GEMEINSAM FÜR DAS LEBEN KREBSKRANKER KINDER - FORSCHUNGSBERICHT 2018
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GEMEINSAM FÜR DAS LEBEN
KREBSKRANKER KINDER
FORSCHUNGSBERICHT 2018
IMPRESSUM GRUSSWORT
EIN GROSSER GEWINN FÜR DIE
KREBSFORSCHUNG UND DEN
WISSENSCHAFTSSTANDORT HAMBURG
IMPRESSUM Über 2.000 Kinder und Jugendliche unter 18 Jah- Finanziert wird das Institut überwiegend aus Spen-
ren erkranken jedes Jahr in Deutschland an Krebs. den. Drittmittel, zum Beispiel von der Deutschen For-
80 Prozent der Erkrankungen sind heilbar. Die The- schungsgemeinschaft, tragen zu gut einem Drittel zur
rapie kann aber lange Krankenhausaufenthalte erfor- Finanzierung bei. Ein international besetzter Wissen-
dern, hat oft Nebenwirkungen und ein Risiko für Spät- schaftlicher Beirat attestierte dem Institut im vergan-
Herausgeber
Kinderkrebs-Zentrum Hamburg gemeinnützige GmbH Druck folgen im Erwachsenenalter. genen Jahr eine „hervorragende wissenschaftliche
Martinistraße 52, 20251 Hamburg DRUCK&SERVICE ROBERT KRIEGER GmbH Qualität“.
Telefon: 040 42605-1210 Krebserkrankungen bei Kindern haben viele Beson-
Fax: 040 42605-1219 Bildnachweis
E-Mail: buero@kinderkrebs-forschung.de Titel und Seiten 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, 18, 20, 22, 25, 26, derheiten – bei den Ursachen, der Krebsart und dem Das Kinderkrebs-Zentrum ist ein großer Gewinn für
Website: www.kinderkrebs-forschung.de 27 (unten), 28, 30, 31, 39 (Mitte und oben), 40: Axel Kirchhof Verlauf. Es ist deshalb notwendig, diese gezielt zu die Krebsforschung und den Wissenschaftsstandort
HRB-Nr.: 81638 Seite 3: Senatskanzlei Hamburg/Bina Engel erforschen und spezielle Therapien und Heilmittel zu Hamburg. Im Namen des Senats der Freien und Han-
Seite 15: Dr. Peter Nollau
entwickeln. sestadt Hamburg danke ich allen, die die Arbeit des
Redaktion Seiten 21, 27 (oben), 33, 39 (unten), 42, 43: privat
Fördergemeinschaft Kinderkrebs-Zentrum Hamburg e. V. Seite 44: Oliver Hardt Kinderkrebs-Zentrums Hamburg unterstützen. Ich
Tina Winter Seite 46: Inga Sommer Das Kinderkrebs-Zentrum Hamburg hat seit seiner wünsche dem Institut weiterhin alles Gute und viel
Gründung in vielen Bereichen der pädiatrischen Erfolg in der Erforschung und Behandlung von Krebs-
MasterMedia GmbH Gender-Hinweis
Dr. Cordula Baums, Volker Clément Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird in dieser Onkologie wichtige Forschungsergebnisse erzielt. erkrankungen bei Kindern.
Publikation auf eine geschlechtsneutrale Differenzierung Es ist im UKE gut vernetzt und engagiert sich in der
Text (z.B. Mitarbeiterinnen/Mitarbeiter) verzichtet. Entsprechende Nachwuchsförderung.
MasterMedia GmbH Begriffe gelten im Sinne der Gleichbehandlung grundsätzlich
Dr. Cordula Baums, Daniela Clément, Arnd Petry für beide Geschlechter. Die verkürzte Sprachform hat nur
redaktionelle Gründe und beinhaltet keine Wertung. Rund vierzig Wissenschaftlerinnen und Wissen- Dr. Peter Tschentscher
Gestaltung schaftler arbeiten daran, Krebserkrankungen auf mo- Erster Bürgermeister
MasterMedia GmbH Stand
lekularer Ebene zu untersuchen, neue Angriffspunkte der Freien und Hansestadt Hamburg
André Eichelbaum Hamburg, September 2018
für zielgerichtete Therapien zu entwickeln und dem
Ziel näher zu kommen, Krebs bei Kindern in allen Fäl-
len heilen zu können.
Danksagung
Das Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg dankt der Agentur MasterMedia und der Druckerei DRUCK&SERVICE
ROBERT KRIEGER für die großzügige Unterstützung bei der Erstellung dieses Forschungsberichts.
3
KREBS BEI KINDERN ZAHLEN UND FAKTEN
Am häufigsten erkranken Kinder unter 5 Jahren. Viele Überlebende haben im Erwachsenenalter
Zahlen und Fakten mit Spätfolgen zu kämpfen. Stiefkinder der Forschung
Krebs im Kindesalter folgt eigenen Krebs bei Kindern gehört zu den
Gesetzmäßigkeiten – Ursachen, Häufig-
keiten und Verlaufsformen unterschei-
73,4 % leiden nach „seltenen Erkrankungen”. Aufgrund der
geringen Fallzahlen orientiert sich die
den sich grundlegend von denjenigen 30 Jahren unter Forschung (der Pharmaunternehmen)
erwachsener Patienten. einer chronischen Erkrankung. vorrangig an Erwachsenen.
0 bis 4 Jahre: 5 bis 9 Jahre: 10 bis 14 Jahre:
Mögliche Spätfolgen In der EU wurden von 2000 bis 2016 nur
Durchschnittlich rund 787 Kinder 458 Kinder 517 Kinder
2 Medikamente
Herzerkrankungen
Angaben pro Jahr in Deutschland
Kognitive Störungen
speziell für die Behandlung von Krebs bei
Kinder
Nierenschäden
Kindern zugelassen.
Hörschäden
erhalten in Die häuftigsten Krebserkrankungen bei
Deutschland Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind:
täglich die
Diagnose Krebs.
Lungenschäden
Hormonelle
Störungen Zweittumor
82 %
Blutkrebs ZNS-Tumoren Lymphkrebs
30,3 % 23,8 % 14,3 %
Gezielte Forschung: Krebs bei Kindern
Mittleres Alter bei Diagnose: Das Forschungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg erforscht
Die Heilungschancen sind in die molekularen Entstehungsmechanismen von Krebserkrankun-
den letzten 30 Jahren deutlich gestiegen. Blutkrebs ZNS-Tumoren Lymphkrebs
gen bei Kindern, um neue Ansätze für bessere und zielgenauere
Die Überlebensrate liegt heute bei 82 %. 5 Jahre 7 Jahre 11 Jahre Therapien und Diagnostiken zu entwickeln.
Säulen der Therapie Was wir erreichen wollen:
Höhere Heilungsraten
Weniger Nebenwirkungen
Operation Chemotherapie Bestrahlung Stammzell- Immuntherapie
Weniger Spätfolgen
transplantation
4 Quellen: Deutsches Kinderkrebsregister, Jahresbericht 2017. | Die Überlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter. Nachsorge und Spätfolgen nach erfolgreicher Therapie. Langer, T, Führer, M, Stöhr, W et al. Monatsschr. Kinderheilkd Orphan Drug Regulation: A missed opportunity for children and adolescents with cancer. Vassal G, Kearns P, Blanc P, Scobie N, Heenen D, Pearson A.; Eur J Cancer. 2017 Oct; 84:149-158. | Chronic Health Conditions in Adult Survivors of 5
(2002) 150: 942-953. | Arzneimitteltherapie: Kinder profitieren von mehr Forschung. Korzilius, Heike, Dtsch Arztebl 2017; 114(7): A-296 / B-262 / C-258. Childhood Cancer. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, Kawashima T, Hudson MM, Meadows AT, Friedman DL, Marina N, Hobbie W, Kadan-Lottick NS, Schwartz CL, Leisenring W, Robison LL; Childhood Cancer Survivor Study. N Engl J Med. 2006 Oct
12;355(15):1572-82.
INTERVIEW FOKUS KLINIK UND FORSCHUNG
GEBEN UND NEHMEN:
sche Bezug immer erhalten bleibt. Als Wissenschaftler und
klinisch tätiger Arzt fungiere ich als Schnittstelle zwischen
WIE DAS UKE VOM FORSCHUNGSINSTITUT
Forschungsinstitut und Klinik. Wenn ich zurückblicke auf
die vergangenen zwölf Jahre, kann ich mich an kein For-
schungsprojekt erinnern, das gar keinen Patientenbezug
PROFITIERT – UND UMGEKEHRT hatte.
