Biotechnologie - neue Wege in der Medizin
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Innovation für die Gesundheit Biotechnologie - neue Wege in der Medizin
Biotechnologie – neue Wege in der Medizin
Zum Titelbild Die Roche-Gruppe ist zusammen mit Genentech in den USA und Chugai in Japan einer der Weltmarktführer in der Biotechnologie mit Produktionsan- lagen in der ganzen Welt. Die Abbildung gibt Einblick in eine Fermentations- anlage am Roche-Standort Penzberg, wo technisches Know-how und langjährige Erfahrung unabdingbar sind, solche Anlagen zu betreiben. Herausgeber: F. Hoffmann-La Roche AG Corporate Communications CH-4070 Basel, Schweiz © 2006 Zweite, überarbeitete Auflage Wiedergabe der Texte und Bilder unter Angabe der Quelle gestattet. Alle erwähnten Markennamen sind gesetzlich geschützt. Diese Broschüre ist in Deutsch und Englisch erhältlich. Berichtet von: Mathias Brüggemeier Gestaltung: Atelier Urs & Thomas Dillier, Basel Druck: Gissler Druck, Allschwil 7 000 727-1
Inhalt Vorwort Fortschritt durch Wissen 5 Bier für Babylon 7 Arzneimittel aus dem Fermenter 25 Brennpunkte der Forschung 39 Von der Diagnose lebt die Therapie 51
Fortschritt durch Wissen
Die Biotechnologie – manche bezeichnen sie auch als das älteste
Gewerbe der Welt – hat sich in den letzten Jahrzehnten zu einer
modernen Technologie entwickelt, ohne die medizinischer
Fortschritt kaum denkbar ist. Sei es bei der Aufklärung der mo-
lekularen Ursachen von Krankheiten, sei es bei der Entwicklung
neuer Diagnoseverfahren oder spezifischer Wirkstoffe, immer
spielen moderne biotechnologische Verfahren eine Rolle.
Daraus ist ein neuer Industriezweig, die Biotech-Branche ent-
standen, womit meist kleine junge Start-up-Firmen assoziiert
werden. Doch auch die etablierten Healthcare-Unternehmen
setzen diese modernen Technologien, welche unter dem Begriff
der Biotechnologie zusammengefasst werden, seit vielen Jahren
erfolgreich ein. Sie erforschen die molekularen Grundlagen vie-
ler Krankheiten – und können sie daher gezielter als jemals zu-
vor bekämpfen. Ganz andere Therapiestrategien werden durch
das neue Wissen möglich, neue Wirkstoffklassen – die Biophar-
mazeutika – erschließen Angriffspunkte, die bislang noch nicht
einmal bekannt waren. Und schließlich rücken auch die indivi-
duellen Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten immer
mehr ins Rampenlicht: Das Ziel, schon vor Therapiebeginn zu
wissen, ob und wie die Behandlung bei einem Patienten wirken
wird, liegt heute für viele Krankheiten in greifbarer Nähe. Für
manche Patienten ist dieser Traum sogar schon Wirklichkeit.
Entsprechend eng wachsen Diagnose und Therapie zusammen.
Wo Krankheiten nicht mehr aufgrund mehr oder weniger vager
Symptome, sondern auf der Basis molekularer Informationen
erkannt werden können, ist der Therapieerfolg zwangsläufig eng
mit den diagnostischen Möglichkeiten verknüpft. Für die Pati-
enten bedeutet der Fortschritt in der medizinischen Biotechno-
logie vor allem eines: Eine gezieltere, sicherere und erfolgreiche-
re Behandlung ihrer Leiden. Für die Healthcare-Industrie ist das
eine große Chance – aber auch eine Herausforderung: Die Bran-
che wandelt sich. Unter den zehn bestverkauften Arzneimitteln
von Roche sind Biopharmazeutika heute schon für 40 Prozent
der Umsätze verantwortlich – Tendenz steigend.
Diese Broschüre soll zeigen, was die enge Zusammenarbeit von
biologischer Grundlagenforschung, angewandter Wissenschaft
sowie pharmazeutischer und diagnostischer Entwicklung auf
Basis der Biotechnologie heute schon zu leisten vermag.
5Bier für Babylon Seit Jahrtausenden nutzen Menschen Mikroorganismen für die Herstellung von Produkten – und betreiben damit Biotechnologie. Genauso wie Bier, Brot oder Käse in der Vergangenheit neue Errungen- schaften waren, steht nun der Medizin eine Revolution bevor: Auf biotechnologischem Weg her- gestellte Einsatzstoffe eröffnen derzeit völlig neue Perspektiven für Diagnostik und Therapie. Und sorgen dabei auch für eine Neuordnung der Märkte.
5000 – 2000 v. Chr. 500 v. Chr.
In Ägypten, Babylon und China In China wird die antibiotische Wir-
werden Gärprozesse zur Herstellung kung von Tofu-Schimmelkulturen ent-
von Brot, Wein und Bier eingesetzt. deckt und therapeutisch genutzt.
Wandbild einer ägyptischen Grab-
stätte aus der Zeit der fünften
Dynastie (etwa 2400 vor Christus).
Vom Wissen zur Wissenschaft: Die Geschichte der Biotechnologie
Die babylonischen Biotechnologen waren angesehene Leute.
Ihre Produkte waren begehrt bei Sklaven wie bei Königen, bis
nach Ägypten lief der Export. Sogar im Gilgamesch-Epos, dem
ältesten literarischen Werk der Weltgeschichte, sind sie er-
wähnt: Die Brauer Babylons mit ihren 20 verschiedenen Bieren.
Ihre Kenntnisse fußten auf
Begriffe einer schon damals Jahrtau-
Biopharmazeutika Auf biotechnologischem Weg herge-
sende alten biologischen
stellte Arzneimittel Technologie – der Hefegä-
DNS Desoxyribonukleinsäure, engl. DNA; die chemische rung.
Substanz, aus der unser Erbgut besteht
Gene Funktionsabschnitte unseres Erbgutes, die als Bau- Auch wenn es ungewohnt
anleitung vor allem für Proteine dienen klingt: Bier brauen ist Bio-
Genom Die Gesamtheit aller Gene eines Organismus technologie. Brot backen
Gentechnik Die wissenschaftliche Arbeit mit und an der
Erbsubstanz DNS ebenso. Wein, Joghurt, Käse,
Rekombinante Proteine Durch Neukombination von Sauerkraut, Essig – alles Bio-
DNS (z.B. durch Einbringen von menschlichen Genen in Bak-
technologie. Überall, wo mit
terienzellen) gewonnene Proteine
Hilfe biologischer Prozesse
auf technischem Wege Pro-
dukte hergestellt werden, wird Biotechnologie betrieben. Und
das gilt für die babylonischen Biere ebenso wie für monoklonale
Antikörper. Vergleichsweise jung an der Biotech-Branche ist
zunächst einmal nur ihr Name.
Steinzeit, Eisenzeit, Vor 85 Jahren, im Jahr 1919, verwendete der
Biochemie-Zeit ungarische Ingenieur und Wirtschaftswissen-
schaftler Karl Ereky zum ersten Mal den Begriff
«Biotechnologie» in einer Veröffentlichung. Er sagte ein bioche-
misches Zeitalter voraus, das in seiner historischen Bedeutung
mit der Steinzeit und der Eisenzeit vergleichbar sein sollte. Die
Wissenschaft war für ihn Bestandteil einer umfassenden wirt-
schaftlichen Theorie: Zusammen mit politischen Maßnahmen
8100 n. Chr. 800 –1400 1595
Chinesen nutzen gemahlene Künstliche Befruchtungstechniken für Der Brillenschleifer Hans Janssen
Chrysanthemensamen als Insektizid. Pflanzen und Tiere verbessern die baut das erste Mikroskop.
Zuchtergebnisse im Nahen Osten, in
Europa und in China.
