Fertilitätserhalt bei jungen Lymphompatientinnen - Barbara Lawrenz Universitätsfrauenklinik Tübingen
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Fertilitätserhalt bei jungen
Lymphompatientinnen
Barbara Lawrenz
Universitätsfrauenklinik Tübingen
Fertilität nach malignen Erkrankungen
erfolgreiche, aggressive Therapieformen mit
sehr guten Prognosen für junge Patientinnen
mit Malignomen
Leben nach der Angst vor einem
Therapie Rezidiv
Lebensqualität, Langzeitfolgen der
Zukunftspläne Erkrankung und
Therapie
75% der Überlebenden wünschen sich ein Kind
(Schover et al., 1999)
Physiologie des Ovars
Leidenberger et al (2005):
Klinische Endokrinologie für
Frauenärzte, Springer-Verlag
- Embryonalzeit: ca. 10.000.000 Keimzellen werden
in der Gonadenrinde eingelagert (= Primordialfollikel)
- Geburt: 90% der Primordialfollikel sind zugrunde gegangen
- Eintritt der Pubertät: ca. 100.000 Primordialfollikel
= Reserve für die reproduktive Phase
- Reproduktive Phase: 400 und 500 Eizellen gelangen zur
Ovulation
Was passiert am Ovar unter CHT?
-Durch CHT: Atresie der Follikel
-Risiko der Entwicklung einer Ovarialinsuffizienz:
abhängig von der Zahl der im Ovar vorhandenen
Follikel und damit vom Lebensalter
Chemo
POF
Menopause
Fertilitätserhaltende Maßnahmen
Kryokonservierung befruchteter / Ovarielle Transposition vor
unbefruchteter Eizellen Radiatio des kleinen Beckens
Kryokonservierung Ovarprotektion mit
Ovarialgewebe GNRH-Analoga
Welche Option für welche Patientin? Onkologische Therapie (CHT-Regime, Radiatio des kleinen Beckens?) Zeit bis zur ersten Chemotherapie Wahrscheinlichkeit für ovarielle Metastasierung Partnerstatus Alter Einwilligungsfähigkeit / Wunsch - Patientin / Eltern Kosten
Fertilitätserhaltende Maßnahmen
Kryokonservierung befruchteter / Ovarielle Transposition vor
unbefruchteter Eizellen Radiatio des kleinen Beckens
Kryokonservierung Ovarprotektion mit
Ovarialgewebe GNRH-Analoga
Hormonelle Stimulation
Mit Partner
Fertilisierung Befruchtete Eizelle
(ICSI)
Follikel- Kryokonservierung
Hormonelle
punktion
Stimulation
Ohne Partner
Unfertilisierte Oozyte
Hormonelle Stimulation -Zeitbedarf ca. 14 Tage -Entnahme der Oozyten mittels vaginaler Follikelpunktion -SS-Chancen mit kryokonservierten unfertilisierten Oozyten / fertilisierten Oozyten (Partnerschaft) -Risiko der Überstimulation (= OHSS) mit Verschiebung CHT-Beginn
Risiken der Stimulation vor CHT
Daten aus dem Netzwerk FertiPROTEKT von 205 stimulierten
Patientinnen vor CHT
Age Illness Complication Postponement of
(Years) chemotherapy
Complications during ovarian stimulation
36 Breast cancer Termination of stimulation No
19 AML Termination of stimulation No
34 Breast cancer No follicle puncture followed No
37 Medulloblastoma No egg cells retrieved No
36 SLE No egg cells retrieved No
27 Hodgkin’s No fertilization occurred No
lymphoma
Lawrenz et al., Fertil Steril 2010
Komplikationsrate 2.9% pro stimulierter Patientin. Kein OHSS!!!Fertilitätserhaltende Maßnahmen
Kryokonservierung befruchteter / Ovarielle Transposition vor
unbefruchteter Eizellen Radiatio des kleinen Beckens
Kryokonservierung Ovarprotektion mit