Prof. Dr. Martin Horstmann, Wissenschaftlicher Leiter des Forschungsinstituts Kinderkrebs-
Grundsätzlich beschäftigen wir uns mit Krebserkrankungen
Zentrum Hamburg, und Prof. Dr. Stefan Rutkowski, Direktor der Klinik für Pädiatrische
Hämatologie und Onkologie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE), trafen sich im Kindesalter. Wir versuchen dabei zum Teil, grundlagen-
in der neuen Kinderklinik zum Gespräch über klinisch orientierte Grundlagenforschung und nahe Fragen zu beantworten. Es gibt aber auch Beispiele,
ihre Anwendbarkeit in der Versorgung. in denen wir sehr diagnostiknah und auch sehr therapie-
nah forschen. Im Bereich der Leukämien gibt es zum Bei-
spiel Hochrisiko-Verlaufsformen, die sich durch eine hohe
Therapieresistenz auszeichnen. Wir versuchen, diese
Leukämien im Tiermodell abzubilden und diese dann hin-
sichtlich ihrer Biologie und auch ihrer Therapierbarkeit zu
erforschen. Dabei testen wir wirklich neue Therapieformen
im Tier aus und erhalten so wertvolle Informationen, die wir
dann auch wieder zurück ans Krankenbett geben können. lung der Leukämien maßgeblich erforscht und auch Bio
marker identifiziert, beispielsweise das MRD-System in der
COALL-Studie. Dadurch können wir heute Patienten bes-
„WIR NUTZEN DIESE ser risikoadaptiert behandeln als früher. Wir erkennen
besser, welche Patienten ein höheres Rückfallrisiko haben
ERKENNTNISSE BEREITS HEUTE
und von vornherein intensiver therapiert werden müssen
IN DER KLINIK. DIE FORSCHUNG als andere. Bei anderen Patienten, die gut auf die Therapie
KOMMT ALSO BEI DEN ansprechen werden, können wir von Anfang an entspre-
PATIENTEN AN.“ chend schonender vorgehen. Dieses Therapiekonzept
wurde zwar nicht allein hier in Hamburg entwickelt, wir wa-
ren aber maßgeblich daran beteiligt.
Ein anderer Schwerpunkt unseres Instituts sind Hirntu-
moren. Auch da wollen wir, wenn ich stellvertretend für Ein weiteres Beispiel ist die Arbeitsgruppe von Ingo Müller
meinen Kollegen Ulrich Schüller sprechen darf, konkrete zur Stammzelltransplantation. Dort erforscht man, wie man
Fragestellungen hinsichtlich der molekularen biologischen den besten Spender für Knochenmarktransplantationen
Klassifizierung von Hirntumoren erarbeiten. Es ist ihm und identifizieren kann. Das sind vor allem immunologische
seinen Mitarbeitern gelungen, Modelle dieser Erkrankun- Fragestellungen. Inzwischen kann man auch gut erklären,
gen auf die Maus zu übertragen und dort zu therapieren. warum dieser oder jener Spender besser geeignet ist als
ein anderer. Wir nutzen diese Erkenntnisse bereits heute in
Der umgekehrte Weg – das Übertragen der Ergebnisse der Klinik. Die Forschung kommt also bei den Patienten an.
Prof. Dr. Martin Horstmann (l.) und Prof. Dr. Stefan Rutkowski (r.)
der Grundlagenforschung im Labor in die klinische
Anwendung – wird als Translation bezeichnet. Herr Herr Professor Horstmann, welche therapeutischen
Professor Rutkowski, wie wirkt sich die Forschung am Konsequenzen haben die Forschungsergebnisse der
Herr Professor Horstmann, das Forschungsinstitut Martin Horstmann: Von Anfang an war in der Satzung Institut auf die Arbeit in Ihrer Klinik am UKE aus? Wie letzten Jahre?
Kinderkrebs-Zentrum Hamburg sollte von Beginn festgelegt, dass das Institut patientenorientierte Grundla- profitieren Ihre Patienten von der Forschung dort?
an ein Institut sein, das klinische Probleme aufgreift genforschung machen soll. Was man bei solchen Modellen Martin Horstmann: Die Forschung in der Onkologie hat
und durch Grundlagenforschung zu lösen versucht. immer skeptisch sieht, ist, dass sich die Grundlagenfor- Stefan Rutkowski: Hier muss ich Ihnen als erstes Er- sich in den vergangenen Jahren in Richtung Präzisions-
Wie gut hat das bis heute geklappt? Inwieweit flie- schung von der eigentlichen klinischen Relevanz ent kenntnisse aus der Leukämieforschung nennen. Das ist medizin bewegt. Das große Ziel war, jeden Patienten mit
ßen klinische Fragestellungen in die Planung Ihrer koppelt. Es wurde aber allein schon durch die Besetzung der Bereich, der hier am längsten und intensivsten er- Rücksicht auf die spezifischen molekularen Veränderun-
Forschungsprojekte ein? der Institutsleitung dafür Sorge getragen, dass der klini- forscht wurde. Da hat man zum Beispiel die Risikoeintei- gen seiner Erkrankung zu behandeln. Durch die modernen
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INTERVIEW FOKUS KLINIK UND FORSCHUNG
hochauflösenden Analyseverfahren, mit denen man Krebs- spiel ist die CAR-T-Zell-Therapie. Dabei konzentriert man man nicht kollektiv besiegen können. Man muss für jede
erkrankungen untersucht hat, haben wir gelernt, dass sich gar nicht auf die genetische Komposition der Leu einzelne Hirntumorart die biologischen Eigenschaften ge-
Krebs sehr komplex ist. Keine Tumorerkrankung gleicht kämie, sondern nutzt ein Reifungsphänomen der Leukä- zielt untersuchen und verstehen. Dann wird man für diese
der anderen. Auch Krankheiten, die das gleiche Label tra- mie aus und programmiert das Immunsystem so um, dass Hirntumoren auch Fortschritte erzielen. Wir müssen sehr
gen – beispielsweise eine akute lymphatische Leukämie die Abwehrzellen die Krebszellen angreifen. genau hinschauen und fragen, was brauchen wir in der Kli-
– sind bei jedem Patienten anders. nik für welchen Tumor? Das Prinzip „one fits all“ – also eine
Stefan Rutkowski: In Zukunft brauchen wir wahrschein- Therapiestrategie für alle Hirntumoren – kann nicht funkti-
lich eine Mischung aus beidem. Es gibt viele Ansätze, die onieren. Eine Herausforderung für die Forschung sind die
„PRÄZISE AUF DAS zeigen, dass spezifisch und breiter wirksame Therapien in geringen Fallzahlen. Das Medulloblastom ist mit knapp 80
MUTATIONSPROFIL EINES Kombination erfolgreicher sind, um den „tumor escape“, Neuerkrankungen pro Jahr der häufigste bösartige Hirn
sozusagen die Flucht der Krebszellen, welche den spezifi- tumor bei Kindern in Deutschland. Diese Fälle verteilen
TUMORS AUSGERICHTETE
schen Angriff überlebt haben, einzuschränken. sich auf vier Unterformen, die unterschiedlich behandelt
THERAPIEN SIND NICHT DER und erforscht werden müssen. Damit wir überhaupt genü-
WEISHEIT LETZTER SCHLUSS. “ Professor Rutkowski, mit der Berufung von Profes- gend Patienten für klinische Studien haben, arbeiten wir
sor Schüller fokussiert sich der Schwerpunkt der nur noch im europäischen Verbund. Wir sammeln hier am
Forschung zukünftig verstärkt auch auf den Bereich UKE zum Beispiel die Daten aus 16 Ländern.
Die große Herausforderung – auch das haben wir durch der Hirntumoren, die allgemein wenig erforscht und
die modernen Analysemethoden gelernt – ist inzwischen oftmals schwer zu behandeln sind. Ist das eine „kollek-
eine andere: In der Onkologie haben wir deshalb den Be- tive Kampfansage“ an diese Erkrankungen? Wo genau „DER BEGRIFF ‚MOVING
griff „moving target“ eingeführt. Wir haben es bei Krebs mit versprechen Sie sich konkrete Verbesserungen?