© Rijksmuseum van Oudheden, Leiden, The Netherlands
wie einer Landreform sollten die neuen Verfahren die
Ernährung der rasant wachsenden Weltbevölkerung sicherstel-
len – ein Ansatz, der heute genauso aktuell ist wie in der Zeit
nach dem Ersten Weltkrieg.
Erekys Vision ist umso erstaunlicher, als zu seinen Lebzeiten die
wichtigsten Werkzeuge der heutigen Biotechnologie noch gar
Bier für Babylon 91665 Um 1830 Um 1850
Robert Hooke entdeckt mit dem Die chemische Natur der Proteine Die Zelle wird als kleinste eigenstän-
Mikroskop in einer Korkscheibe recht- wird entdeckt und die ersten Enzyme dige Einheit des Lebens identifiziert.
eckige Strukturen, die er «Zellen» werden isoliert.
nennt. Zwei Jahre später sieht Antoni
van Leeuwenhoek als erster Mensch
Bakterienzellen.
nicht entdeckt waren. Bis weit in die zweite Hälfte des 20. Jahr-
hunderts hinein arbeiteten Biowissenschaftler im Grunde nach
den gleichen Mustern wie ihre babylonischen Vorgänger: Sie
nutzten die natürlichen Abläufe in den Zellen und Extrakten
von Pflanzen, Tieren und Mikroorganismen, um durch eine ge-
zielte Auswahl von Reaktionsbedingungen möglichst große
Mengen eines bestimmten Produktes zu erhalten.
Allerdings konnte die Biotechnologie des 20. Jahrhunderts dank
neuer Methoden eine viel größere Anzahl, Reinheit und Qualität
solcher Naturprodukte zur Verfügung stellen. Grundlage dafür
war eine Reihe von Entdeckungen, auf deren Basis immer
schneller neue wissenschaftliche Methoden entwickelt wurden:
❚ In der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts entdeckten Forscher
die grundlegenden chemischen Eigenschaften der Proteine
und isolierten die ersten Enzyme. Deren Funktion als Bioka-
talysatoren konnte in den folgenden Jahrzehnten aufgeklärt
und für Forschung und Entwicklung nutzbar gemacht wer-
den.
❚ Dank immer besserer Mikroskope wurde die Zelle mit ihrer
Gestalt und ihren Inhaltsstoffen sichtbar und ihre Bedeutung
als kleinste Einheit des Lebens auf der Erde deutlich. Louis
Pasteur postulierte die Existenz von Mikroorganismen und
machte sie für die meisten der seit Jahrtausenden bekannten
Fermentationsprozesse verantwortlich. Das war die Geburts-
stunde der Mikrobiologie.
❚ Charles Darwins Evolutionslehre revolutionierte ab 1859 die
Biologie und setzte eine gesellschaftliche Bewegung in Gang,
an deren Ende ein anderes Menschenbild stand. Erstmals
konnten die Gemeinsamkeiten und Unterschiede der Orga-
nismen auf der Erde biologisch erklärt werden. Die Biologie
wurde dadurch von einer beschreibenden zu einer stärker ex-
perimentellen wissenschaftlichen Disziplin.
❚ Mit der Wiederentdeckung der Arbeiten von Gregor Mendel
begann gegen Ende des 19. Jahrhunderts das Zeitalter der
klassischen Genetik. Die Grundlagen der Vererbung wurden
101859 1866 1869
Charles Darwin veröffentlicht seine Der Augustinermönch Gregor Mendel Friedrich Miescher isoliert in Tübingen
bahnbrechende Evolutionstheorie. veröffentlicht die Regeln der Verer- aus den weißen Blutkörperchen in
bung von Merkmalen bei Erbsen. Erst eitrigen Bandagen eine Substanz, die
35 Jahre später schaffen diese die er «Nuclein» nennt. Nach seinen Aus-
Grundlage der modernen Genetik. führungen werden später die Nuklein-
säuren benannt.
entschlüsselt und damit gezielte Eingriffe möglich. Jahrtau-
sende alte Zuchtmethoden konnten nun wissenschaftlich
untermauert und weiterentwickelt werden.
Dank dieser Entwicklungen änderte sich das Gesicht der Bio-
chemie und mit ihr auch die Biotechnologie. Neben den klassi-
schen, landwirtschaftlich geprägten Erzeugnissen kamen immer
neue Produkte auf den Markt. Enzyme wurden in reinster Form
isoliert und für die verschiedensten Anwendungen vom Wasch-
pulver bis zur Blutzuckermessung verfügbar gemacht. Standar-
disierte, biochemische Testverfahren hielten Einzug in die me-
dizinische Diagnostik und gaben den Ärzten erstmals ein
molekulares Messinstrument in die Hand. Strukturen und Wir-
kungen zahlreicher Biomoleküle wurden aufgeklärt und die
biochemischen Grundlagen des Lebens damit transparenter.
Die Biochemie begann nach der reinen Grundlagenforschung
auch in der Entwicklung Fuß zu fassen.
Innovationsschub Erst die Methoden der Gentechnik sorgten für
durch Gentechnik einen wirklich rasanten Fortschritt in der Bio-
logie und Biotechnologie. Nachdem James
Watson und Francis Crick 1953 ihr – im Wesentlichen bis heute
gültiges – DNS-Modell vorgestellt hatten, begann ein wissen-
schaftlicher Wettlauf um die Arbeit an und mit der Erbsubstanz.
Je besser man die Struktur der DNS kannte und je mehr man
über die Mechanismen ihrer Verwendung, Vervielfältigung und
Reparatur wusste, um so mehr Möglichkeiten boten sich den
Forschern auch, in diese Prozesse einzugreifen. Gezielte Verän-
derungen des Erbguts einer Art, für die zuvor jahrzehntelange
Zucht und Auslese nötig gewesen waren, ließen sich jetzt in we-
nigen Monaten erreichen.
So machten es die neuen Methoden möglich, artfremde Gene in
einen Organismus einzubringen. Das eröffnete die revolutio-
näre Möglichkeit, Biomoleküle von medizinischer Bedeutung
und beliebiger Herkunft in großem Maßstab von Bakterienzel-
Bier für Babylon 111878 1879 1913
Robert Koch entwickelt für die Suche Walther Fleming beschreibt das Thomas Hunt Morgan erkennt bei
nach dem Milzbranderreger bis heute «Chromatin» im Zellkern, das später Studien an der Fruchtfliege Drosophila
gültige Verfahren zur Kultivierung von als DNS identifiziert wird. melanogaster weitere Regeln der Ver-
Bakterien. erbung.
Gentechnik: Menschliches Insulin aus Bakterien
Humaninsulin war 1982 das erste gentechnisch hergestellte 1978 fand das Biotechnologie-Unternehmen Genentech eine
Medikament weltweit. Das Hormon spielt im Zuckerstoff- Methode, um menschliches Insulin in Bakterien herstellen zu
wechsel des Körpers eine zentrale Rolle; Diabetiker können lassen. In Escherichia-coli-Stämmen wurden kleine, ringför-
es entweder nicht mehr in ausreichender Menge produzie- mige DNS-Moleküle (so genannte Plasmide) mit jeweils
ren (Typ-1-Diabetes), oder ihr Körper reagiert nicht mehr in einem Teil des Gens für das menschliche Hormon einge-
erforderlichem Umfang darauf (Typ 2). Alle von Typ-1-Diabe- bracht. Die Bakterien produzierten daraufhin eine der beiden
tes Betroffenen und die meisten Typ-2-Diabetiker sind auf Insulin-Ketten, welche getrennt isoliert, dann verbunden und
regelmäßige Insulingaben von außen angewiesen. schließlich enzymatisch zu aktivem Insulin umgewandelt wur-
Bis 1982 wurde Insulin in einem aufwändigen und teuren Ver- den. Das Pharmaunternehmen Eli Lilly kaufte von Genentech
fahren aus der Pankreas von Schlachttieren isoliert – pro Dia- eine exklusive Lizenz für die Methode und brachte die Arznei
betiker und Jahr waren bis zu 100 Schweinebauchspei- 1982 zunächst in den USA, dann weltweit auf den Markt –
cheldrüsen notwendig. Schon dieses klassisch biotechnolo- und gab damit den Startschuss für die medizinische Biotech-
gische Verfahren war ein großer medizinischer Fortschritt: Bis nologie.
