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AUSGABE 04 / 2017
PÄDIATRISCHE ALLERGOLOGIE
IN KLINIK UND PRAXIS
TOPIC TOPIC UMWELTMEDIZIN ELTERNRATGEBER
Biologika in der Therapie Natürliche Biologika – das Digitale Medien und Untersuchung der
des Asthma bronchiale Mikrobiom bei allergischen Gesundheit von Kindern Lungenfunktion – Teil II
Erkrankungen und Jugendlichen
Liebe Leserinnen und Leser!
In der Allergologie kennen wir uns mit Flora auf und im menschlichen Körper, Dieses Heft erscheint wieder pünktlich
Naturstoffen − den Allergenen, die eine die wir hier − wenn sie denn einst tatsäch zum diesjährigen Deutschen Allergie
allergische Reaktion auslösen können − lich relevante therapeutische Qualität kongress, der dieses Mal in Wiesbaden
natürlich sehr gut aus. Wir haben in den erreichen sollten − als natürliche Biolo unter Federführung des ÄDA stattfindet.
letzten 15 Jahren darüber hinaus sehr gika bezeichnen wollen. Hier gibt es ei Das aktuelle Motto ist: Gemeinsam die
viel über die Pathophysiologie der Aller nige vielversprechende Beobachtungen Allergologie stärken – Forschung, Fort
gien, aber vor allem die Regulation des darüber, wie die auf Haut und Schleim bildung, Versorgung. „Hohe Wissenschaft,
Immunsystems gelernt. Seit geraumer häuten lebenden Bakterienpopulationen neueste Erkenntnisse aus den allergolo
Zeit sind wir in der Phase der Anwendung in die Ätiologie und Pathophysiologie von gischen Laboren dieser Welt umsetzbar
dieser Erkenntnisse angelangt: der Ein entzündlichen Erkrankung eingreifen. Im zu machen für Ihre praktische Fortbildung
satz von Biologika in der Medizin! zweiten Topic-Artikel wird der Stand des und die Versorgung unserer Patienten“,
Wissens in Sachen Allergologie speziell so die Präsidenten Prof. Klimek und Prof.
Biologika sind biotechnologisch her betrachtet. Wehrmann: Die Allergologie im Lichte
gestellte Eiweißmoleküle, die vom bio translationaler Medizin, von der „Bench“
logischen Modell abgeleitet werden. Wir Aus unseren Ressorts: Volker Wahn zur „Bedside“. Diese Perspektive steht in
versuchen, damit die biologischen Sys stellt ein sehr interessantes, wenn auch allen Fachgebieten ganz oben auf der Ta
teme, insbesondere das Immunsystem, seltenes, neues Syndrom mit einem gesordnung. Die GPA ist selbstverständ
vor allem bei entzündlichen Reaktionen, schweren Immundefekt vor, die SIFD. lich − wie man auch an diesem Heft erken
aber auch bei onkologischen Erkran Susanne Büsing und Jens-Peter Banzer nen kann – ganz vorne mit dabei.
kungen gezielt zu beeinflussen. In der beschreiben die überraschende Ursa
Medizin ist das aktuell eines der mo che für einen Stridor. Frank Friedrichs Ihnen eine gute Lektüre und mit
dernsten Themen − in diesem Heft stellt berichtet über Neues zum Autoinjek den besten Grüßen,
es unser Topic mit zwei Artikeln. tor in Hessen und geht kritisch auf den
KBV-Medikationskatalog für Erwach Ihr Albrecht Bufe
Die Biologika sind fester Bestandteil sene ein. Michael Gerstlauer und Tobi
professioneller Asthmatherapie gewor as Ankermann beantworten Fragen an
den, wie Philippe Stock in seinem Arti den Allergologen zu folgenden Themen:
kel ausführt. Da sich aber die naturwis Hundeallergie und Notfall-Adrenalin Prof. Dr. med. Albrecht Bufe
senschaftlichen Erkenntnisse über die pen − erforderlich? und: Ritalin und Im
Bedeutung verschiedener Zytokine und muntherapie – schließt sich das aus?