TARGET’ STEHT FÜR DIE
einem „beweglichen Ziel“ zu tun. In dem Moment, in dem schen Elementen der klassischen Chemotherapie kombi-
man therapeutisch angreift, wandelt sich eine Krebserkran- Stefan Rutkowski: Hirntumoren sind insgesamt gesehen
GRÖSSTE WISSENSCHAFTLICHE nieren müssen. Meine Hoffnung ist, dass unsere neueste
kung. Wir sprechen daher auch von der Mikroevolution ei- bei Kindern die zweithäufigste Krebsart. Es sind schwere HERAUSFORDERUNG IN DER Behandlungsoffensive in wenigen Jahren zur Heilung aller
ner Krebserkrankung unter Therapie. Durch den Einfluss Erkrankungen mit einem großen Forschungsbedarf. Die KREBSFORSCHUNG.“ Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie führen wird.
der Therapie bleiben Tumorzellen übrig, die von vorne Hirntumorforschung hat uns bislang jedoch im experimen-
herein resistent waren. Und auch diese Zellen verändern tellen Bereich gefehlt. Diese Lücke haben wir durch die Stefan Rutkowski: Für mich ist die erste Herausforde-
sich mit der Zeit. Das ist ein echtes Problem. Das wird dazu Berufung von Ulrich Schüller nun erfolgreich geschlossen. Martin Horstmann: Wenn man den aktuellen Forschungs- rung, angesichts der Vielfalt der Tumorerkrankungen die
führen, dass man vom Ziel der präzisen Medizin in vielen Deshalb würde ich den Begriff „Kampfansage“ gelten las- stand bei kindlichen Hirntumoren mit unserem Wissen über richtigen Hypothesen für die richtigen Erkrankungen zu
Bereichen der Onkologie wieder abrücken wird. Präzise sen. Der Begriff „kollektiv“ trifft es jedoch nicht. Man hat Leukämien vergleicht, erkennt man einen unglaublichen identifizieren. Für uns hier an der Klinik für pädiatrische
auf das Mutationsprofil eines Tumors ausgerichtete Thera- in den vergangenen Jahren gelernt, dass sich hinter dem Handlungsbedarf. Bei Hirntumoren liegen wir – was das Hämatologie und Onkologie und auch für das Forschungs-
pien sind nicht der Weisheit letzter Schluss. Wir brauchen Begriff Hirntumor sehr viele, genetisch sehr unterschied Niveau der Erkenntnisse anbelangt – acht bis neun Jahre institut ist es dann die Herausforderung, an diesen Beispiel
auch breit wirksame Behandlungsoptionen, mit denen wir liche Tumorerkrankungen verbergen. Die Weltgesundheits zurück. Der Grund dafür: Es ist so schwierig, an Tumor- erkrankungen systematisch nach Antworten zu suchen und
bewegliche Ziele treffen können. Deshalb kommt man nun or
ganisation listet mehr als 80 Entitäten auf. Grob be- material zu kommen. Die Forschungslogistik bei kindlichen die Ergebnisse anschließend zurück zu unseren Patienten
wieder zurück zu einer phänotypischen Therapie, die sich trachtet, haben wir es mit zehn bis zwölf Formen von Hirntumoren ist so anstrengend, dass man immer hinter- zu bringen.
am Erscheinungsbild der Krebszellen orientiert. Ein Bei- Hirntumoren zu tun. Diese unterschiedlichen Tumoren wird herhinkt. Glücklicherweise explodiert dieses Forschungs-
feld nun aber geradezu. Laufend kommen hochkarätige Dafür werden wir einen langen Atem brauchen. Und des-
Publikationen heraus. Und Ulrich Schüller ist mit dabei. halb sind wir extrem froh, mit der Fördergemeinschaft
einen starken Partner an der Seite zu haben, der uns die-
Lassen Sie uns in die Zukunft schauen. Wo liegen die sen langen Atem auch ermöglicht. Ohne diese Unterstüt-
Herausforderungen der nächsten Jahre? zung wären wir nicht in der Lage, akademische Forschung
zu betreiben.
Martin Horstmann: Der Begriff „Moving Target“ steht
für die größte wissenschaftliche Herausforderung in der Martin Horstmann: Seitdem wir selbst manche Melanome,
Krebsforschung. Wie bekommen wir die Plastizität der die zu den aggressivsten und tödlichsten Tumoren ge-
Tumorerkrankungen, ihr ewiges Anpassen an unsere hören, durch immuntherapeutische Ansätze kontrollieren
therapeutischen Bemühungen, in den Griff? Dazu brauchen können, bin ich ganz optimistisch. Es warten bestimmt
wir kluge Konzepte. Wir werden – wie Stefan Rutkowski noch Entdeckungen am Horizont, die können wir uns noch
gesagt hat – immuntherapeutische Elemente mit zytotoxi- gar nicht vorstellen.
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AG HORSTMANN MOLEKULARE GRUNDLAGEN DER LEUKÄMIEENTSTEHUNG
LEUKÄMIEN: FEHLERSUCHE IN DER erreicht irgendwann den Zellkern, das Zentrum der gene-
tischen Information. Dort ruft es Antworten in Form von
PROJEKT 1
SCHLIMMER FINGER:
„SCHREIBSTUBE“ DER KREBSZELLEN Transkriptions
vorgängen hervor. Das heißt, die Aktivität
von Genen wird entweder verstärkt oder gehemmt.“
WIE ZNF423 LEUKÄMIE AUSLÖST
Bei der Benennung ihrer Entdeckungen waren Moleku-
larbiologen schon immer kreativ: Dass ein Protein „Zink
Gene sind Informationseinheiten, die in Form des Riesen- fingerfaktor 423“ (kurz: ZNF423) heißt, wundert daher in
moleküls DNA im Zellkern gespeichert sind. Wenn sie ak- der Fachwelt niemanden. Was dieser Finger macht dage-
tiviert werden sollen, das heißt: wenn der von einem Gen gen schon: ZNF423 verändert in B-Lymphozyten den Ab-
codierte „Befehl“ außerhalb des Zellkerns auf molekulare lauf der Transkription und löst auf diese Weise – zusam-
Prozesse einwirken soll, dann muss die Information dieses men mit weiteren Veränderungen – eine Leukämie aus.
Gens von der DNA auf kleinere Moleküle überschrieben Wie dies geschehen kann, konnten Martin Horstmann und
werden, die den Zellkern verlassen können. Dieser Vor- seine Mitarbeiter in den vergangenen Jahren weltweit als
gang wird als Transkription bezeichnet (lateinisch: trans Erste zeigen: Das Projekt habe überraschende Befunde
„hinüber“ und scribere „schreiben“), die mobilen Moleküle zu Tage gefördert, sagt Martin Horstmann. „Wir haben
nennt man Boten-RNA (auch: messenger RNA, mRNA) festgestellt, dass ZNF an Bindungssequenzen des EBF1
und die Proteine, welche die Transkription beeinflussen, bindet. Und zwar auch ohne die Anwesenheit von EBF1.“
werden Transkriptionsfaktoren genannt. Dadurch hemmt ZNF423 den B-Zell-Transkriptionsfaktor
EBF1 (Early B-Cell Factor 1) und stört so die Reifung der
Regulatorische Eingriffe in diese Transkriptionsmaschi- B-Lymphozyten.
