Dies stimmt mit Daten aus In-vitro-Versuchen überein, die
ebenfalls keine Verbesserung der aktiven Relaxation unter Ra- 13. Hasenfuss G, Reinecke H, Studer R,
Literatur: Meyer M, Pieske B, Holtz J, Holubarsch C,
nolazin nachweisen konnten [32]. Das lässt den Schluss zu, 1. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, Posival H, Just H, Drexler H. Relation be-
dass Ranolazin nicht lusitrop wirkt. Hinsichtlich echokardio- McMurray JJ, Ponikowski P, et al. ESC guide- tween myocardial function and expression of
lines for the diagnosis and treatment of acute sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase in failing
graphischer und spiroergometrischer Parameter konnten keine and chronic heart failure 2008: the Task Force and nonfailing human myocardium. Circ Res
Veränderungen über den gesamten Studienzeitraum nachge- for the diagnosis and treatment of acute and 1994; 75: 434–42.
chronic heart failure 2008 of the European 14. Studer R, Reinecke H, Bilger J, Eschenha-
wiesen werden. Der NT-pro-BNP war in beiden Gruppen zwar Society of Cardiology. Developed in collabora- gen T, Böhm M, et al. Gene expression of the
erhöht, allerdings ohne signifikanten Unterschied zum Studi- tion with the Heart Failure Association of cardiac Na+-Ca2+ exchanger in end-stage hu-
the ESC (HFA) and endorsed by the European man heart failure. Circ Res 1994; 75: 443–53.
enbeginn [41]. Society of Intensive Care Medicine (ESICM).
Eur J Heart Fail 2008; 10: 933–89. 15. Hasenfuss G, Schillinger W, Lehnert SE,
Preuss M, Pieske B, et al. Relationship be-
Neben Ranolazin, welches sowohl Effekte auf den „late INa“ 2. Radford MJ, Arnold JM, Bennett SJ, et al. tween Na+-Ca2+-exchanger protein levels and
ACC/AHA key data elements and definitions diastolic function of failing human myocar-
als auch auf den Kaliumstrom (IKr) besitzt, wurde vor Kur- for measuring the clinical management and dium. Circulation 1999; 99: 641–8.
zem erstmals ein weiterer Inhibitor (GS-967) an Herzen und outcomes of patients with chronic heart
16. Neef S, Dybkova N, Sossalla S, Ort KR,
failure: a report of the American College of
isolierten Kardiomyozyten von Kaninchen getestet. Dieser er- Cardiology/American Heart Association Task Fluschnik N, Neumann K, Seipelt R, Schön-
dube FA, Hasenfuss G, Maier LS. CaMKII-
wies sich als ein selektiver Inhibitor des „late INa“ ohne signi- Force on Clinical Data Standards (Writing
dependent diastolic SR Ca2+ leak and elevated
Committee to Develop Heart Failure Clinical
fikante Auswirkungen auf andere Ionenkanäle im Myokard. Data Standards): developed in collaboration diastolic Ca2+ levels in right atrial myocardium
of patients with atrial fibrillation. Circ Res
Des Weiteren zeigte diese neue Substanz eine potentere und with the American College of Chest Physi-
2010; 106: 1134–44.
cians and the International Society of Heart
effektivere Wirkung bezüglich der Prophylaxe sowie Reduk- and Lung Transplantation: endorsed by the 17. Shimano M, Shibata R, Inden Y, Yoshida
tion von Arrhythmien als Ranolazin und Flecainid. Während Heart Failure Society of America. Circulation N, Uchikawa T, et al. Reactive oxidative
2005; 112: 1888–916. metabolites are associated with atrial con-
die beiden Letzteren zu einer Verlängerung des Aktionspoten- duction disturbance in patients with atrial
3. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, et al.
zials führen, konnte dieser Effekt unter Behandlung mit dem Trends in prevalence and outcome of heart fibrillation. Heart Rhythm 2009; 6: 935–40.
neuen Inhibitor nicht nachgewiesen werden. Dem entgegen failure with preserved ejection fraction. 18. Neuman RB, Bloom HL, Shukrullah I, Dar-
N Engl J Med 2006; 355: 251–9. row LA, Kleinbaum D, et al. Oxidative stress
zeigte sich sogar ein verkürztes QT-Intervall in isolierten Kar- 4. Paulus WJ, Tschöpe C, Sanderson JE, et markers are associated with persistent atrial
diomyozyten, intakten Herzen und anästhesierten Kaninchen. al. How to diagnose diastolic heart failure: fibrillation. Clin Chem 2007; 53: 1652–7.