Mediziner im Jahr 1922 die Wirkung der Pankreasextrakte Derzeit profitieren rund 200 Millionen Diabetiker weltweit
entdeckten, kam die Diagnose von Typ-1-Diabetes einem von der Versorgung mit Humaninsulin. Ohne Gentechnik und
Todesurteil gleich. Das von Rindern und Schweinen produ- Biotechnologie wäre das unmöglich: Um diesen Bedarf aus
zierte Hormon unterscheidet sich nur wenig vom menschli- Pankreasextrakt zu decken, müssten jährlich 20 Milliarden
chen, allerdings zeigt ein Teil der damit behandelten Patien- Schweine geschlachtet werden.
ten gefährliche allergische Reaktionen.
121919 1922 1928
Der ungarische Ingenieur Karl Ereky Frederick Banting, Charles Best und Alexander Fleming entdeckt die anti-
prägt den Begriff «Biotechnologie». James Collip beobachten die heilsame biotische Wirkung des Penicillins.
Wirkung eines Pankreasextraktes auf
Diabetes; das Hormon Insulin wird
entdeckt.
len produzieren zu lassen. Das erste auf diese Weise hergestellte
Medikament war das Hormon Insulin: Das amerikanische Un-
ternehmen Genentech entwickelte Ende der 1970er Jahre das
Verfahren, nach dem menschliches Insulin in Bakterien herge-
stellt werden konnte, und lizenzierte die Technologie an das
Pharmaunternehmen Eli Lilly aus. Hunderte Millionen von
Diabetikern weltweit profitieren seit der Markteinführung 1982
von diesem ersten biotechnologisch hergestellten Medikament
(siehe Kasten gegenüberliegende Seite).
Ein neuer Wirtschafts- Mit dieser Technologie war der Grundstein gelegt
zweig entsteht für eine neue Industrie: Die ersten nur auf Bio-
technologie ausgerichteten Start-up-Unterneh-
men gesellten sich zu den großen, etablierten Pharmafirmen,
welche ihrerseits die Biotechnologie zur Entwicklung von hoch-
molekularen Wirkstoffen einsetzten.
Gründerzeit und Nur wenige Firmen erkannten in der frühen Ent-
Börsenboom wicklungsphase der beginnenden 1980er Jahre
das medizinische Potenzial der Biotechnologie.
Eine dieser visionären Firmen ist Genentech. Das Unternehmen
nimmt für sich in Anspruch, Begründer der modernen Biotech-
Industrie zu sein: gegründet 1976 von dem Wissenschaftler Her-
bert Boyer und dem Unternehmer Robert Swanson zu einer
Zeit, als die Biochemie noch fest in der Grundlagenforschung
verankert war. Lange blieb Genentech allerdings nicht allein.
Schon gegen Ende der 1970er Jahre und verstärkt seit der Markt-
einführung des rekombinanten Humaninsulins wurden vor al-
lem in den USA immer mehr Firmen gegründet, die den wis-
senschaftlichen Erfolg der Gentechnik auf die medizinische
Forschung und Entwicklung übertragen wollten. Noch heute
haben neun der zehn größten reinen Biotech-Unternehmen
ihren Firmensitz in den USA (siehe Kasten Seite 16).
Bier für Babylon 131944 1953 Ab 1961
Oswald Avery, Colin MacLeod und James Watson und Francis Crick Verschiedene Forscher entschlüsseln
Maclyn McCarthy identifizieren die veröffentlichen auf der Basis von den genetischen Code.
DNS als Trägerin der Erbinformation. Rosalind Franklins Röntgenstruktur-
analysen ein Modell der Erbsubstanz
DNS.
Zunächst arbeiteten diese jungen Unternehmen im Schatten der
großen Pharmafirmen. Das galt hinsichtlich des Umsatzes und
der Anzahl der Unternehmen ebenso wie in Bezug auf die öf-
fentliche Wahrnehmung. Aber mit den ersten wirtschaftlichen
Erfolgen ihrer Produkte änderte sich das schnell. In den 1990er
Jahren kumulierte der Fortschritt der gen- und biotechnologi-
schen Forschung und Entwicklung in einer wahren Gründerzeit.
Binnen weniger Jahre ent-
standen weltweit Tausende
neuer Biotech-Unterneh-
men. Viele von ihnen waren
Ausgründungen öffentli-
cher oder privater For-
schungsinstitute, in denen
Wissenschaftler ihre Ergeb-
nisse wirtschaftlich zu nut-
zen suchten. Angetrieben
von enormen Gewinner-
wartungen in der Zukunft,
Die lebensgroße Bronzeplastik der Gründer von Genen- wurde diese junge Biotech-
tech steht im Forschungszentrum des Unternehmens in nologie neben der Informa-
South San Francisco.
tionstechnologie zu einer
treibenden Kraft des Börsenbooms gegen Ende des 20. Jahrhun-
derts.
Schon mit ihrem Börsengang waren viele junge Biotech-Unter-
nehmen mit ein paar Dutzend Mitarbeitern in dieser Zeit höher
bewertet als manches etablierte Pharmaunternehmen, das Hun-
derte Millionen Dollar Jahresumsatz machte. Eine Übertrei-
bung – aber eine, die für die meisten Neugründungen unver-
zichtbar war. Denn die Entwicklung eines neuen Medikaments
bis zur Zulassung ist nicht nur äußerst langwierig, sondern auch
noch riskant und ausgesprochen teuer. Der Hauptgrund dafür
ist die hohe Anzahl an Fehlschlägen: Nur eines von etwa
100 000–200 000 chemisch hergestellten Molekülen schafft den
Weg vom Reagenzglas bis in die Apotheke.
141973 1975 1976
Stanley Cohen und Herbert Boyer nut- Georges Köhler und César Milstein Herbert Boyer und Robert Swanson
zen Restriktionsenzyme und Ligasen veröffentlichen ihre Methode zur Her- gründen mit Genentech das erste
zur Neukombination von DNS. stellung monoklonaler Antikörper. moderne Biotechnologie-Unterneh-
men.
Das erste moderne Biotechnologie-Unternehmen: Genentech
Es gehörte schon Mut dazu, im Jahr 1976 ein Biotechnolo- sehene Biologe Herbert Boyer dem jungen Venture-Kapi-
gie-Unternehmen zu gründen: Die Wirtschaft hielt die talisten Robert Swanson nur zehn Minuten seiner kostba-
Technologie für unausgereift und die Wissenschaft sah in ren Zeit gewähren wollte. Doch das Gespräch dauerte drei
der Suche nach wirtschaftlichem Nutzen eine Gefahr für die Stunden – und an seinem Ende war die Idee Genentech
Grundlagenforschung. Kein Wunder also, dass der ange- geboren. Die Entwicklung:
1976 Am 7. April gründen Robert Swanson und Dr. Her-
bert Boyer Genentech
1978 Genentech-Forscher klonieren erstmals Humaninsu-
lin in Bakterien
1980 Genentech geht zu einem Preis von 35 USD je Aktie
an die Börse; eine Stunde später liegt der Kurs bei 88 USD
1982 Humaninsulin wird als erstes gentechnologisch her-
gestelltes Medikament in den USA zugelassen; die Arznei
vermarktet der Pharmakonzern Eli Lilly in Lizenz von Genen-
tech
1985 Zulassung des ersten rekombinanten Medikaments
einer Biotech-Firma: Protropin von Genentech (Wirkstoff
Somatrem: ein Wachstumshormon für Kinder)
1986 Genentech lizenziert Roferon-A an Roche aus
1990 Roche übernimmt die Mehrheit an Genentech und
kauft bis 1999 alle Aktien auf
1987–97 Wichtige Zulassungen: Activase (1987, Wirkstoff
Alteplase gegen Blutgerinnsel bei Herzinfarkt); Actimmune
(1990, Interferon gamma-1b gegen eine chronische
Immunschwäche); Pulmozyme (1992, Dornase alfa bei
Asthma, Kooperation mit Roche); Nutropin (1993, Soma-
tropin, ein Wachstumshormon); Rituxan (1997, Rituximab
gegen Non-Hodgkin-Lymphom, Kooperation mit Idec)
1998 Zulassung des humanisierten monoklonalen Anti-
körpers Herceptin (Trastuzumab) gegen eine spezielle
Form von Brustkrebs
1999 Genentech gehört für die Zeitschrift Fortune zu den
«100 best Companies to Work for in America»; Roche bringt
Genentech zurück an die New York Stock Exchange
(NYSE)
2002 Das Wissenschaftsmagazin Science erklärt Genen-
tech zum beliebtesten Arbeitgeber im Bereich Biotech und
Pharma
2003–2004 Zulassung von Xolair (Omalizumab, bei
Asthma); Raptiva (Efalizumab, gegen Schuppenflechte);
Avastin (Bevacizumab, Krebstherapie)
Bier für Babylon 151977 1982 1983
Walter Gilbert, Allan Maxam und Humaninsulin ist das erste gentech- Kary Mullis und Mitarbeiter ent-
Frederic Sanger stellen ihre Methode nologisch hergestellte Arzneimittel; wickeln die Polymerase-Kettenreak-
zur Sequenzierung von DNS vor. das Zeitalter der modernen Biotech- tion (PCR).