nerie eröffnen nach Ansicht von Martin Horstmann neue
therapeutische Angriffsflächen im Kampf gegen Krebs. „Durch genomweite Bindungsanalysen und RNA-Sequen-
Die direkte Beeinflussung und Hemmung von Transkripti- zierungen konnten wir schließlich in Leukämiezellen auch
onsfaktoren sei jedoch „unglaublich problematisch“, so der die Zielgene von ZNF423 identifizieren.“ Welche epige-
Forscher. Denn Transkriptionsfaktoren fehle die bei ande- netischen Spuren ZNF423 an der DNA hinterlässt, habe
AG Horstmann: Prof. Dr. Martin Horstmann, Dr. Marcos Seoane Souto, Dr. Pablo Iglesias Vázquez, Julia Strauss, Dr. Antonina Wrzeszcz, ren Enzymen typische „aktive Tasche“, eine Vertiefung auf man auch beobachten können. Ebenso sei es gelungen,
Marianne Klokow, Sabine Raasch (v. l. n. r.) der Moleküloberfläche, die man gezielt mit Medikamenten die in den menschlichen Leukämiezellen identifizierten
blockieren kann. Sie wirken eher über ihre Oberfläche auf Zielgene auch in Leukämiezellen von Mäusen zu finden –
einen bestimmten DNA-Abschnitt ein. Ihre Aktivität mit eine Voraussetzung, um die molekularen Vorgänge rund
An akuter lymphatischer Leukämie (ALL) erkranken in GENETISCHE SCHREIBFEHLER VERSTEHEN Medikamenten – im Verhältnis zu einem Protein eher klei- um ZNF423 genauer zu erforschen. Aufgrund der bislang
Deutschland pro Jahr etwa 500 Kinder neu. Die ALL ist UND VERHINDERN nen Molekülen – zu unterbinden, sei deshalb sehr schwie- gewonnenen Erkenntnisse haben die Hamburger Krebs-
damit die häufigste Krebserkrankung bei Kindern. Ursa- Das Wie und Wo dieser Fehler treibt Professor Dr. Martin rig. „Wohl aber kann man im Umfeld dieser Transkriptions forscher inzwischen neue Hypothesen zur Wirkungswei-
chen der ALL sind Störungen in der Entwicklung (Reifung) Horstmann, wissenschaftlicher Leiter des Instituts, und sei- faktoren nach zellulären Signalwegen schauen, in die se von ZNF423 aufgestellt. „Wir vermuten, dass ZNF in
der Lymphozyten, die zu den weißen Blutkörperchen ge- ne Arbeitsgruppe an: „Unser zentrales Forschungsfeld ist man eingreifen kann“, sagt Martin Horstmann. Wenn es Sicherheitsmechanismen eingreift, mit denen die reifenden
hören. Auch bei anderen Formen von Leukämie ist der die Transkription und deren Regulation bei Krebserkran- beispielsweise gelingt, bei Krebszellen jene Signalwege B-Lymphozyten sich vor den schädlichen Wirkungen DNA-
Reifungsprozess der Blutzellen – die Hämatopoese – ge- kungen des Kindesalters, vornehmlich bei Leukämien“, sagt zu manipulieren, die in Transkriptionsvorgängen münden, verändernder Enzyme schützen.“ Wie sie dies tun, wolle
stört. Dieser Reifungsprozess folgt einem genau festge- der Forscher. Und das beinhalte auch die Art und Weise, lassen sich diese gezielt hemmen und die Zellen mögli- man in den kommenden Jahren unter die Lupe nehmen.
schriebenen Ablauf. Gesteuert wird er durch Proteine, wie innerhalb der Krebszelle Signale weitergeleitet werden, cherweise in die Apoptose, den programmierten Zelltod,
deren Aktivität wiederum von anderen Proteinen abhängt: die bei diesen Vorgängen eine Rolle spielen. „Wir konzen treiben.
von Transkriptionsfaktoren und Signalproteinen im Umfeld trieren uns darauf, Störungen in Transkriptionsprozessen
dieser Transkriptionsfaktoren. Wie Dirigenten eines Or- zu identifizieren, die zur Krebsentstehung beitragen.“
chesters sorgen sie dafür, dass kein Gen seinen Einsatz
PROJEKT-STECKBRIEF
verpasst und so die molekularen Abläufe im Takt bleiben. Denn im Funktionsrepertoire einer Zelle ist die Transkrip- Mechanisms of differentiation arrest in acute B-precursor leukemia of childhood
Leukämien sind also letztlich, wie alle Krebsarten, ge- tion ein zentrales Element. Trifft ein externes Signal – ein
netische (und epigenetische) Erkrankungen. Sie werden Umweltreiz oder ein Botenmolekül – auf einen Rezep Projektleitung Prof. Dr. Martin Horstmann
Mitarbeiter Dr. Pablo Iglesias Vázquez, Dr. Ann-Christin Puller, Julia Strauss, Dr. Bine Klingler, Mir Arasch Baha
ausgelöst durch Fehler, die sich irgendwie und irgendwo tor an der Oberfläche der Zelle, muss diese den Reiz
Förderung Deutsche Forschungsgemeinschaft, Fördergemeinschaft Kinderkrebs-Zentrum Hamburg,
in den Fluss der genetischen Information eingeschlichen irgendwie interpretieren und darauf reagieren. „Das tut sie Burkhard Meyer Stiftung, Gemeinnützige Stiftung De Wohlt, Gerhard Müggenburg Stiftung,
und zur Folge haben, dass eine Krebszelle – um im Bild zu durch die Art der internen Signalweiterleitung und durch Hans Brökel Stiftung für Wissenschaft und Kultur, Horst Müggenburg Stiftung, Rüdiger Colditz Stiftung
bleiben – nicht mehr sauber vom Blatt spielt. die Transkription“, so Martin Horstmann. „Denn ein Signal
10 11
AG HORSTMANN MOLEKULARE GRUNDLAGEN DER LEUKÄMIEENTSTEHUNG
PROJEKT 2 während der Reifung der Blutzellen die Entstehung von PROJEKT 4 – so heißt es fachlich korrekt – noch genetisch verändert.
NEUE LEUKÄMIEURSACHE: FOXM1- Leukämien verhindert. KEIN LEUCHTEN MEHR: SIGNALPROTEIN Nun leuchten sie. „Mithilfe dieses Leukämiezellmodells
GENVERLUST LEGT DNA-REPARATUR LAHM ALS ANGRIFFSZIEL FÜR THERAPIEN lässt sich nun die Wirksamkeit experimenteller Therapien
Genetische Untersuchungen an erkrankten Kindern ha- PROJEKT 3 Es ist fast wie bei einem Elektrobaukasten: Wenn man den im lebenden Organismus darstellen und nach therapeuti-
ben es an den Tag gebracht: Ihnen fehlt oft die mütterliche SCHWANZ WEDELT MIT HUND: richtigen Stecker zieht, dann geht irgendwo ein Lämpchen schen Zielen suchen“, sagt Martin Horstmann. Eines die-
oder väterliche Kopie des Gens FOXM1. Könnte der Ver- WIE MITF HAUTKREBS VERURSACHT aus. „Das Leuchten der Leukämiezellen ist für uns nicht ser therapeutischen Ziele könnte das Signalprotein PAK
lust einer Genkopie der Grund sein, warum der Transkrip- Das Protein MITF – eine Abkürzung für „Mikrophthal- sichtbar“, sagt Martin Horstmann. Man benötige schon ein sein. Diese „p21 aktivierte Kinase“ (PAK) bildet das Zent-
tionsfaktor, dessen Funktionsweise FOXM1 bestimmt, die mie-assoziierter Transkriptionsfaktor“ – beeinflusst in hochsensitives Gerät, um die ausgesendeten Photonen rum eines Netzwerks vieler Wachstumsrezeptoren auf der
Reparatur von Chromosomenbrüchen vernachlässigt? vielen Zellen grundlegende Vorgänge der Genaktivie- messen zu können. Dann aber könne man den Verlauf Oberfläche von Leukämiezellen. Blockiert man PAK durch
Und ist das möglicherweise der Auslöser der Erkrankung? rung. Genetische Veränderungen, die die Funktion von einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) verfolgen. Medikamente oder RNA-Interferenz – auch das konnten
Antworten lieferte schließlich jahrelange und aufwendige MITF steigern, können Krebs auslösen oder treiben das „Denn die Menge der Photonenemissionen ist äquivalent die Hamburger Forscher in Zellkulturen und im Tiermodell
gentechnische Laborarbeit, deren Idee der folgende Satz Tumorwachstum voran. Bei Nierenzellkarzinomen und der Leukämiezell-Last im Tier“, erklärt der Forscher. nachweisen –, lässt sich das Wachstum der Krebszellen
zusammenfasst: Man simuliert den Genverlust im Maus- Klarzellsarkomen des Kindesalters ist das beispielsweise hemmen. Blockiert man gleichzeitig auch die Wachstums-
modell und beobachtet was passiert. „Das ist uns tatsäch- der Fall. Wie die Arbeitsgruppe von Martin Horstmann in Im Tier, damit sind Mäuse gemeint, auf die Martin rezeptoren der Leukämiezellen, die Rezeptortyrosinki-
lich gelungen“, sagt Martin Horstmann. „Die Tiere entwi- den vergangenen Jahren herausgefunden hat, wirkt MITF Horstmanns Arbeitsgruppe echte menschliche Leukämie- nasen (RTK), ist der Effekt sogar noch größer – und das
ckelten akute Leukämien.“ auch an der Schnittstelle von allgemeiner Transkription zellen übertragen hat. Anschließend wurden die Leukä- Leuchten der Leukämiezellen geringer.