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echocardiography associations of the Euro- methionine oxidation. Cell 2008; 133: 462–74.
signifikante Reduktion des „late INa“ sowie der Na+-abhängi- pean Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;
gen Ca2+-Überladung und folglich des proarrhythmischen Ef- 28: 2539–50. 20. Erickson JR, He BJ, Grumbach IM, Ander-
son ME. CaMKII in the cardiovascular system:
fekts beobachtet werden. Studien an isolierten humanen Kar- 5. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, et al. Outcome of sensing redox states. Physiol Rev 2011; 91:
heart failure with preserved ejection fraction 889–915.
diomyozyten werden zeigen müssen, ob sich diese Ergebnisse in a population-based study. N Engl J Med
21. Purohit A, Rokita AG, Guan X, Chen B,
auch im humanen Myokard bestätigen lassen [42]. 2006; 355: 260–69.
Koval OM, et al. Oxidized Ca2+/Calmodulin-
6. Gorelik O, Moznino-Sarafian D, Shteinsh- dependent protein kinase II triggers atrial
naider M, et al. Clinical variables affecting fibrillation. Circulation 2013; 128: 1748–57.
Fazit survival in patients with decompensated
22. Voigt N, Li N, Wang Q, Wang W, Trafford
diastolic versus systolic heart failure. Clin Res
Cardiol 2009; 98: 224–32. AW, et al. Enhanced sarcoplasmic reticulum
Letztendlich ist die RALI-DHF-Pilotstudie ein erster Anhalts- Ca2+ leak and increased Na+-Ca2+ exchanger
7. Maier LS, Bers DM. Role of Ca2+/calmod- function underlie delayed afterdepolarizations
punkt zur Wirksamkeit von Ranolazin bei diastolischer Herz- ulin-dependent protein kinase (CaMK) in in patients with chronic atrial fibrillation.
insuffizienz. Jedoch ist die Aussagekraft der Studie aufgrund excitation-contracting coupling in the heart. Circulation 2012; 125: 2059–70.
Cardiovasc Res 2007; 73: 631–40.
des begrenzten Studiendesigns zu gering. Zukünftig werden 8. Braun AP, Schulman H. The multifunctional
23. Luo M, Guan X, Luczak ED, Lang D,
Kutschke W, et al. Diabetes increases mortal-
Studien mit einer größeren Patientenanzahl und einem länge- calcium/calmodulin-dependent protein kinase: ity after myocardial infarction by oxidizing
from form to function. Annu Rev Physiol 1995;
ren Studienzeitraum folgen müssen. 57: 417–45.
CaMKII. J Clin Invest 2013; 123: 1262–74.
24. Swaminathan PD, Purohit A, Soni S, Voigt
9. Edman CF, Schulman H. Identification and N, Singh MV, et al. Oxidized CaMKII causes
Außerdem ist die gestörte Ionenhomöostase nur einer von vie- characterization of delta B-CaM kinase and cardiac sinus node dysfunction in mice. J Clin
delta C-CaM kinase from rat heart, two new
len Faktoren, die zu einer diastolischen Herzinsuffizienz füh- multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent
Invest 2011; 121: 3277–88.
ren können. Auch die Einlagerung von Kollagen und matrizel- protein kinase isoforms. Biochim Biophys 25. Lamas GA, Lee KL, Sweeney MO, Silver-
Acta 1994; 1221: 89–101. man R, Leon A, et al. Mode selection trial in
lulären Proteinen kann zu einer verringerten Dehnbarkeit der sinus-node dysfunction. Ventricular pacing or
10. Srinivasan M, Edman CF, Schulman H.
Kardiomyozyten und folglich zur verlangsamten linksventri- dual-chamber pacing for sinus-node dysfunc-
Alternative splicing introduces a nuclear
tion. N Engl J Med 2002; 346: 1854–62.
