Morbus Parkinsonvon der Symptomkontrolle zur verlaufsmodifizierenden Therapie
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27.05.2019
Morbus Parkinson-
von der Symptomkontrolle zur
verlaufsmodifizierenden Therapie
K. Bötzel
Neurologische Klinik der
Ludwig-Maximilians Universität
Geschichte
Symptome und Verlauf
Pathologie
Medikamentöse Therapie
Andere Therapieformen
Ausblick auf verlaufsmodifizierende Therapie
1
27.05.2019
James Parkinson
Englischer Arzt
An Essay on the Shaking Palsy (1817)
Beschreibt darin 6 Patienten mit Tremor, Verlangsamung
und Muskelrigidität
Jean-Martin Charcot
(1825 -1893)
Französischer Pathologe und Neurologe
Inhaber des ersten Lehrstuhl für Krankheiten des Nervensystems
am Hôpital de la Salpêtrière in Paris
Prägte den Namen Maladie de Parkinson
Studien über Hysterie
Lehrer von Sigmund Freud
2
27.05.2019
Friedrich Jacob
Heinrich Lewy
(1885 -1950)
Deutscher Arzt und Neurologe
1912: Beschreibung der Neurpopathologie der Parkinson-
Erkrankung (Lewy-Körperchen in der Substantia nigra)
1926: Chefarzt der neurologischen Abteilung der Charité
1930: Direktor des des Neurologischen Instituts in Berlin
1933: Emigration in die USA
Arvid Carlsson
(1923-2018)
Schwedischer Pharmakologe
Entdecker des Botenstoffes Dopamin
Im Jahre 2000 Nobelpreis für Physiologie oder Medizin
3
27.05.2019
Heiko Braak
Deutscher Pathologe
Beschrieb 2003 erstmalig die Ausbreitung der
Parkinson-Erkrankung im menschlichen Nervensystem
Bewegungsverlangsamung:
Gehen, Armbewegungen, Mimik werden langsamer
Bewegungsamplitude wird kleiner:
Schritte werden kürzer, Schrift wird kleiner, Stimme wird leiser
Bewegungsverarmung:
automatische Schluckbewegungen, Umdrehen im Schlaf
4
27.05.2019
Tremor
Ruhetremor!
Beginnt meistens einseitig
Betrifft Arme, evtl. Bein, evtl. auch das Kinn
Muskelrigor (Muskelsteife)
Wird bei passiver Bewegung erkennbar
Verursacht Schmerzen, vornehmlich im Schulterbereich
Kann nicht willkürlich kontrolliert werden
5
27.05.2019
Prävalenz: 100 – 200 /100.000
Inzidenz: 11-19/100.000
Beginn der Erkrankung: 50-60 Jahre
Verlauf: langsam progredient
< besser Lebensqualität schlechter >
0 5 10 15 20
Erkrankungsdauer (Jahre)
6
27.05.2019
Lewy-Körperchen bestehen aus α-Synuklein.
Es handelt sich um ein Protein, das in Synapsen zu finden ist.
Beim Gesunden liegt es nur in monomerer Form vor!
Gesundheit Krankheit
kleine große Amyloide
Monomer
Oligomere Oligomere Fibrillen
7
27.05.2019
Braak-Stadien des M. Parkinson
(Braak, Neurobiology of Aging 2003)
Synucleinopathien Tauopathien
• M. Parkinson • M. Alzheimer
• Pantothenate kinase- • Cortikobasale Degeneration
associated • PSP
neurodegeneration (PKAN) • M. Pick
• Multi-System-Atrophie • Down Syndrom
8
27.05.2019
Warum aggregieren „normale Proteine“?
Instabile Molekülkonfiguration
Überexpression des Proteins (genetisch bedingt)
Reduzierte Abräumkapazität (alter) Nervenzellen
Wie schaden aggregierte Proteine der Nervenzelle ?
Porenhypothese
??
??