und DNA-Reparatursystem in Hautzellen. miezellen dieser „patient derived xenograft“-Tiermodelle
Im Anschluss habe man die Genome der Tiere sequen
ziert, ebenso die Transkriptome, also die gesamte RNA, Der molekulare Mechanismus, der sich hinter diesem Zu-
die in den Leukämiezellen gebildet wird, und auch die sammenhang verbirgt, ist Martin Horstmann zufolge völlig
Exome, die codierenden Gene. „Die Ergebnisse haben wir neuartig. Bildhaft ausgedrückt wedelt dabei der Schwanz
dann mit menschlichen Leukämien verglichen, um nach mit dem Hund. Fachsprachlich klingt das aus Martin
Ähnlichkeiten in den Mutationssignaturen zu suchen.“ Die Horstmanns Munde so: „Der sequenzspezifische Trans
Fragen waren: Führt die fehlerhafte Chromosomenrepa- kriptionsfaktor MITF steuert die allgemeine Transkriptions-
ratur zu Mutationen, die typisch sind für Leukämien? Und maschinerie der Zelle. Als Co-Regulator wirkt dabei das
ist der Genverlust des Transkriptionsfaktors auch in den Onkoprotein MYC, das die Kontrolle über das Transkrip-
menschlichen Leukämiegenomen zu finden? Die Antwort, tionsgeschehen in Krebszellen übernehmen kann. Auf
so viel scheint heute sicher, lautet Martin Horstmann zu- MITF kann die Tumorzelle dann verzichten.“ Der von den
folge in beiden Fällen: ja. „So wie es aussieht, funktio- Hamburger Krebsforschern identifizierte neue Mechanis-
niert die DNA-Reparatur aufgrund des Genverlustes nicht mus der Transkriptionsregulation könnte den Weg weisen
mehr störungsfrei. Dadurch häufen sich Mutationen an, zu neuen Therapien – beispielsweise „einem Hemmstoff,
die zur Leukämieentstehung beitragen.“ Der durch das der auf eine Kinase im allgemeinen Transkriptionsfaktor-
Gen FOXM1 codierte Transkriptionsfaktor stabilisiere im Komplex abzielt“, so Martin Horstmann.
Normalfall das Genom. Er ist ein Tumorsuppressor, der
PROJEKT-STECKBRIEF PROJEKT-STECKBRIEF
Mechanisms of leukemogenesis: Coordinate regulation of the interface of
FOXM1 – a tumor suppressor in hematopoiesis transcription and repair in the melanocytic lineage
Projektleitung Prof. Dr. Martin Horstmann Projektleitung Prof. Dr. Martin Horstmann
Mitarbeiter Sabine Raasch, Jürgen Müller, Mitarbeiter Dr. Marcos Seoane Souto,
Dr. Marcos Seoane Souto, Dr. Pablo Iglesias Vázquez,
Dr. Monserat Eschenburg, Julia Strauss, Dr. Ann-Christin Puller, PROJEKT-STECKBRIEF
Marianne Klokow, Julia Strauss, Jürgen Müller, Mashaallah Noshiravani Phosphotyrosine-dependent signal transduction in ALL of childhood
Dr. Antonina Wrzeszcz Förderung Deutsche Forschungsgemeinschaft,
Förderung Deutsche Forschungsgemeinschaft, Fördergemeinschaft Kinderkrebs- Projektleitung Prof. Dr. Martin Horstmann
Fördergemeinschaft Kinderkrebs- Zentrum Hamburg Mitarbeiter Dr. Ina Siekmann, Marianne Klokow, Julia Strauss, Dr. Antonina Wrzeszcz, Patrick Ehm
Zentrum Hamburg, Förderung Fördergemeinschaft Kinderkrebs-Zentrum Hamburg, Burkhard Meyer Stiftung,
Burkhard Meyer Stiftung Erich und Gertrud Roggenbuck-Stiftung, Madeleine Schickedanz-KinderKrebs-Stiftung
12 13
AG NOLLAU FEHLGESTEUERTE SIGNALNETZWERKE BEI TUMOREN
KOMMUNIKATIONSNETZWERKE jetzt untersuchen, welche Rolle dieses Protein bei der Ent-
stehung von Neuroblastomen spielt. Sie hoffen, damit zeit-
wendig sind, damit RCOR aus dem Cytosol in den Kern
gelangt“, erklärt Peter Nollau. Erste Experimente bestäti-
BEI NEUROBLASTOMEN nah neue Ansatzpunkte für die Behandlung dieses Tumors
zu finden.
gen diese Annahme. Momentan testen die Forscher, ob
ALK, ein Protein, das bei neun Prozent der Neuroblastom-
Patienten mutiert ist, RCOR phosphoryliert und damit dafür
RCOR GUT FÜR PATIENTEN – sorgt, dass es in den Zellkern gelangt. Damit hätten sie
SCHLECHT FÜR TUMORZELLEN schon einen Teil des wichtigen Kommunikationsnetzwerks
Zunächst haben die Wissenschaftler untersucht, wieviel rund um RCOR aufgedeckt. Doch es gibt noch viel zu tun:
RCOR in Neuroblastomen vorliegt. Dafür haben sie Daten- Um Angriffspunkte für neue Therapien zu identifizieren,
banken durchsucht, die Informationen über die in den Tu- wollen die Forscher aufklären, wo genau sich kritische
morzellen aktiven Gene enthalten. „Wir beobachteten inte- Phosphorylierungsstellen bei RCOR befinden und welche
ressanterweise, dass eine große Menge der RCOR mRNA Gene durch RCOR reguliert werden.
mit günstigen Krankheitsstadien und einer verbesserten
Überlebensrate einhergeht“, erzählt Peter Nollau. Diese
Beobachtung konnten sie auch auf Proteinebene bestäti- Tyrosinkinase
gen: Lag viel des RCOR-Proteins vor, war die Krankheit ALK
noch nicht so weit fortgeschritten und die Patienten hat-
ten auch eine bessere Prognose. In Neuroblastomzellen
im Labor konnten sie außerdem feststellen, dass RCOR RC
OR OR
das Überleben der Tumorzellen beeinflusst: Mit viel RCOR
RC
starben mehr Tumorzellen ab, ohne RCOR überlebten hin-
gegen mehr Zellen. Damit wurde deutlich, dass RCOR das
RCOR
P
RCOR
P RC
Wachstum der Neuroblastomzellen beeinflusst und zukünf- OR
tig ein geeigneter Angriffspunkt für Therapien sein könnte.
AG Nollau: Dr. Anna-Katharina Kurze, Dr. Peter Nollau, Dr. Sophia Buhs, Helwe Gerull (v. l. n. r.)
Cyto-
plasma
STANDORTWECHSEL DURCH
PHOSPHATRESTE
Wie Zellen wachsen, ob sie zum Beispiel eine Haut-, Ner- Zelle sichtbar machen kann, das SH2-Profiling. Bei dieser Die Wissenschaftler analysierten auch, wo sich RCOR in
Me
ven-, oder Blutzelle werden, und auch wann sie sterben, Methode werden Bereiche von Proteinen eingesetzt, die der Zelle befindet. Anders als erwartet, befand sich RCOR +/-
wird durch hochkomplexe Signalnetzwerke innerhalb der SH2-Domänen, die an bestimmte phosphorylierte Stellen hauptsächlich außerhalb des Zellkerns, im Cytosol. „Das
Kern
P KDM1A
RCOR
Zellen gesteuert. In Krebszellen sind einzelne Kompo- in anderen Proteinen binden. Damit kann man erkennen, war deshalb so überraschend, weil wir RCOR als Regula-
nenten dieser Signalnetzwerke oft verändert. Bei diesen ob und an welchen Stellen einem Protein eine Phosphat- tor der Aktivität der Gene auch in ihrer Nähe, also im Zell-
Komponenten handelt es sich häufig um Proteine, deren gruppe angehängt wurde. Mittlerweile gibt es über 120 kern, vermutet hätten“, sagt Peter Nollau. Dort fanden die
Aktivität durch das Anhängen von Phosphat- oder Zucker verschiedene menschliche SH2-Domänen, die man als Forscher jedoch nur einen geringen Anteil von RCOR, der
gruppen verändert werden kann. Veränderungen an den Sonden einsetzen kann, um Phosphorylierungsereignisse außerdem ein höheres Molekulargewicht hatte. Das ver-
Signalkomponenten spielen auch eine wichtige Rolle bei sichtbar zu machen. Durch Phosphorylierung aktivierte Si- änderte Molekulargewicht von RCOR könnte durch das
RCOR wird durch die in Neuroblastomen häufig aktivierte Tyrosinkinase
der Entwicklung des Neuroblastoms. Dieser Tumor ent- gnalproteine können so erkannt und anschließend weiter Anhängen von Phophatgruppen verursacht worden sein.
ALK phosphoryliert (P), wandert in den Kern und reguliert (-/+) gemein-
steht aus Zellen des sympathischen Nervengewebes. identifiziert werden. Peter Nollau und sein Team konnten „Unsere Hypothese ist, dass diese Phosphatgruppen not- sam mit der Histon-Demethylase KDM1A die Expression von Genen.