kulären Relaxation führen [41]. Somit stellen die CaMK- und localization signal that targets multifunctional
CaM kinase to the nucleus. J Cell Biol 1994; 26. Sossalla S, Fluschnik N, Schotola H,
„late INa“-Inhibition erste Ansätze einer gezielten Therapie 126: 839–52. Ort KR, Neef S, et al. Inhibition of elevated
dar, jedoch bleibt die systematische Behandlung der diastoli- Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II
11. Maier LS, Zhang T, Chen L, DeSantiago
improves contractility in human failing myo-
schen Herzinsuffizienz eine Herausforderung in der Medizin. J, Brown JH, Bers DM. Transgenic CaMKIIC
cardium. Circ Res 2010; 107: 1150–61.
overexpression uniquely alters cardiac myo-
cyte Ca2+ handling: reduced SR Ca2+ load and 27. Hare JM, Mangal B, Brown J, Fisher C Jr,
activated SR Ca2+ release. Circ Res 2003; 92: Freudenberger R, et al; OPT-CHF Investiga-
Interessenkonflikt 904–11. tors. Impact of oxypurinol in patients with
symptomatic heart failure: results of the
12. Zhang T, Maier LS, Dalton ND, Miyamoto
OPT-CHF study. J Am Coll Cardiol 2008; 51:
Der korrespondierende Autor wurde von der Deutschen For- S, Ross Jr J, et al. The C isoform of CaMKII
2301–9.
is activated in cardiac hypertrophy and
schungsgemeinschaft (DFG) (MA 1982/4-2, TPA03 SFB induces dilated cardiomyopathy and heart 28. Marchioli R, Levantesi G, Macchia A,
1002, GRK 1816 RP3), vom DZHK (Deutsches Zentrum für Failure. Circ Res 2003; 92: 912–9. Marfisi RM, Nicolosi GL, et al; GISSI-Preven-
212 J KARDIOL 2014; 21 (7–8)Herzinsuffizienz – Ionenhomöostase
zione Investigators. Vitamin E increases the 32. Sossalla S, Wagner S, Rasenack EC, Ruff 36. Boutjdir M, el-Sherif N. Pharmacologi- in patients with heart failure and preserved
risk of developing heart failure after myocar- H, Weber Sl, et al. Ranolazine improves dia- cal evaluation of early afterdepolarisations ejection fraction. JCHF 2013; 1: 123–6.
dial infarction: results from the GISSI-Preven- stolic dysfunction in isolated myocardium from induced by sea anemone toxin (ATXII) in dog
zione trial. J Cardiovasc Med (Hagerstown) failing human hearts-role of late sodium cur- heart. Cardiovasc Res 1991; 25: 815–9. 40. Jacobshagen C, Belardinelli L, Hasenfuss
2006; 7: 347–50. rent and intracellular ion accumulation. J Mol G, Maier LS. Ranolazine for the treatment of
29. Negi S, Shukrullah I, Veledar E, Bloom Cell Cardiol 2008; 45: 32–43. 37. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, heart failure with preserved ejection fraction:
HL, Jones DP, Dudley SC. Statin therapy for Hanley P, Meluzin J, et al. Anti-ischemic ef- background, aims, and design of the RALI-DHF
33. Pieske B, Maier LS, Piacentino V, 3rd, fects and long-term survival during ranolazine Study. Clin Cardiol 2011; 34: 426–32.
the prevention of atrial fibrillation trial (SToP Weisser J, Hasenfuss G, Houser S. Rate
AF trial). J Cardiovasc Electrophysiol 2011; monotherapy in patients with chronic cevere
dependence of [Na+]i and contractility in angina. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1375–82. 41. Maier LS, Layug B, Karwatowska-Prokop-
22: 414–9. nonfailing and failing human myocardium. czuk E, Belardinelli L, Lee S, et al. RAnoLazIne
30. Ozcan L, Wong CC, Li G, Xu T, Pajvani U, Circulation 2002; 106: 447–53. 38. Rastogi S, Sharov VG, Mishra S, et al. for the treatment of Diastolic Heart Failure
et al. Calcium signaling through CaMKII regu- Ranolazine combined with enalapril or metro- in patients with preserved ejection fraction.
lates hepatic glucose production in fasting 34. Maier LS. New treatment options for late
Na current, arrhythmias, and diastolic dys- polol prevents progressive LV dysfunction JCHF 2013; 1: 115–22.
and obesity. Cell Metab 2012; 15: 739–51. and remodeling in dogs with moderate heart
function. Curr Heart Fail Rep 2012; 9: 183–91.