nologie beginnt.
Ranking von Biotech-Unternehmen Ranking von Healthcare-Unternehmen
Umsatz 2003, in Mio. USD Umsatz von Biotech-Produkten 2003, in Mio. USD
1 Amgen (USA) 8 360 1 Amgen 7 866
2 Genentech (USA) 3 300 2 Roche-Gruppe mit Genentech und Chugai 6 191
3 Serono (Schweiz) 2 000 3 Johnson & Johnson 6 100
4. Biogen Idec (USA) 1 8501 4 Novo Nordisk 3 561
5 Chiron (USA) 1750 5 Eli Lilly 3 043
6 Genzyme (USA) 1 570 6 Aventis 2 075
7 MedImmune (USA) 1 050 7 Wyeth 1 870
8 Invitrogen (USA) 780 8 Schering-Plough 1751
9 Cephalon (USA) 710 9 Serono 1 623
10 Millenium (USA) 430 10 Baxter International 1 125
11 Biogen 1 057
Quelle: Geschäftsberichte der Unternehmen 12 Schering AG 1 035
1 Vergleichswert nach der Fusion von Biogen und Idec im Nov. 13 Genzyme 879
2003 14 MedImmune 780
15 GlaxoSmithKline 729
16 Bayer AG 563
Biotechnologisch tätig sind auch viele der großen Healthcare- 17 Pfizer 481
Unternehmen. Bezieht man diese ins Ranking ein, ergibt sich 18 Abbott Laboratories 397
folgendes Bild: 19 Akzo Nobel 375
20 Kirin 355
Quelle: Evaluate Service
Die biotechnologische Produktion erlaubt die Herstellung kom-
plexer Moleküle, welche eine höhere Chance haben, auf den
Markt zu gelangen. Allerdings ist die biotechnologische Pro-
duktion von Medikamenten technisch anspruchsvoller und da-
mit teurer als eine einfache chemische Synthese. Ohne das Geld
aus den erfolgreichen Börsengängen hätte kaum ein Jungunter-
nehmen diese finanziellen Risiken schultern können.
Aus diesem Grund sind kleinere Biotech-Unternehmen – heute
genauso wie Genentech im Jahr 1982 – oft auf Allianzen mit
großen Pharmakonzernen oder mit Dienstleistern für die Pro-
duktion angewiesen. Im Zuge der verschlechterten Börsen-
bedingungen nach dem Jahr 2000 sind einige dieser Kooperatio-
16Ab 1984 1990 1994
Der genetische Fingerabdruck verän- Das Human-Genom-Projekt beginnt; Die ersten gentechnisch veränderten
dert die Kriminalistik. das deutsche Gentechnik-Gesetz wird Tomaten kommen in den USA auf den
verabschiedet. Markt.
nen in Übernahmen gemündet: Der Wert der meisten Biotech-
Firmen stürzte ebenso schnell ab wie er zuvor gestiegen war, und
der Zugang zu neuem Kapital über die Börse war
weitgehend versperrt. Entsprechend steckt die junge, moderne
Biotechnologie im Jahr 2004 mitten in ihrer ersten Konsolidie-
rungswelle.
Europa: Pharma Bei dieser Entwicklung sind allerdings Unter-
macht Biotechnologie schiede zwischen den Weltregionen deutlich. An-
ders als in den USA wurde die Biotechnologie in
Europa schon früh von etablierten Unternehmen aus der klassi-
schen Biochemie, Chemie und Pharmakologie dominiert. Zwar
gibt es vor allem in Großbritannien, Deutschland, Frankreich
und Skandinavien durchaus eine agile Biotech-Branche – der
europäische Marktführer Serono stammt aus der Schweiz –, aber
die Taktgeber der Entwicklung der zweitwichtigsten Biotech-Re-
gion der Welt kommen fast durchweg aus klassischen Branchen.
Ein Beispiel dafür war Boehringer Mannheim (BM). Als Labor-
ausstatter für die biochemische Forschung und die medizinische
Diagnostik war diese deutsche Firma von Beginn weg bestens mit
den Entwicklungs- und Herstellungsprozessen der Biotechnolo-
gie vertraut. Schon seit den 1940er Jahren hatte BM in Tutzing
und später in Penzberg bei München klassische Biotechnologie
betrieben (siehe Kasten S. 19). Den Schritt in die moderne, auf
Gentechnik basierende Biotechnologie vollzog das Unterneh-
men im Laufe der 1980er Jahre mit der Markteinführung ver-
schiedener rekombinanter (also gentechnologisch hergestellter)
Enzyme.
Im Jahr 1990 folgte mit NeoRecormon (Wirkstoff Erythropoie-
tin) das erste gentechnologisch hergestellte Medikament von
BM. Die Arznei ist in ihrer weiterentwickelten Form noch heu-
te ein wesentlicher Bestandteil von Therapien gegen Blutarmut
(Anämie) und in der Onkologie. Das macht sie zu einem der
umsatzstärksten gentechnologisch hergestellten Medikamente
Bier für Babylon 171997 1998 2001
Das erste eukaryotische Genom, jenes Die ersten menschlichen embryonalen Eine erste Sequenz des menschlichen
der Bäckerhefe, ist entschlüsselt. Zelllinien sind etabliert. Genoms wird in einer Publikation
beschrieben.
der Welt – eine wichtige Ein-
nahmequelle für das Unter-
nehmen, das im Jahr 1998 in
die Roche-Gruppe inte-
griert wurde.
Roche selbst gehört eben-
falls zu den europäischen
Biotech-Pionieren.Das Phar-
maunternehmen war wie
BM seit Jahrzehnten nicht
nur in der therapeutischen,
sondern auch in der diagno-
stischen Forschung und
Entwicklung tätig und hatte
schon in den frühen 1980er
Jahren mit der großtechni-
schen Produktion rekom-
binanter Enzyme begonnen.
Ihr erstes gentechnologisch
hergestelltes Arzneimittel
brachte Roche 1986 auf den
Markt: Es handelte sich um
Roferon-A mit dem Wirk-
stoff Interferon alfa-2a ge-
gen Haarzellen-Leukämie
und war ein Lizenzprodukt
von Genentech. Nach der
Akquisition von Boehringer
Mannheim (BM) baute Ro-
che das Werk in Penzberg,
einen der größten Biotech-
Standorte Europas, weiter aus.
Der Kauf von BM war das zweite große Engagement des Kon-
zerns im Biotech-Bereich: Schon im Jahr 1990 hatte Roche die
Mehrheit an Genentech übernommen. Im Jahr 2002 folgte mit
182003
Die komplette Sequenz des menschli-
chen Genoms liegt vor.