Obwohl in den letzten Jahren Fortschritte bei der Behand- mit dem SH2-Profiling das Protein RCOR als interessanten
lung des Neuroblastoms erzielt wurden, haben Kinder mit Kandidaten in Neuroblastomen identifizieren. RCOR steht
Hochrisiko-Neuroblastomen immer noch eine schlechte für REST-Corepressor, spielt eine wichtige Rolle bei be-
PROJEKT-STECKBRIEF
Prognose. Neue Behandlungsansätze werden daher drin- stimmten Signalwegen in unterschiedlichen Tumoren und Global analysis of phosphotyrosine-dependent signaling networks in neuroblastoma for the identification
gend gesucht. reguliert die Aktivität von Genen auf der epigenetischen of therapeutically relevant target proteins
Ebene. Die Epigenetik umfasst molekulare Vorgänge, die
Projektleitung Dr. Peter Nollau
SIGNALE SICHTBAR MACHEN regeln, wie das Erbgut verpackt ist. Dadurch wird auch
Mitarbeiter Dr. Tu-Lan Vu-Han, Dr. Sophia Buhs, Helwe Gerull
Dr. Peter Nollau, Arbeitsgruppenleiter am Forschungs bestimmt, wann und ob überhaupt genetische Information Förderung Fördergemeinschaft Kinderkrebs-Zentrum Hamburg, Burkhard Meyer Stiftung,
institut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg, hat eine Methode abgelesen und umgesetzt wird. Die genaue Funktion von Hans Brökel Stiftung für Wissenschaft und Kultur
entwickelt, mit der man aktivierte Signalproteine in einer RCOR ist noch unklar, weshalb die Hamburger Forscher
14 15
AG NOLLAU FEHLGESTEUERTE SIGNALNETZWERKE BEI TUMOREN
Zucker im Visier der Krebsforschung Signalkaskaden bei
Hochrisiko-Leukämien
Viele Zellen tragen auf ihrer Oberfläche Zuckerstrukturen. bei Kindern verwendet werden, würden keine Abwehrreak-
Die Oberflächenverzuckerung, auch Glykolisierung ge- tionen des Körpers entstehen, da es sich nicht um fremde,
nannt, spielt eine wichtige Rolle bei der Kommunikation sondern um körpereigene Strukturen handelt. Proteine, die Phosphatgruppen übertragen, werden als
zwischen den Zellen und bei der Erkennung durch Zellen Kinasen bezeichnet. Kinasen sind wichtige Enzyme bei
des Immunsystems. Bei vielen Tumoren ist sie verändert VIELVERSPRECHENDE MUSTER der Signalverarbeitung in Zellen und ihre unkontrollierte
und beeinflusst den Krankheitsverlauf. Das macht die Zu- 50 verschiedene Neuroblastome hat Anna-Katharina Kurze Aktivierung spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung
ckerstrukturen interessant für neue Therapieansätze. Sie mit ihren Sonden bereits charakterisiert. Zwei Glyko der Leukämien. Doch wie genau ihre Aktivität die Signal-
zu untersuchen, ist inhaltlich und methodisch sehr an- rezeptor-Sonden erkannten Strukturen auf der Oberfläche wege in Leukämien beeinflusst, ist noch nicht verstanden.
spruchsvoll. Insbesondere bei Krebserkrankungen im Kin- der Tumorzellen. Allerdings war die Bindung unterschied- An diesem Punkt setzen die Forschungsarbeiten von Dr.
desalter gibt es bislang kaum Untersuchungen, die sich mit lich stark zwischen den einzelnen Tumorproben. Noch Sophia Buhs an. „Wir versuchen herauszufinden, welche
veränderten Zuckerstrukturen befassen. wissen die Wissenschaftler nicht, was es bedeutet, dass Ziele die Kinasen haben und darüber neue Angriffspunkte
die Glykorezeptoren einige Tumoren sehr gut, andere hin- für die Behandlung der Ph-like ALL zu identifizieren“, sagt
MIT DEN AUGEN DER IMMUNZELLEN gegen gar nicht erkennen. Etwa, ob man damit eher gut die Wissenschaftlerin „Vielleicht gelingt es uns sogar, An-
Dr. Anna-Katharina Kurze, Wissenschaftlerin in der Ar- verlaufende Tumoren von besonders bösartigen unter- griffspunkte zu identifizieren, die unabhängig von der vor-
beitsgruppe von Peter Nollau, hat eine neue Strategie scheiden kann. In Kooperation mit der AG Schüller konn- liegenden chromosomalen Veränderung für viele Formen
entwickelt, um Zuckerstrukturen zu analysieren. Der Trick: te Anna-Katharina Kurze auch bei 14 Medulloblastomen der Ph-like ALL gelten.“
„Wir gucken mit den Augen der Immunzellen, um die Zu- unterschiedliche Bindungsmuster beobachten. Die Analy-
ckerstrukturen zu entdecken“, erklärt die Biologin. Glyko- se der Leukämien in Kooperation mit der AG Horstmann SIGNALNETZWERKE NACHBAUEN
rezeptoren sind im menschlichen Körper sozusagen das ist noch nicht abgeschlossen. Um das Bindungsverhalten Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste Sophia Buhs hat bereits 18 verschiedene Fusionsproteine
Gegenstück zu den Zuckerstrukturen. Sie erkennen hoch- der Sonden mit dem klinischen Verlauf von Leukämien Krebserkrankung bei Kindern. ALL zeichnen sich durch im Labor hergestellt, die bei der Ph-like ALL vorkommen.
spezifisch unterschiedliche Vielfachzucker und binden an und bösartigen Tumoren zu korrelieren, plant die Wissen- Veränderungen ihrer Chromosomen aus, zum Beispiel das Anschließend hat sie in Zellen gezeigt, dass diese künstlich
sie. Zu diesen Glykorezeptoren gehört auch die Familie der schaftlerin ihre Untersuchungen noch auf größere Patien- Austauschen von ganzen chromosomalen Abschnitten. hergestellten Proteine auch tatsächlich aktiv sind. Dadurch
C-type Lektine, die von Zellen des Immunsystems gebil- tengruppen auszuweiten. Dadurch können Fusionsproteine entstehen, die entschei- können in den Zellen die fehlgesteuerten Signalnetzwerke
det werden und auf ihrer Oberfläche platziert sind. Anna- dend an der Entstehung der Leukämie beteiligt sind. Eine von Leukämien im Labor nachgebildet und untersucht wer-
Katharina Kurze manipulierte Zellen im Labor so, dass sie AUF ZUCKER ZIELEN Unterform der ALL ist die Philadelphia (Ph)-like ALL mit ty- den. „Je nachdem, welches Fusionsprotein wir in die Zellen
unterschiedliche Lektine bilden und in das sie umgebende Auch wenn die Wissenschaftler noch nicht verstehen, wie pischen chromosomalen Veränderungen. Die genetischen eingebracht haben, waren interessanterweise unterschied-
Zellkulturmedium abgeben. Damit hat sie eine Vielzahl von die Zuckermuster den Verlauf der Tumorerkrankung be- Veränderungen in der Ph-like ALL sind sehr uneinheitlich, liche Signalnetzwerke aktiv“, sagt Sophia Buhs. Zurzeit ver-
Sonden vorliegen, um definierte Zuckerstrukturen auf Tu- stimmen, wissen sie, welche Zucker die Sonden auf der über 30 verschiedene Leukämie-auslösende Fusionspro- sucht sie mit dem in der AG Nollau entwickelten SH2- Pro-
morzellen zu detektieren. „Indem wir körpereigene Sonden Oberfläche der Tumorzellen erkennen. Damit eröffnet sich teine sind bisher entdeckt worden. Die Ph-like ALL zählt zu filing zur Identifikation von Phosphorylierungsereignissen
verwenden, können wir sicherer sein, dass sie auch tat- eine neue therapeutische Option: Denn man kann im Labor den Hochrisiko-Leukämien mit einer schlechten Prognose. und anderen biochemischen Methoden, einzelne Kompo-
sächlich biologisch relevante Strukturen erkennen“, erklärt Immunzellen herstellen, die bestimmte Zuckerstrukturen nenten und die in sie eingebundenen Signalwege zu ent-
Anna-Katharina Kurze die Vorteile gegenüber pflanzlichen erkennen und die Zellen mit diesen Strukturen anschlie- ZENTRALE SCHALTER schlüsseln. So möchte sie neue therapeutische Angriffs-
Lektinen, die häufig zur Detektion der Zuckerstrukturen ßend töten. Wie effektiv diese Zellen sind, will die Biologin Häufig resultieren aus den chromosomalen Veränderun- punkte in der häufig sehr schlecht verlaufenden Ph-like
eingesetzt werden. Auch langfristig bietet ihre Methode zunächst an Zellen im Labor testen, die entsprechende gen bei der Ph-like ALL Fusionsproteine, die andere Pro- Leukämie identifizieren.