Dopaminmangel in den Basalganglien
9
27.05.2019
- -
-
-
-
Verschaltung der Basalganglien
Impuls zum Thalamus
Postsynaptische
Rezeptoren
weitgehend intakt
MAO-B Dopamin
Kataboliten COMT Dopamin-Agonisten
Dopamin
Dopamin
Präsynaptische
L-Dopa L-Dopa
Neuronenendigung
degeneriert
Tyrosin
fortschreitend
Blut-
Liquorschranke
Impuls von der Subst. nigra
1027.05.2019
Levodopa - Substitution
Ersetzt das fehlende
körpereigene Dopamin
Normalisiert die motorischen
Symptome
Tagesdosis: 400 – 800 mg
Dopamin - Agonisten
Aktivieren den
postsynaptischen Dopamin-
Rezeptor
Nicht ganz so effektiv wie
Levodopa
Können schwere
Nebenwirkungen
verursachen
1127.05.2019
Impulskontroll-Störung als seltene
Nebenwirkung der medikamentösen
Behandlung
• Hobbyismus
• Hypersexualität
• Kaufsucht
• Spielsucht
• Esssucht
< besser Lebensqualität schlechter >
0 5 10 15 20
Erkrankungsdauer (Jahre)
1227.05.2019
Nach 10 Jahren:
Die Wirkung der Medikation ist ungleichmäßig:
mal zu wenig, mal zu viel Bewegung
Medikamentenpumpe
Hirnstimulation
1327.05.2019
Tiefe Hirnstimulation
- -
-
-
-
Tiefe Hirnstimulation
• M. Parkinson • Gilles de la Tourette
• Dystonie • Depression
• Tremor • Sucht
• Dyskinesien nach
Neuroleptika
• Chorea Huntington
• Pantothenate kinase-
associated
neurodegeneration
(PKAN)
• Myoklonus-Dystonie-
Syndrom
• Posthypoxische
Myoklonien
1427.05.2019
Tiefe Hirnstimulation
Tiefe Hirnstimulation
Forschung: closed loop stimulation
130 Hz, 60µS, 2-3 V
Stimulator
Sensor Interface
1527.05.2019
Tiefe Hirnstimulation
Forschung: closed loop stimulation
Sind vermehrt
bei
Dopaminmangel
Korrelieren
Beta Rhythmen mit der
des Nucleus subthalamicus Bewegungs
verarmung
Werden durch
die
Hirnstimulation
unterdrückt
Basalganglien - EEG
Tiefe Hirnstimulation
Forschung: closed loop stimulation
Beta-Rhythmen der Basalganglien könnten als feed-back
Signal für die Hirnstimulation eingesetzt werden
1627.05.2019
Lewy-Körperchen Synuclein-Fibrillen
BSE Prion-Ablagerungen Prionprotein-Fibrillen
Unser Ansatz:
Entwicklung von Oligomer-Modulatoren, die die Bildung und
Toxizität pathologischer Oligomere verhindern
aktives fehlgefaltetes Oligomer Fibrillen große Ablagerungen
Protein Protein (z.B. Lewy Körperchen)
anle138b
Prof. Dr. Armin Giese
Inst. f. Neuropathologie und Prionenforschung der LMU
1727.05.2019
20.000
diverse drug-like compounds
primary screen
lead structure
focused compound library
(~200 compounds)
secondary screen
N NH Br
O
Anle138b
O
20.000 Einzelmolekülspektroskopie:
diverse drug-like compounds
Screen: Hemmung von α-Synuclein Aggregation
Monomer Oligomer
primary screen
lead structure
focused compound library
(~200 compounds)
secondary screen
N NH Br
O
Anle138b
O
Anle138b Dosis-Effekt
1827.05.2019
12 Monate 17 Monate
-Synuclein transgene Maus
Erkrankung erst in höherem Lebensalter
- α-Synuclein Aggregation und Ablagerung
- Schlechtere Motorik
Reduzierte α-Synuclein Ablagerung
Placebo anle138b
Heute: Ab 2020:
MODAG GmbH Präklinische Entwicklung Klinische Studien
1927.05.2019
Reduzierte α-Synuclein Ablagerung
Anle138b:
Verhindert
Motorikstörung
Mäuse leben länger
M. Parkinson ist eine Alterserkrankung.
Es existieren gute (symptomatische) Behandlungsstrategien für
die verschiedenen Stadien.
Die pathologischen Ereignisse sind weitgehend, aber nicht
abschliessend erklärt.
In wenigen Jahren wird das Fortschreiten der Erkrankung
aufzuhalten sein!
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