Ovarialgewebe GNRH-AnalogaRadiotoxizität und Ovarialinsuffizienz
Ovarielle Dosis (Gy) Sterilität
0,6 Kein Effekt
1,5 Gewisses Risiko
2,5 – 5 (15 – 40 J) 60%
5 – 8 (15 – 40 J) 70%
8 (15 – 40 J) 100%
Operative Verlagerung der Ovarien:
-Möglichst laparoskopisch; ggf. im Rahmen der
Lap´tomie
-Ggf. Absetzen der Tube vom Uterus erforderlichFertilitätserhaltende Maßnahmen
Kryokonservierung befruchteter / Ovarielle Transposition vor
unbefruchteter Eizellen Radiatio des kleinen Beckens
Kryokonservierung Ovarprotektion mit
Ovarialgewebe GNRH-AnalogaKryokonservierung von Ovargewebe -Laparoskopische Entnahme von Ovargewebe; Zeitbedarf: 2 Tage - „Angehen“ und Lebensdauer des Re- Transplantates noch experimentell -Bisher 9 berichtete Schwangerschaften nach der Retransplantation von Ovargewebe -Partnerunabhängig -Zu erwartender Erfahrungsgewinn in den nächsten Jahren
Kryokonservierung von Ovargewebe Sicherheit des Gewebes Kryokonserviertes und wieder aufgetautes Gewebe von 18 Lymphom-Pat. (13 x HL, 5 x NHL) wurden auf 30 immundefiziente Mäuse transplantiert. Bei der Obduktion der Tiere nach 16 Wochen hatte keines der Tiere ein Lymphom entwickelt. Schlussfolgerung: Ovargewebsentnahme mit der Option der späteren Re-Transplantation bei Lymphom-Pat. scheint sicher zu sein. Kim et al. Ovarian tissue harvested from lymphoma patients to preserve fertility may be safe for autotransplantation. Hum Reprod 2001;16:2056-2060
Risiken der Ovargewebsentnahme
Daten aus dem Netzwerk FertiPROTEKT von
500 Laparoskopien zur Ovargewebsentnahme vor CHT
Age Illness Complication Postponement of
(Years) chemotherapy
Complications during ovarian tissue removal for cryoconservation
19 Nephroblastoma No tissue removal possible due No
to adhesions
34 Lymphoma Laparotomy because of Postponement of start of
secondary haemorrhage chemotherapy by 5 days
Lawrenz et al., 2010, Arch Gyn Obstet
Komplikationsrate: 0.4%Fertilitätserhaltende Maßnahmen
Kryokonservierung befruchteter / Ovarielle Transposition vor
unbefruchteter Eizellen Radiatio des kleinen Beckens
Kryokonservierung Ovarprotektion mit
Ovarialgewebe GNRH-AnalogaGnRH-Analoga -Erst nach der Pubertät anwendbar -Kein negativer Einfluss auf Grunderkrankung und CHT -Unklare Datenlage zur Effektivität
GnRH-Analoga Effektivität nachgewiesen Keine Effektivität Badawy et al. 2009 (Mamma-Ca- ZORO-Studie 2009 Pat.) Beck-Fruchter et al. 2008 Behringer et al. 2010 (Metaanalyse 12 Studien) Blumenfeld und von Wolff 2008 - Metaanalyse Clowse et al. 2009 - Metaanalyse
Netzwerk FertiPROTEKT – Gründung 2006
Ovartoxizität bei Lymphom-CHT
Alter Chemotherapie Amenorrhoerate
≥ 30 Jahre 2 x ABVD (HD 7, Arm B) 0%
< 30 Jahre 5,6 %
≥ 30 Jahre 2 x COPP/ABVD (HD 8) 12,2%
< 30 Jahre 3,5 %
≥ 30 Jahre 4x COPP /ABVD (HD 9 A) 53,3 %
< 30 Jahre 23,5%
≥ 30 Jahre 8 x BEACOPP (HD 9, Arm B) 42,1 %
< 30 Jahre 11,8%
≥ 30Jahre 8 BEACOPP eskaliert (HD 9, 70,4 %
< 30 Jahre Arm C) 40,4 %
Nach Behringer et al: a report from the German Hodgin´s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol
2005;23:7555-7564Behandlungsempfehlung - Lymphom
Maß-
nahme
CHT-