Vorteile: Sollten die Glykorezeptoren einmal zur Therapie Zielstrukturen tragen. teine aktivieren, indem sie Phosphatgruppen übertragen.
PROJEKT-STECKBRIEF
PROJEKT-STECKBRIEF Characterization of signaling cascades in childhood, high-risk B-cell leukemia for the
Identification of glycan structures relevant for diagnosis and therapy of childhood cancer identification of novel, therapeutic targets
Projektleitung Dr. Peter Nollau Projektleitung Dr. Peter Nollau
Mitarbeiter Dr. Anna-Katharina Kurze Mitarbeiter Dr. Sophia Buhs, Helwe Gerull
Förderung BMBF (GlyCan) Förderung Europäische Union (FP7 ERA-NET, NanoToxClass), Fördergemeinschaft Kinderkrebs-Zentrum Hamburg
16 17
AG STERNSDORF PRINZIPIEN DER TUMORENTSTEHUNG
FALSCH GEWICKELT: VERPACKUNGSFEHLER RISKANTE UNSTERBLICHKEIT
„Unsere Hypothese ist, dass der PAX-Komplex das Histon
die wir mit der Mutante beobachtet haben“, erklärt Thomas
Sternsdorf. „Den körpereigenen Schutzmechanismus
BEI TUMORERKRANKUNGEN
H3.3 in gesunden Zellen so markiert, dass es bestimmte Seneszenz wiederherzustellen, ist daher ein vielver
Gene dauerhaft ausschaltet“, erklärt Thomas Sternsdorf. In sprechender Ansatz für die Behandlung von Krebserkran-
Tumorzellen würden durch die Mutation im PAX-Komplex kungen.“ Therapien, die die zelluläre Seneszenz induzie-
diese Gene hingegen nicht stillgelegt. Dabei haben die ren, gibt es bereits. Aber sie greifen auch gesunde Zellen
Hamburger Forscher bereits einige Vermutungen, um wel- an und schädigen sie dadurch. Thomas Sternsdorf und
che Gene es sich dabei handeln könnte. Ein Kandidat ist seine Mitarbeiter suchen daher nach spezifischen Angriffs-
das Gen, das für die Telomerase codiert, ein Protein, das punkten, die nur die Krebszellen beeinträchtigen.
in nahezu allen Tumorzellen falsch reguliert und aktiv ist.
Durch die fälschliche Aktvierung der Telomerase ist der GEZIELTER ANGRIFF
Mechanismus der zellulären Seneszenz bei den Tumor- Einige Komponenten des PAX-Komplexes, der das Histon
zellen gestört. Dieser Mechanismus begrenzt in gesunden H3.3 in das Erbgut einbaut, sind bekannt. Die Doktoran-
Zellen die Teilungsrate: Sie können sich nur eine bestimm- din Wencong Cui forscht daran, weitere Bestandteile des
te Anzahl lang teilen und gehen dann „in den Ruhestand“. Komplexes zu identifizieren. Dabei hofft sie, Komponenten
Tumor
zellen, die ungehindert Telomerase produzieren, zu entdecken, die sich therapeutisch beeinflussen lassen.
teilen sich hingegen unbegrenzt und sind quasi „alterslos“ Die Wissenschaftlerin nutzt ein neu entwickeltes experimen
geworden. Solche „unsterblichen“ Zellen neigen dazu, wei- telles System, um in APL-Tumorzellen alle Proteine, die
tere Defekte zu erwerben, fangen an zu wuchern und dann mit dem PAX-Komplex verbunden sind, zu markieren. Au-
gesundes Gewebe zu verdrängen. Schlimmstenfalls können ßerdem macht sie sich die Besonderheit des APL-Systems
sie sich über den ganzen Körper verteilen und Tochterge- zunutze, dass der in Tumorzellen zerstörte Komplex durch
schwülste, sogenannte Metastasen, bilden. das Medikament ATRA wiederhergestellt werden kann. „Da-
AG Sternsdorf: Dr. Marios Xydous, Wencong Cui, Dr. Thomas Sternsdorf (v. l. n. r.) durch verrät uns die Leukämiezelle „unfreiwillig“, welche Be-
VERORDNETER RUHESTAND standteile des Komplexes wahrscheinlich eine funktionelle
Im Labor konnten die Forscher bereits zeigen, dass der für Rolle spielen“, erklärt Thomas Sternsdorf. Die bisherigen
Damit der DNA-Strang, der die Erbinformation enthält, in auch die Aktivität von Genen. Außerdem gibt es Protein- die Behandlung der APL erfolgreich eingesetzte Wirkstoff Ergebnisse sind vielversprechend.
die Kerne unserer Zellen passt, muss er aufgewickelt und komplexe, die dafür sorgen, dass Histone korrekt ein- oder ATRA die Krebszellen „in den Ruhestand“ schickt und sie
verpackt werden. Denn ausgebreitet hat der DNA-Strang ausgebaut werden. Je nachdem, ob ein DNA-Bereich aus- sich nicht mehr unbegrenzt teilen können. In diesem Zu- DEN SCHALTER UMLEGEN
eine Länge von etwa zwei Metern. Wenn das Erbgut falsch gepackt und zugänglich gemacht werden soll oder nicht. sammenhang interessieren sich die Forscher auch dafür, Dr. Katharina Korf hat sich in der AG Sternsdorf mit der
verpackt ist, können Krebserkrankungen entstehen. Ins- Interessanterweise findet man bei Tumoren des Kindes- wie Mutationen am Histon H3.3, die häufig bei kindlichen Frage beschäftigt, wie es das Onkoprotein der APL eigent-
besondere bei Tumoren des Kindes- und jungen Erwach- alters mit mutierten Histonen auch häufig Mutationen in Hirntumoren gefunden werden, das Geschehen beeinflus- lich bewerkstelligt, den PAX-Komplex aufzulösen. „Wenn
senenalters finden sich gehäuft Mutationen in bestimmten einem solchen Proteinkomplex. Dieser sogenannte PAX- sen. Deshalb haben sie Zellen hergestellt, die diese H3.3 man diesen Prozess versteht, könnte man den Schalter für
Verpackungsproteinen, den sogenannten Histonen, be- Komplex ist dafür verantwortlich, dass ein bestimmtes Mutationen tragen. Die Ergebnisse fügen sich in das Bild die Therapie eventuell einfach in die andere Richtung umle-
sonders betrifft dies das Histon H3.3. Bei den Tumoren Histon, das Histon H3.3, korrekt in die DNA eingebaut wird. der gestörten zellulären Seneszenz in Tumorzellen ein. gen“, erläutert Thomas Sternsdorf. Katharina Korf hat einen
handelt es sich um das Neuroblastom, neuroendokrine Bei einer Form der Leukämie, der akuten Promyelozyten- Denn Zellen mit der Mutation hörten nicht mehr auf sich Bereich auf dem Onkoprotein entdeckt, der entscheidend für
Tumoren des Pankreas, einige Arten von Knochenkrebs leukämie (APL), weiß man, dass genau dieser Komplex das zu teilen und wuchsen im Gegensatz zu gesunden Zellen die Auflösung des PAX-Komplexes ist. Noch weiß man über
und bestimmte Formen kindlicher Hirntumoren. Histone Ziel des krebsauslösenden Proteins, des Onkoproteins, ist. sehr viel stärker. „Einer der ersten Schritte in der Entste- diesen wichtigen Bereich des Onkoproteins nicht viel, wes-
kann man sich als eine Art Spule vorstellen, um die der Thomas Sternsdorf und seine Mitarbeiter waren daran be- hung eines Tumors ist der Verlust der Zellteilungskontrolle, halb er nun weiter untersucht werden soll.