31. Wagner S, Dybkova N, Rasenack ECL, failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008; 42. Belardinelli L, Liu G, Smith-Maxwell C,
Jacobshagen C, Fabritz L, et al. Ca2+/calmodu- 35. January CT, Riddle JM. Early after de- 295: H2149–55. Wang W, El-Bizri N, et al. A novel, potent,
lin-dependent protein kinase II regulates polarizations: mechanism of induction and and selective inhibitor of cardiac late sodium
cardiac Na+ channels. J Clin Invest 2006; 116: block. A role for L-type Ca2+ current. Circ Res 39. Gheorghiade M, Vaduganathan M, Shah current suppresses experimental arrhythmias.
3127–38. 1989; 64: 977–90. SJ. Evaluative framework for phase II studies J Pharmacol Exp Ther 2013; 344: 23–32
Fragen zum Text
1. Welche epidemiologischen Daten treffen auf die Herzinsuffizienz zu?
a) Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 10 %.
b) Rund 50 % aller herzinsuffizienten Patienten haben eine diastolische Dysfunktion.
c) Die Prävalenz der Herzinsuffizienz liegt bei 20 % – unabhängig vom Alter.
d) Die Herzinsuffizienz ist bei > 50-jährigen Patienten eine der häufigsten Ursachen für Krankenhauseinweisungen.
e) Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei 30 %.
2. Welche Mechanismen tragen zur Pathogenese der Herzinsuffizienz bei?
a) ein verringertes SR-Ca2+-Leck
b) eine vermehrte Expression der SERCA-2a
c) eine verringerte Phosphorylierung des RyR2
d) eine vermehrte Expression des NCX
e) eine verminderte Anzahl von Myofilamenten
3. Welche der folgenden Aussagen trifft nicht zu?
a) Die ox-CaMKII scheint in der Pathogenese von Vorhofflimmern von Bedeutung zu sein.
b) Auch bei Diabetes scheint oxidativer Stress eine große Rolle zu spielen.
c) Patienten, die mit ACE-Hemmern oder AT-Blockern behandelt wurden, zeigten eine gesteigerte Aktivität der ox-CaMKII.
d) Die Inhibition von CaMKII zeigt auch Effekte auf den Glukosestoffwechsel bei Diabetes mellitus.
e) Angiotensin II bedingt die Bildung von ROS und somit die Oxidation der CaMKII.
4. Die Rali-DHF-Pilotstudie untersuchte den Wirkstoff Ranolazin als neue Therapieoption bei:
a) Systolischer Herzinsuffizienz
b) Vorhofflimmern
c) KHK
d) Diastolischer Herzinsuffizienz
e) Akutem Koronarsyndrom
5. Welche der folgenden Aussagen trifft nicht zu?
a) In der RALI-DHF-Pilotstudie konnte ein signifikanter Effekt auf hämodynamische Parameter, wie LVEDP und PCWP,
unter Ranolazinbehandlung im Vergleich zu Placebo beobachtet werden.
b) In der RALI-DHF-Pilotstudie wurde eine signifikante Absenkung des mPAP unter Ranolazinbehandlung im Vergleich
zu Placebo festgestellt.
c) In der RALI-DHF-Pilotstudie zeigten sich keine signifikanten Effekt von Ranolazin auf echokardiographische Para-
meter.
d) In der RALI-DHF-Pilotstudie zeigte sich ein signifikanter Einfluss von Ranolazin auf Relaxationsparameter.
e) Die Ergebnisse der RALI-DHF-Pilotstudie lassen den Schluss zu, dass Ranolazin keine lusitrope Wirkung hat.
Lösung
J KARDIOL 2014; 21 (7–8) 213Richtige Lösung: 1b; 2d; 3c; 4d; 5d
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Die neue Rubrik im Journal für Kardiologie: Clinical Shortcuts
In dieser Rubrik werden Flow-Charts der Kardiologie kurz und bündig vorgestellt
Bisher erschienen:
Diagnose und Therapie der Interventionelle kathetergestützte
chronischen Herzinsuffizienz Aortenklappenimplantation (TAVI)
J Kardiol 2014; 21 (1–2): 50–55. J Kardiol 2014; 21 (11–12): 334–7.
Diagnose und Therapie der Einsatz einer perioperativen Blockertherapie
Herzklappenerkrankungen zur Reduktion von Morbidität und Mortalität
J Kardiol 2014; 21 (5–6): 154–60. J Kardiol 2015; 22 (1–2): 38–40.Sie können auch lesen