Zellsignale nicht eins zu eins in die Be Bernhard Sandner verschafft uns einen
handlung überführen lassen, wird in die Überblick zum Umgang mit Digitalen
sem Bereich noch viel experimentiert. Medien und deren Konsequenzen für die
Mit Anti-IgE- und Anti-IL-5-Antikörpern Gesundheit. Im Journal Club berichten
ist man in der Asthmatherapie bereits wir von einer präventiven Studie zur frü
sehr weit vorangekommen und hat ent hen Einführung von Hühnerei. Abschlie
sprechend bereits Leitlinienkompetenz ßend beschreibt Michael Gerstlauer im
Experimentelle Pneumologie
erreicht. Etwas anders ist es mit den Elternratgeber spezielle Untersuchun
Ruhr Universität Bochum | 44780 Bochum
Erkenntnissen zum Humanen Mikro gen der Lungenfunktion, Teil II, etwa die albrecht.bufe@rub.de
biom, der Gesamtheit der mikrobiellen Bodyplethysmografie.
INHALT / IMPRESSUM
TOPIC WEITERE THEMEN
6 Biologika in der Therapie des 10 Natürliche Biologika − Das Mikrobiom 17 Der Pneumologische Fall
Asthma bronchiale bei allergischen Erkrankungen Stridor im ersten Lebensjahr −
Asthma bronchiale wird weiterhin häufiger: Das Mikrobiom im Gastrointestinaltrakt, in den Laryngomalazie?
Inzwischen sind jeder 12. Erwachsene und Atemwegen und auf der Haut hat nachweislich
20 Gesundheitspolitik
jedes 10. Kind betroffen. Rund 60 % der Kinder große Bedeutung für Gesundheit und Krankheit
Aktuelles zur Pharmakotherapie allergischer
mit Asthma bronchiale erleiden akute Asthma des Menschen. Es lebt in einer Symbiose mit
und pneumologischer Erkrankungen im
anfälle, an deren Folgen in den USA 185 Kinder dem menschlichen Organismus und nimmt
Kindes- und Jugendalter
und 3262 Erwachsene im Jahr 2007 gestorben erheblichen Einfluss auf die frühe Entwicklung
sind. Vor diesem Hintergrund ist eine spezi des Menschen, vor allem auch dessen Immun 23 Frage an den Allergologen
fische Therapie, die über die übliche Behand system. Eine Dysbalance in der Diversität des Allergische Reaktion bei Kontakt mit
lung nach dem Stufenschema hinausgeht, Mikrobioms auf Haut und Schleimhäuten ist Hunden − ist ein Notfallpen erforderlich?
für manche Patienten unabdingbar. Hier setzt assoziiert mit der Entstehung und dem Verlauf
24 Neue Immundefekte
die zielgerichtete Therapie mit Biologika an, von Asthma bronchiale, Atopischer Dermatitis
SIFD (sideroblastic anemia with immuno-
von denen einige Wirkstoffe bereits erprobt sowie zahlreichen Autoimmunerkrankungen.
deficiency, fevers and developmental delay)
sind. Entsprechend wird seit geraumer Zeit versucht,
verschiedenste Strategien für die Modulation 28 Serie Quartheft
und Manipulation des Mikrobioms im Sinne Spricht Therapie mit Ritalin gegen eine SIT?
von Präventions- und Therapiemaßnahmen
29 Umweltmedizin
zu entwickeln und bekannte Produkte unter
Digitale Medien und Gesundheit von
den neuen pathophysiologischen Erkennt
Kindern / Jugendlichen
nissen zu evaluieren. Das Mikrobiom reüssiert
damit zu einem aus der Natur isolierbaren
JOURNAL CLUB
Biologikum.