DNA-Strang gewickelt wird. So können DNA-Abschnitte, teiligt zu zeigen, dass das Onkoprotein den PAX-Komplex
die im Strang eigentlich weit auseinanderliegen, plötzlich bei der APL auflöst.
ganz nah beieinander sein. PROJEKT-STECKBRIEF
„Die APL ist ein wunderbares Werkzeug, um diese Me- Study of early events in leukemogenesis and cellular transformation using
HEILBARER KREBS ALS MODELLSYSTEM chanismen der Krebsentstehung zu erforschen“, sagt der the model disease acute promyelocytic leukemia
Dr. Thomas Sternsdorf und seine Arbeitsgruppe am For- Biologe Thomas Sternsdorf. Hinzu kommt, dass die APL
Projektleitung Dr. Thomas Sternsdorf
schungsinstitut Kinderkrebs-Zentrum Hamburg untersu- auch gut behandelbar ist: Der Wirkstoff ATRA kann das Mitarbeiter Dr. Katharina Korf, Imke Lingel, Alexander Haschke, Wencong Cui, Dr. Marios Xydous
chen, wie DNA-Verpackungsfehler dazu führen können, Onkoprotein eliminieren, wodurch sich auch der PAX- Förderung Deutsche Forschungsgemeinschaft, Deutsche Krebshilfe, Else Kröner-Fresenius-Stiftung,
Stipendium der Volksrepublik China
dass Krebs entsteht. Histone, die Verpackungsproteine, Proteinkomplex zum Einbau des Histons H3.3 wieder
geben der DNA nicht nur Struktur, sondern beeinflussen herstellt.
18 19NACHWUCHSFÖRDERUNG FÜR DIE FORSCHUNG VON MORGEN
WEGE EBNEN FÜR DEN NACHWUCHS
AG von Professor Martin Horstmann. Im Moment
AUF FORSCHUNGSMISSION
forscht sie – auf Einladung von Professor Michael
DR. TU-LAN VU-HAN B. Yaffe und finanziert durch ein DAAD-Stipendium
– am Koch Institute for Integrative Cancer Research,
Der Werdegang von Massachusetts Institute of Technology (MIT) in
Dr. Tu-Lan Vu-Han Cambridge, USA. Dort arbeitet Vu-Han zusammen
zum Clinician Scientist mit dem Neurochirurgen und MD PhD Fred Lam
zeigt beispielhaft, wie in einem interdisziplinären Team im Bereich „DNA
sich Forschungsförde- Damage Signalling in Cancer“. Ziel der Forscher
rung im Rahmen des ist, den Einfluss von small molecule Inhibitoren auf
MD-PhD-Programms die DNA-Reparaturmechanismen bei Hirntumoren
für Mediziner auszah- zu erforschen, um damit therapeutische Kombina-
len kann: Zum einen ermöglicht das Programm der tionen zu entwickeln, die die aktuelle Behandlung
jungen Medizinerin, ihr eigenes wissenschaftliches verbessern können. „Wenn wir genau verstehen, wie
Profil zu entwickeln, zum anderen führt die Aus Tumorzellen auf Chemotherapeutika reagieren und
Wencong Cui, Lena-Marie Martin, Jonathan Luhmann, Merrit Rothe, Dörthe Holdhof, Valentina Vogelsang, Frauke Gotzhein, bildung zu einem Ausbau der translationalen Medi- wie es ihnen gelingt, der Therapie zu entkommen
Malte Hellwig, Melanie Schoof (v. l. n. r.)
zin und damit langfristig zu einer Verbesserung der und zu überleben, hoffen wir, diese Mechanismen
Patientenversorgung. – sowohl zeitlich als auch durch die gezielte Kom-
bination von Chemotherapeutika – effektiv angreifen
Ursachen, Früherkennung und Therapiemöglichkeiten von Pette-Institut gemeinsam mit dem Bernhard-Nocht-Institut Gleich nach ihrer medizinischen Doktorarbeit bei zu können”, erläutert Vu-Han. Gelohnt hat sich der
Krebs bei Kindern: Um hier wertvolle neue Erkenntnisse zu für Tropenmedizin und dem Forschungszentrum Borstel Professor Reinhard Schneppenheim hat sich die Forschungsaufenthalt für die junge Ärztin schon jetzt.
erlangen, ist exzellente Forschung auf höchstem Niveau angeboten. Außerdem nehmen die Doktoranden am alle Medizinerin zur Studienvertiefung der Forschung Im Sommer wird sie mit vielen neuen Erfahrungen,
essenziell. Hoch anspruchsvolle Laborarbeit, akribisch zwei Jahre stattfindenden Young Scientist Retreat teil. Bei verschrieben und unterstützt seit 2016 im Rahmen Eindrücken und weiteren Publikationen im Gepäck
durchgeführt und dokumentiert, getrieben von dem Wil- dieser Ausbildung wird den Doktoranden ein breiter und ihrer naturwissenschaftlichen Promotionsarbeit die nach Hamburg zurückkehren.
len, Erkenntnisse zu gewinnen: Das ist Grundlage vieler fachlich gewinnbringender Austausch ermöglicht. Darüber
Dissertationen, die das Forschungsinstitut Kinderkrebs- hinaus haben sie Zugang zur Graduiertenschule an der
Zentrum Hamburg mit einem Teil seiner Spenden finanziert. MIN-Fakultät der Universität Hamburg. Alternativ können
Denn jeder einzelne Erkenntnisschritt treibt die Forschung die Doktoranden am Universitätsklinikum Hamburg-Eppen-
weiter und kann so dazu beitragen, Heilungschancen und dorf (UKE) an einem zweijährigen (für Mediziner) oder drei- hänge exakt und
Lebensqualität der betroffenen Kinder zu verbessern. Und jährigen (für Nichtmediziner) PhD-Programm teilnehmen.
WARUM SPENDEN?
anschaulich zu ver-
das weltweit: Auch die Forschungsergebnisse aus den In diesem Programm verzahnen forschungsbegeisterte mitteln. Die von mir
BURKHARD MEYER,
Dissertationen in Hamburg stehen dank vernetzter Daten- Studierende Wissen aus Klinik, klinischer Forschung und geförderten Doktoran-
BURKHARD MEYER STIFTUNG
banken und internationaler Veröffentlichungen allen Krebs- Grundlagenforschung. den erzielten darüber
forschern zur Verfügung. So vervielfältigt sich der Nutzen „Die Nachwuchsförderung am Kinderkrebs-Zentrum hinaus ganz exzellen-
jedes Projekts – und der Spenden, die es ermöglicht haben. Über den Burkhard Meyer Fond zur Förderung des Wis- liegt mir besonders am Herzen. Das liegt daran, dass te Forschungsergeb-
senschaftlichen Nachwuchses finanziert das Forschungs- ich das Forschungsinstitut schon seit über zwölf nisse. Es freut mich,
Für die Forschungstätigkeit qualifizieren sich exzellente institut neben medizinischen Doktorarbeiten auch Studen- Jahren eng begleite und in dieser Zeit Menschen mit dass meine bereit-
Nachwuchsforscher aus Medizin und Naturwissenschaft. tische Hilfskräfte, sowie Bachelor- und Masterarbeiten. großem Engagement kennengelernt habe – von der gestellten Mittel auf diese Weise immer besonders
Das Forschungsinstitut motiviert und unterstützt die Dok- Auch Fortbildungen zu Technologieplattformen werden an- Geschäftsführung, den AG-Leitern bis hin zu den wirkungsvoll eingesetzt wurden. Ich bin überzeugt
toranden mit einem umfassenden Programm. Seit 2012 geboten. Gemeinsame Seminare (bis 2017 als „Brücken- Mitarbeitern. Die Nähe zu den jungen Menschen am davon, dass es durch die Forschungsergebnisse des
haben Doktoranden die Möglichkeit, eine strukturierte seminare“, seit 2018 „Emma und Christof Stoll Seminare“) Institut und ihren Projekten ist mir besonders wich- Instituts und die stetigen kleinen Fortschritte in der
Doktorandenausbildung des Heinrich-Pette-Instituts zu führen Kliniker und Wissenschaftler zusammen und bieten tig. Jedes Mal ist es für mich beglückend zu sehen, Krebsforschung gelingen wird, die Heilungschancen
durchlaufen. Sie beinhaltet die Teilnahme an den Dokto- Gelegenheit zum fachlichen Austausch. Die Möglichkeit, mit welcher Hingabe sie versuchen, mir als „älterem und die Lebensqualität der kleinen Patienten laufend
randenseminaren und die Präsentation der eigenen Pro- mehrjährige Projekte am Forschungsinstitut zu bearbeiten, Techniker“ die diffizilen, biologischen Zusammen- zu verbessern.‟
jekte. Dazu kommt die verpflichtende Teilnahme an drei soll die Ausbildung klinisch-wissenschaftlich tätiger Ärzte
Fortbildungen. Diese Seminare werden vom Heinrich- (Clinician Scientists) nachhaltig unterstützen.
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