«Big Biotech» im Voralpenland: Penzberg
Malerischer kann Forschung kaum sein: Einer der größten 1981 In Penzberg beginnt die großtechnische Produktion
Biotech-Standorte Europas liegt 40 Kilometer südlich von rekombinanter Enzyme
München am Fuße der bayerischen Voralpen. Mehr als 1985 Reflotron, ein Analysegerät zur Bestimmung von
50 Jahre lang entwickelten Forscher für Boehringer Mann- Blutwerten, erhält den Innovationspreis der deutschen
heim (BM) zunächst in Tutzing und später auch in Penzberg Wirtschaft
biochemische Reagenzien für die biologische Forschung 1986 Die Prozessentwicklungsarbeit für das erste gen-
und für die medizinische Diagnostik und Therapie. Seit im technologisch hergestellte Arzneimittel von BM, NeoRe-
Jahre 1998 die Roche-Gruppe BM übernahm, ist Penzberg cormon (Wirkstoff Erythropoietin), beginnt
die größte biotechnologische Forschungs- und Produkti- 1990 NeoRecormon wird zur Behandlung von Blutarmut
onsstätte des Konzerns. zugelassen
1946 Dr. Fritz Engelhorn, Abteilungsleiter bei C.F. Boeh- 1996 Rapilysin (Wirkstoff Gewebe-Plasmino-Aktivator)
ringer & Söhne, beginnt mit einer kleinen Forschungs- zur Behandlung von Herzinfarkt ist das erste in Deutsch-
gruppe mit biochemischen Arbeiten im ehemaligen Hotel land erforschte, entwickelte und gentechnologisch herge-
Simson in Tutzing stellte Medikament
1948 Die Aminosäuregemische «Dymal», «Aminovit» und 1998 Die Roche-Gruppe übernimmt BM; in den folgenden
«Laevohepan» sind die ersten biotechnologisch hergestell- Jahren setzt Roche den Ausbau des Standorts Penzberg zu
ten Pharmapräparate von BM einem der größten und modernsten Biotech-Standorte
1955 Unter dem Markennamen «Biochemica Boehringer» Europas fort
liefert BM Reagenzien
für die Forschung und
die enzymatische Dia-
gnostik weltweit
1968 Mit der Isolierung
von Polynukleotiden be-
ginnt die molekularbiolo-
gische Forschung
1972 BM erwirbt ein
stillgelegtes Bergwerks-
gelände in Penzberg und
baut dort für die schnell
wachsenden Produkte-
linien Biochemica und
Diagnostica ein neues
Produktionswerk
1977 Erste gentechni-
sche Arbeiten in Tutzing
1980 Einrichtung eines
Labors zur Herstellung
monoklonaler Antikörper
in Tutzing
Bier für Babylon 19Biotechnologie mit Tradition: Die Roche-Gruppe
Bis in die 1940er Jahre reicht die Linie biotechnologischer ration; schon zwei Jahre später ist die Technologie Grund-
Produkte von Roche zurück. Dieses Fachwissen zahlt sich lage für den HIV-Test Amplicor, den ersten diagnostischen
aus: Heute ist die Roche-Gruppe das zweitgrößte Biotech- PCR-Test
Unternehmen der Welt. Dabei ist der Konzern so breit ab- 1992 Mit Hivid kommt das erste Aids-Medikament von
gestützt wie kein zweiter. Seine drei bestverkauften Arznei- Roche auf den Markt
mittel sind Biopharmazeutika, fast die Hälfte des Phar- 1994 Roche übernimmt das US-Pharmaunternehmen
maumsatzes bei seinen Top-Ten-Produkten macht Roche Syntex und wandelt es 1995 in Roche Biosciences um
mit Biotechnologie. Die Division Diagnostics bietet als 1998 Roche übernimmt die Corange-Gruppe, zu der
führendes Unternehmen über 1700 Produkte an, die auf Boehringer Mannheim gehört. Die Kooperation mit
Biotechnologie basieren. Allein die PCR-Technologie sorgt deCODE genetics beginnt
dort für 1,1 Mrd. CHF Umsatz jährlich. Wichtige Stationen 1999 Nach der vollständigen Übernahme von Genentech
auf dem Weg zu diesem Erfolg: bringt Roche 42% der Anteile an dem Unternehmen zurück
1896 Fritz Hoffmann-La Roche gründet in Basel die Arz- an die Börse; der monoklonale Antikörper Herceptin wird
neimittelfabrik F. Hoffmann-La Roche & Co. gegen Brustkrebs zugelassen
1933 Die industrielle Vitamin-C-Produktion wird aufge- 2000 Das Institut für Immuno-
nommen; binnen weniger Jahre steigt Roche zum welt- logie in Basel wird in das
größten Vitaminproduzenten auf Roche-Zentrum für medizini-
1968 Roche begründet mit der Division Diagnostics ein sche Genomik überführt
zukunftsweisendes Geschäftsfeld; in Nutley eröffnet Roche 2001 Aus der Fusion von Nip-
das molekularbiologische Institut pon Roche und Chugai ent-
1971 Das Institut für Immunologie in Basel wird eröffnet steht der fünftgrößte Pharma-
und von Roche finanziert hersteller und das führende
1976 Georges Köhler (Mitglied des Instituts von 1976– Biotech-Unternehmen Japans
1985) beginnt mit seinen Arbeiten an monoklonalen Anti- 2002 Pegasys (Wirkstoff
körpern Peginterferon alfa-2a gegen
1980 Die Zusammenarbeit mit Genentech beginnt; Hepatitis C) wird in Europa und
Kooperationen mit Biotechnologie-Firmen werden in den den USA zugelassen; Roche
folgenden Jahrzehnten zu einem zentralen Element der verkauft die Division Vitamine
Unternehmensphilosophie und Feinchemikalien an DSM
1984 Niels Kaj Jerne und Georges Köhler vom Institut für 2003 Beginn der Kooperation
Immunologie in Basel erhalten zusammen mit César Mil- mit Affymetrix zur Herstellung
stein den Nobelpreis für Medizin; einer der nächsten von DNS-Chips; Marktein-
Preisträger ist 1987 ihr Kollege Susumu Tonegawa (Mitglied führung des AmpliChip CYP
des Instituts von 1971–1981) 450, des weltweit ersten phar-
1986 Aus der Kooperation mit Genentech geht Roferon-A makogenomischen Diagno-
(Wirkstoff Interferon alfa-2a) hervor, das erste gentechno- stik-Produktes in der Medizin
logisch hergestellte Medikament von Roche; Roche führt 2004 Neue biotechnologi-
einen HIV-Test ein sche Produktionsanlagen in
1991 Roche erwirbt die weltweiten Vermarktungsrechte Basel und Penzberg werden
an der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) von Cetus Corpo- gebaut
dem japanischen Pharma- und Biotech-Unternehmen Chugai
schließlich eine weitere große Fusion, welche die Roche-Grup-
pe auch bei den Biotech-Umsätzen nahe an den Weltmarktfüh-
rer Amgen heranbrachte.
Roche steht damit beispielhaft für die Entwicklung der euro-
päischen Biotechnologie: Konkurrenten haben zum Teil zeitlich
20verzögert oder mit anderen Schwerpunkten ähnliche Wege ein-
geschlagen.
Japan: Potenzial in der Im Gegensatz zu den europäischen Pharmakon-
Biotechnologie zernen bemerkten die technologiebegeisterten
Staaten Asiens erst spät, welches Potenzial in der
neuen Branche steckte. Dabei ist der japanische Arzneimittel-
markt nach den USA der zweitgrößte der Welt. In kaum einem
Land der Welt werden so viele Medikamente verschrieben, ein
Achtel des weltweiten Pharmaumsatzes entfällt allein auf Japan.
Auch finden sich unter den 20 größten Pharmakonzernen der
Welt mit Takeda und Sankyo zwei japanische Unternehmen.