Schema Ovargewebs Hormonelle Stimulation GnRH-Gabe
-entnahme
ABVD - - (+)
BEACOPP + + +
BEACOPP + + +
eskaliert
www.fertiprotekt.deBehandlungszahlen - FertiPROTEKT
Zeitraum 01.01.2007 – 31.12.2009:
-Beratung von 1280 Pat. zwischen 15 – 40 Jahren
-1080 Pat. entschieden sich für die Durchführung
von mindestens einer fertilitätsprotektiven Technik
-Diagnosen:
-34,8% Mamma-Carcinom
-30,5% Lymphom (87,5% zwischen 15 – 30 Jahre)
-25,4% andere Malignome (34 verschiedene Ca-Arten)
-9,3% nicht maligne Erkrankungen (z.B. SLE)
Lawrenz et al., Archives Gyn 2010Behandlungszahlen - FertiPROTEKT
70%
60% n = 124
n = 471
50%
n = 135
n = 90
40% GnRH
KryoOvar
n = 241
n = 25
Ov.Stim
30%
Transp.Ovar
n = 34
20%
n = 72 n = 14
10%
n=3
n=6
0%
all indications breast-cancer lymphoma
Lawrenz et al., Archives Gyn 2010Tübinger Vorgehen
Diagnose:Lymphom
Frühzeitige Beratung über die fertilitätserhaltenden
Therapiemöglichkeiten in Abhängigkeit von der onkologisch
notwendigen Therapie und dem Wunsch der Patientin
Stimulation Ovargewebe zur
GnRH +/- +/-
zur Eizellentnahme Kryo-
+ / - IVF/ICSI konservierung
Individuelle TherapieTübinger Vorgehen - Ergebnisse
Zeitraum November 2006 – Januar 2010:
Hämato-Onkologie med. Klinik: 111 weibliche
Lymphompatientinnen, davon 39 Pat. ≤ 40 Jahre
-9 wurden erst nach CHT zur Radiatio vorgestellt
-19 wurden zur Beratung in der IVF-Abteilung der
UFK vorgestellt
-11 keine Beratung (6 x Familienplanung komplett, 2 x
notfallmäßiger Therapiestart notwendig, 1 x Z.n. Beratung, 1 x
keine Angabe von Gründen, 1 x nicht eruierbar)
-8 Pat. wurden von außerhalb zur Beratung über
den Fertilitätserhalt vorgestellt
Lawrenz et al, 2011, OnkologieTübinger Vorgehen - Ergebnisse
Zeitraum November 2006 – Januar 2010,
Patientinnencharakteristika (n = 27):
-Durchschnittsalter: 25,8 Jahre (range 18 – 38)
-18 x M. Hodgkin, 4 x B-Zell und 5 x T-Zell-
Lymphom
-5 Patientinnen hatten bereits 1 oder mehrer
Kinder; 1 x Diagnose in der SS
-26 Patientinnen mit Erstdiagnose
Lawrenz et al, 2011, OnkologieTübinger Vorgehen - Ergebnisse
Zeitraum November 2006 – Januar 2010,
fertilitätsprotektive Maßnahmen:
-96%: GnRH-Gabe
-27%: zusätzlich LSK zur Ovargewebsentnahme
-23%: Hormonale Stimulation zur Gewinnung von
Oozyten mit Fertilisierung mittels ICSI
-Bei 1 Patientin Kombination aller 3 Maßnahmen
Lawrenz et al, 2011, OnkologieTübinger Vorgehen - Ergebnisse
Zeitraum November 2006 – Januar 2010,
Einfluss auf Beginn der CHT:
Zeitdauer für Zeitdauer FP-
Methode Maßnahme bis Beginn
Median in Tagen CHT
(range) Median in Tagen
(range)
LSK – Ovargewebe 2 6
(1 – 8) (1 – 30)
Hormonelle 17,5 4,5
Stimulation zur (13 – 23) (1 – 15)
Oozytengewinnung
Lawrenz et al, 2011, OnkologieTake – home - message 1. Fertilitätsprotektive Maßnahmen können in das onkologische Therapieregime integriert werden 2. Enge Kooperation zwischen Hämato-Onkologie und einem reproduktionsmedizinischen Zentrum notwendig 3. Frühzeitige Beratung ist sinnvoll, weitere Entscheidung dann in Abhängigkeit von der onkologischen Therapie Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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