In den 1990er Jahren startete Japan mit groß angelegten Förder-
programmen und gezielten Kooperationen die Aufholjagd. In-
zwischen können die japanischen Pharmaunternehmen im Um-
satz biopharmazeutischer Produkte zumindest mit jenen in den
meisten europäischen Staaten mithalten. Das gilt allerdings
nicht, was die Anzahl an Biotech-Firmen betrifft. Der Gründer-
boom der 1990er Jahre ist an dem Land weitgehend vorüber ge-
gangen. Reine, moderne Biotech-Unternehmen aus Japan spie-
len bislang auf dem Weltmarkt eine noch geringere Rolle als ihre
europäischen Konkurrenten.
Getragen wird die japanische Biotechnologie zum großen Teil
von Vertretern klassischer Industriezweige wie der Brauerei
Kirin, dem Nahrungsmittelkonzern Takara, dem Chemieunter-
nehmen Kyowa Hakko und verschiedenen Pharmakonzernen.
Marktführer der japanischen modernen Biotechnologie ist die
Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., ein Pharmaunternehmen mit
achtzigjähriger Tradition, das als eines der ersten in Japan in die
Gentechnik investiert hat.
Meilensteine der Unternehmensentwicklung in diesem Bereich
waren die Akquisition der US-Biotech-Firma Gen-Probe im
Jahr 1989 sowie ein Jahr später die Zulassung des ersten gen-
technologisch hergestellten Arzneimittels des Konzerns, Epogin
(Wirkstoff Erythropoietin gegen Blutarmut). Den weltweiten
Absatzmarkt für diese Produkte sichert die Roche-Gruppe, die
im Jahr 2002 die Aktienmehrheit an Chugai übernahm.
Aus der Fusion der Japan-Tochter von Roche, Nippon Roche,
und Chugai ging 2002 das fünftgrößte Pharmaunternehmen
und der größte Biotech-Anbieter Japans hervor. Chugai ist da-
bei als eigenständiges, börsennotiertes Mitglied der Roche-
Gruppe der alleinige Vertriebspartner aller Roche-Produkte in
Bier für Babylon 21Nummer Eins der japanischen Biotechnologie: Chugai Pharma
1925 Juzo Uyeno gründet in Tokio ein kleines
pharmazeutisches Unternehmen, das im Lauf der
Jahrzehnte national an Bedeutung gewinnt
1986 In London entsteht der Sitz der heutigen
Chugai Pharma Europe
1989 Chugai erwirbt das amerikanische Biotech-
und Diagnostika-Unternehmen Gen-Probe
1990 Mit Epogin (Wirkstoff ist der Wachstumsfak-
tor Erythropoietin) wird das erste gentechnologisch
hergestellte Medikament von Chugai in Japan zu-
gelassen
1991 Granocyte (Wirkstoff rHuG-CSF zur Wachs-
Wenn sich Japaner ein Ziel setzen, dann wird es eng für die tumsförderung weißer Blutkörperchen) wird zunächst in
Konkurrenz. Vor einigen Jahren hat sich der japanische Japan, später auch in Europa, Australien und China zuge-
Pharmakonzern Chugai vorgenommen, in die erste Liga der lassen
weltweiten Biotechnologie aufzusteigen – und befindet 1993–96 Chugai geht verschiedene Allianzen für For-
sich seitdem auf rasanter Aufholjagd. Auf dem japanischen schung, Entwicklung und Vermarktung von Wirkstoffen ein
Markt ist Chugai jedenfalls schon an der Spitze angekom- 1995 Gründung des Chugai Research Institute for Mole-
men: Seit der Fusion mit Nippon Roche ist Chugai nicht nur cular Medicine
der fünftgrößte Pharmakonzern, sondern auch das größte 1997 Die Chugai Diagnostics Science entsteht
moderne Biotech-Unternehmen auf dem japanischen 2002 Chugai und Nippon Roche fusionieren zu Japans
Markt. Eine kurze Chronologie: fünftgrößtem Pharmaunternehmen
Japan und profitiert gleichzeitig von dem weltweiten Vertriebs-
netz der Gruppe; Roche wiederum hat ein Lizenzrecht auf alle
Produkte, für die Chugai außerhalb Japans und Südkoreas einen
Partner sucht.
Ausblick: Wie das Beispiel der Roche-Gruppe zeigt, koope-
Biotechnologie im Wandel rieren kleine, innovative Biotech-Firmen zu-
nehmend mit großen Pharmaunternehmen.
Gleichzeitig haben die Konzerne ihr Portfolio durch Mehrheits-
beteiligungen an börsennotierten Biotech-Firmen und durch
Allianzen in diesem Bereich erweitert. Und auch von den Bio-
technologie-Unternehmen selbst geht ein Veränderungsdruck
aus: Mit Übernahmen und der Erschließung neuer Geschäfts-
felder investieren auch sie jenseits ihres angestammten Wirt-
schaftsbereiches.
Als Folge dieser Entwicklung werden die meisten Umsätze mit
gentechnologisch hergestellten Medikamenten von Pharma-
konzernen gemacht. Und dieser Trend wird sich in Zukunft ver-
mutlich noch verstärken: Als zweitgrößter Biotech-Anbieter der
22Welt hat Roche mit über 50 Wirkstoffprojekten die weltweit
stärkste Entwicklungspipeline in diesem Bereich. Aventis und
GlaxoSmithKline teilen sich mit 45 hoffnungsvollen Wirkstof-
fen Platz zwei auf dieser Liste. Das bislang noch größte Bio-
technologie-Unternehmen der Welt, Amgen, beziffert seine Pro-
duktepipeline im Jahr 2004 auf etwa 40 Kandidaten.
Gleichzeitig ist das Wachstum des Biotechnologie-Marktes welt-
weit ungebrochen. Innerhalb der Roche-Gruppe machen Bio-
pharmazeutika bereits heute 40% der Pharmaumsätze unter den
zehn bestverkauften Arzneimitteln aus – Tendenz steigend. Auf
dieses Wachstum setzen auch die zahlreichen jungen Biotech-
Unternehmen mit Wirkstoffkandidaten kurz vor der Markt-
reife. Sowohl in Europa als auch in den USA stehen viele junge
Unternehmen aus der Zeit des Biotech-Börsenbooms vor der
Zulassung ihres ersten selbst zu vermarktenden Medikaments.
Die Umsätze mit diesen Arzneimitteln werden der Fortentwick-
lung der Pipeline in diesen Unternehmen zugute kommen – und
damit auch den Wettbewerb beleben.
Derzeit repräsentieren die zehn größten Biotech-Unternehmen
rund 85% des Umsatzes der Biotech-Industrie weltweit, der sich
auf etwa 37 Milliarden Dollar beläuft. Vergleicht man die Ent-
wicklungspipelines der großen Konzerne mit jenen der meist
kleineren, reinen Biotech-Unternehmen, so dürfte sich diese
Konzentration in den kommenden Jahren zunächst einmal noch
verstärken; angesichts des rasanten Wachstums sind Überra-
schungen allerdings nicht ausgeschlossen. Fest steht jedenfalls,
dass die Biotechnologie den Pharmamarkt entscheidend beein-
flusst hat – und diese Entwicklung noch nicht zu Ende ist.
Bier für Babylon 23Quellen
Campbell NA, Reece JB: Biologie. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 6. Auflage
2003
Stryer L: Biochemie. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 4. Auflage 2003
Die Arzneimittelindustrie in Deutschland – Statistics 2004. VFA Verband Forschender Arz-
neimittelhersteller e.V., Hrsg, Berlin, August 2004
Präsentationen des Mediengesprächs: The Roche Group – one of the world’s leaders in bio-
tech, Basel, November 2004
http://www.roche.com/de/home/media/med_events
Prowald K: 50 Jahre Biochemie und Biotechnologie bei Boehringer Mannheim. 50 Jahr Feier,
Evangelische Akademie Tutzing, 1996
Balaji K: Japanese Biotech: A Plan for the Future. Japan Inc., August 2003.
Siehe: www.japaninc.net
bio.com – life on the net: www.bio.com
Genentech, Inc.: www.gene.com
Roche Group: www.roche.com
BioJapan: www.biojapan.de
Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.: www.chugai-pharma.de; www.chugai-pharm.co.jp
Schmid RD: Pocket Guide to Biotechnology and Genetic Engineering. Wiley-VCH, Weinheim,
2002
24Arzneimittel aus dem Fermenter Die biotechnologische Herstellung von Wirkstoffen stellt die pharmazeu- tische Forschung und Entwicklung vor neue Aufgaben. So können Proteine, komplexe Moleküle, nur von lebenden Zellen in komplexen Fermentationsanlagen produziert werden. Doch bieten sie ein großes Potenzial und neue Ansätze für die Medizin.
Biopharmazeutika Die moderne Biotechnologie und die klassische
verändern die Medizin Arzneimittelentwicklung weisen viele Gemein-
samkeiten auf. Beide haben zum Beispiel das Ziel,
Wirkstoffe zu entwickeln, welche Krankheiten bekämpfen oder
vermeiden. Dazu nutzen sie die aktuellsten Erkenntnisse aus
der Biologie. Auch wird es den meisten Patienten gleichgültig
sein, ob ein Medikament ein Biotech-Produkt oder ein klassisch
chemisch hergestelltes Arzneimittel ist: Hauptsache, es wirkt.
Doch im Detail sind die Unterschiede groß.
Hundertmal Klassische Arzneistoffe sind fast durchweg kleine
größere Moleküle Moleküle. Meist handelt es sich um verhältnis-
mäßig übersichtliche, organische Verbindungen
mit ein paar wichtigen Molekülgruppen. Ganz anders sieht es
mit den so genannten therapeutischen Proteinen aus, welche die
größte Gruppe der Biophar-
Begriffe mazeutika stellen: Sie beste-
Biopharmazeutika Auf biotechnologischem Weg herge-
hen aus Dutzenden, manch-
stellte Arzneimittel mal sogar Hunderten von
Dalton (Da) Maßeinheit für das Gewicht von Atomen und Aminosäuren, von denen
Molekülen; ein Dalton sind 1,7 · 10-27kg, also 1,7 Quadrilliar-
denstel Kilogramm jede einzelne so groß ist wie
Enzyme, Biokatalysatoren Proteine, die chemische Re- die Acetylsalicylsäure im
aktionen koordinieren und damit beschleunigen Aspirin.
Eukaryoten Lebewesen, deren Erbgut von einem Zellkern
umschlossen ist; dazu gehören alle Pilze, Pflanzen und Tiere So ist zum Beispiel der
einschließlich des Menschen Wirkstoff in CellCept, dem
Fermentation Umsetzung biologischer Substanzen durch
derzeit umsatzstärksten
Enzyme
Fermenter Bioreaktor; Zucht- und Reaktionsgefäß für le- klassischen Medikament
bende Zellen von Roche, eine organische
Gentechnik Die wissenschaftliche Arbeit mit und an der
Erbsubstanz DNS
Verbindung aus 62 Atomen
Rekombinante Proteine Durch Neukombination von mit einem Molekularge-
DNS (z.B. durch Einbringen von menschlichen Genen in Bak- wicht von 433,5 Da (ein Dal-
terienzellen) gewonnene Proteine
Therapeutische Proteine Als Wirkstoff in Arzneimitteln ton [Da] entspricht 1,7·10-27
verwendete Proteine (Eiweiße) kg). Das wichtigste Biophar-
mazeutikum von Roche, der
monoklonale Antikörper
MabThera (Rituxan), wiegt knapp 350mal mehr: Etwa 150 000
Dalton bringt dieses Protein auf die Waage. Dass diese großen
Moleküle ganz andere Ansprüche an Forschung, Entwicklung
und Produktion stellen, ist klar. Und auch der menschliche Kör-
per geht mit ihnen anders um als mit den klassischen Arzneien.
26Größenvergleich: Erythropoietin mit Aspirin
1 10
Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu Glu Ala 20
40 30 Lys
Thr Ile Asn Glu Asn Leu Ser Cys His Glu Ala Cys Gly Tyr Tyr Ile Asn Glu Ala Glu
Val 50 60
Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gin Gin Ala Val
80 70 Glu
Val Leu Leu Ala Gin Gly Arg Leu Val Ala Glu Ser Leu Leu Ala Leu Gly Gln Trp Val
Asn 90 100
Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gin Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg
120 110 Ser
Ala Asp Pro Pro Ser Ile Ala Glu Lys Gin Ala Gly Leu Ala Arg Leu Leu Thr Thr Leu
Ala 130 140
Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr
166 160 150 Ser
Arg Asp Gly Thr Arg Cys Ala Glu Gly Thr Tyr Leu Lys Leu Lys Gly Arg Leu Phe Asn
Phe O H
Ala
N O
CH2 N
N C
C N
C
H
N C C
CH2 H
N CH3
O
Tyr
Aspirin
O O H
C O
O C CH3 Biopharmazeutika sind in der Regel deutlich größere Verbindun-
gen als klassische Arzneistoffe. Jede der einzelnen Aminosäuren
im Protein Erythropoietin ist etwa so groß wie das klassische Phar-
mazeutikum Aspirin.
Arzneimittel aus dem Fermenter 27Erprobte Verfahren für die Die wichtigste Folge des Größenunterschiedes
«small molecules» zwischen klassischen und biotechnologischen
Arzneimitteln betrifft deren Struktur. Die dreidi-
mensionale Form einfacher organischer Moleküle («small
molecules») ist im Wesentlichen durch die festen Bindungen
zwischen den einzelnen Atomen festgelegt. Klassische Wirkstof-
fe sind daher in der Regel relativ stabile Verbindungen, die in ei-
nem recht breiten Bereich von Umgebungsbedingungen immer
die gleiche dreidimensionale Struktur haben. Erst drastische
Änderungen der Umgebung – dazu gehören etwa starke Säuren
oder Laugen und sehr hohe Temperaturen – führen dazu, dass
sich diese Moleküle dauerhaft verändern. Derartige Wirkstoffe
sind meist relativ einfach zu handhaben und können für die Pa-
tienten bequem in unterschiedlichen Formen wie Tablette, Saft
oder Zäpfchen verabreicht werden.
Zwar sind klassische Arzneimittel oft ursprünglich Naturstoffe
– beispielsweise setzte die Naturheilkunde schon jahrhunderte-
lang ein Extrakt aus den Blättern oder der Rinde bestimmter
Weidenarten gegen Rheuma, Fieber und Schmerzen ein, bevor
1897 der Bayer-Chemiker Felix Hoffmann das in den Extrakten
enthaltene Salicylat mit Essigsäure zu dem magenfreundliche-
ren Wirkstoff Acetylsalicylsäure reagieren ließ. Dennoch werden
solche Wirkstoffe heute üblicherweise auf chemischem Weg aus
einfachen Vorstufen hergestellt. Die zugrunde liegenden Verfah-
ren sind oft seit Jahrzehnten erprobt und können an jedem Ort
reproduzierbar und in beinahe beliebiger Größenordung herge-
stellt werden. Sterile Bedingungen, die hohe technische Anfor-
derungen stellen, sind selten notwendig; relativ aufwändig ist
dagegen der Schutz der Umwelt vor den organischen Lösungs-
mitteln, in denen die Reaktionen bei den klassischen Produk-
tionsprozessen meist stattfinden.
Labile Struktur von Biopharmazeutika erfordern dagegen in der Re-
Proteinen gel ein ungleich aufwändigeres Herstellungsver-
fahren. Die meisten biotechnologisch hergestell-
ten Wirkstoffe sind Proteine – und diese reagieren höchst
empfindlich auf Veränderungen in ihrer Umgebung. Ihre Struk-
tur basiert auf vielfältigen, teils nur schwachen Wechselwirkun-
gen zwischen den einzelnen Bausteinen, den Aminosäuren. Nur
in einem schmalen Bereich von Umgebungsbedingungen, die
exakt jenen in dem betreffenden Herkunftsorganismus entspre-
chen, sind diese Wechselwirkungen optimal aufeinander abge-
28stimmt. Deshalb können Signale erkennen:
schon relativ kleine Ände- Interferon gamma und sein Rezeptor
rungen der Temperatur, des
Salzgehaltes oder des pH-
Wertes der umgebenden Lö-
sung diese Struktur zer-
stören – und damit auch die
Funktion des Wirkstoffs, die
von der exakten natürlichen
Form des Proteins notwen-
dig abhängt. Das Signalprotein Interferon gamma (blau) wird auf der Ober-
fläche der Zielzellen von einem speziellen Rezeptor (links und
Das gilt entsprechend auch rechts) erkannt. Interferon gamma wird als Biopharmazeuti-
für die zur Krankheitsbe- kum gegen bestimmte Formen von Immunschwäche einge-
setzt.
kämpfung verwendeten
(Bildquelle: http://arginine.chem.cornell.edu/structures/ifncomplex.html)
therapeutischen Proteine.
Meist handelt es sich bei die-
sen Molekülen um wichtige Signalstoffe des Körpers. Die Ziel-
zellen, die diese Signale empfangen und umsetzen sollen, tragen
auf ihrer Oberfläche spezielle Rezeptoren, die jeweils exakt auf
einen Signalstoff zugeschnitten sind. Ist dessen dreidimensiona-
le Struktur nur leicht verändert, kann er von seinem Rezeptor
nicht mehr erkannt werden und verliert damit seine Wirkung.
Ganz ähnlich verhält es sich mit einer weiteren großen Gruppe
therapeutischer Proteine, den Antikörpern. Diese Moleküle sind
ursprünglich Bestandteile des Immunsystems und erkennen
körperfremde Strukturen. Zu diesem Zweck verfügen sie über
eine spezielle Erkennungsregion, deren Form genau zu dem be-
treffenden Zielmolekül passt. Schon der Austausch einer einzi-
gen der mehreren hundert Aminosäuren eines Antikörpers
macht dessen Funktion zunichte, wenn die Veränderung in die
Erkennungsregion fällt. Auf biotechnologischem Weg lassen
sich Antikörper gegen beliebige, auch körpereigene Substanzen
produzieren; die moderne Biotechnologie macht sich die ent-
sprechende Technik zunutze, um gezielt krankheitsrelevante
Stoffwechselwege im Körper zu blockieren. Auch hier ist daher
die richtige Struktur des Wirkstoffs entscheidend.
Biopharmazeutika: Problematisch ist diese Strukturempfindlichkeit
Biologische statt auch deshalb, weil Proteine bei ihrer Herstellung
chemische Produktion die für ihre Funktion notwendige Struktur nicht
immer ohne weiteres einnehmen. Zwar bilden
längere Ketten aus Aminosäuren spontan in Lösung so genann-
Arzneimittel aus dem Fermenter 29Vielfältig und wechselhaft: Der Aufbau der Proteine
} Primärstruktur
Eine Kette aus bis zu zwanzig verschiedenen Aminosäuren
(Primärstruktur – die variablen Bereiche sind angedeutet
durch die verschiedenfarbigen Quadrate) ordnet sich zu drei-
} Sekundärstruktur dimensionalen Strukturen an. Schraubige und flächige Berei-
che sind dabei besonders häufig. Die Lage dieser so genann-
ten Sekundärstrukturen zueinander bestimmt die Form eines
Tertiärstruktur Proteins, die so genannte Tertiärstruktur. Häufig arbeiten
mehrere Proteine in Proteinkomplexen zusammen und bilden
Quartärstrukturen; nur in dieser Anordnung erfüllen sie dann
ihre vorgesehenen Aufgaben. Solche Proteinkomplexe bei
der Reinigung in ihrer ursprünglichen Form zu erhalten, ist
besonders schwierig.
Quartärstruktur
te Sekundärstrukturen aus und ordnen sich zum Beispiel
schrauben- oder blattförmig an. Doch dieser Vorgang führt vor
allem bei großen Proteinen in den seltensten Fällen zur richti-
gen Gesamtstruktur (Tertiärstruktur) – zumal dafür häufig
mehrere, manchmal auch unterschiedliche Aminosäureketten
zusammenwirken müssen.
Bei der natürlichen Proteinbiosynthese in den Körperzellen sor-
gen verschiedene Enzyme dafür, dass diese «Proteinfaltung»
korrekt abläuft. Sie verhindern unter anderem, dass sich früh-
zeitig falsche Strukturen bilden, trennen Signalabschnitte von
dem Protein ab, fügen Nicht-Protein-Bestandteile hinzu, setzen
mehrere Proteine zu Komplexen zusammen und verbinden die-
se gegebenenfalls untereinander. Diese streng kontrollierten
Vorgänge machen die Proteinherstellung zu einem so komple-
xen Prozess, dass er bislang nicht chemisch nachempfunden
werden kann. Daher werden therapeutische Proteine auf biolo-
gischem Weg produziert: Man nutzt Tiere, Mikroorganismen
oder spezielle Kulturen von tierischen oder pflanzlichen Zellen,
um sie herzustellen und zu isolieren.
Nur begrenzt Diese Produktionswege haben jedoch Nachteile.
natürlich verfügbar Der einfache Weg – die Isolierung von natürli-
chen Proteinen aus Tieren – wurde beispielsweise
jahrzehntelang im Fall von Insulin beschritten (siehe Kapitel
«Bier für Babylon»). In der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts
30Winzige Helfer: Biologische Wirkstoffproduktion
Das Bakterium Escherichia coli ist relativ leicht zu kultivie- Aus Eizellen des chinesischen Hamsters (Chinese hamster
ren. Allerdings lassen sich in ihm nur einfache Proteine her- ovary cells, CHO-Zellen) ist eine Zelllinie entwickelt wor-
stellen, die nach der Biosynthese keine Modifikationen den, die heute weltweit in den Produktionsstätten für Bio-
mehr erfahren. pharmazeutika zu finden ist.
stieß diese Möglichkeit bald an ihre Grenzen: Nicht nur gäbe es
heute bei weitem nicht genügend Schlachttiere, um den welt-
weiten Bedarf an Insulin zu decken, sondern das tierische Pro-
tein unterscheidet sich vom menschlichen und erreicht daher
erstens nicht seine Wirksamkeit und löst zweitens möglicher-
weise auch noch Allergien aus. Ähnlich ist die Situation für fast
alle anderen Biopharmazeutika – zumal diese Moleküle oft nur
in verschwindend geringen Mengen oder, wie die therapeuti-
schen Antikörper, praktisch überhaupt nicht natürlich in Tieren
vorkommen.
Die meisten biotechnologisch produzierten Wirkstoffe werden
daher in Kulturen von Mikroorganismen oder Säugetierzellen
hergestellt. Einfache Proteine kann man dabei aus Bakterien er-
halten; für komplexere Wirkstoffe, die aus mehreren Proteinen
bestehen oder die noch durch Nicht-Protein-Bestandteile wie
Zuckerketten modifiziert werden müssen, greift man auf Säuge-
tierzellen zurück. Will man dabei Produkte erhalten, die den
menschlichen Äquivalenten exakt gleichen, müssen die entspre-
chenden menschlichen Gene in die produzierenden Zellen ein-
geführt werden. Diese gentechnisch veränderten Zellen enthal-
ten dann einerseits die allgemein für die korrekte Faltung und
Verarbeitung von Proteinen notwendigen Enzyme (besonders
im Falle von Säugetierzellen) und andererseits die Erbinforma-
tion für die Herstellung des gewünschten Wirkstoffs. Das dafür
verantwortliche Gen wird dann noch unter die Kontrolle eines
besonders aktiven DNS-Signalelements gebracht. Auf diese Wei-
Arzneimittel aus dem Fermenter 31Sie können auch lesen