26 Allergieprophylaxe: Frühe Einführung
von Hühnerei ohne positiven Effekt
ELTERNRATGEBER
33 Lungenfunktionsuntersuchung Teil II
VERANSTALTUNGEN
36 Termine
Pädiatrische Allergologie in Klinik und Praxis, 20. Jg / Nr. 4
Herausgeber: Ressortschriftleiter: Bildnachweis:
Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie Dr. med. Peter J. Fischer, 73525 Schwäbisch Gmünd Fotos: Dr. S. Büsing: S. 18 | Prof. A. Bufe: S. 3,
und Umweltmedizin e. V., Rathausstraße 10, (Elternratgeber); Dr. med. Frank Friedrichs, 52072 S. 12 oben | Fotolia: Titelseite: Andrey Kiselev,
52072 Aachen, Tel. 02 41/98 00-4 86, Aachen (Gesundheitspolitik); Dr. med. Michael S. 14: GordonGrand, S. 20: kozorog, S. 22: ajilatan,
Fax 02 41/98 00-2 59, gpa.ev@t-online.de, Gerstlauer, Klinikum Augsburg, Klinik für Kinder und S. 23: nuzza11, S. 26: Markus Mainka, S. 30: antic,
E www.gpau.de Jugendliche, 86156 Augsburg (Fragen an den Aller S. 31: svetaorlova, S. 36: Picture-Factory |
gologen); Dr. med. Thomas Lob-Corzilius, Wielandstr. Dr. M. Gerstlauer: S.33
Verlag: 15, 49078 Osnabrück (Umweltmedizin); PD Dr. med.
iKOMM • Information und Kommunikation im Anzeigenleitung:
Hagen Ott, Kinder- und Jugendkrankenhaus AUF DER
Gesundheitswesen GmbH, Friesenstraße 14, iKOMM GmbH, Albrecht Habicht.
BULT, 30173 Hannover (Pädiatrische Dermatologie),
53175 Bonn, Tel. 02 28 /37 38 41, Fax 02 28 /37 38 40, Es gilt die Anzeigenpreisliste Nr. 3 vom 1. Oktober 2016
Prof. Dr. med. Jürgen Seidenberg, Elisabeth-Kinder
info@ikomm.info, E www.ikomm.info krankenhaus, 26133 Oldenburg (Pädiatrische Pneu Erscheinungsweise:
Verlagsleitung: Dr. Ulrich Kümmel mologie); Prof. Dr. med. Volker Wahn, Charité Campus Die Pädiatrische Allergologie in Klink und Praxis er-
Virchow, Klinik m. S. Pädiatrische Pneumologie und scheint vierteljährlich jeweils zu Beginn des Quartals.
Schriftleitung: Immunologie, 13353 Berlin (Pädiatrische Immuno
Prof. Dr. med. Albrecht Bufe, Experimentelle Pneumo Bezugspreise:
logie)
logie, Ruhr Universität Bochum, 44780 Bochum, Einzelheft (eJournal): 15,00 Euro, Jahresabonnement:
albrecht.bufe@rub.de; Redaktion: 42,00 Euro, Jahresabonnement für Studenten
Dr. med. Armin Grübl, Kinderklinik München- Dr. med. Susanne Meinrenken, Am Schäferhof 3, (bei Vorlage einer Bescheinigung): 31,50 Euro
Schwabing, Klinik und Poliklinik f. Kinder- und 28759 Bremen, susanne.meinrenken@sprachzeug.de Layout: kippconcept gmbh, Bonn
Jugendmedizin der TUM, Kölner Platz 1,
80804 München, armin.gruebl@tum.de Hinweis: Bei Berufsbezeichnungen sind immer ISSN: 2364-3455
beide Geschlechter gemeint, also Kinder- und
Jugendärztinnen bzw. Kinder- und Jugendärzte.
6 Pädiatrische Allergologie » 04 / 2017 » Topic
TOPIC
Biologika in der Therapie
des Asthma bronchiale
Philippe Stock, Hamburg
Asthma bronchiale wird weiterhin häufiger: Inzwischen sind jeder 12. Erwachsene und jedes 10. Kind betroffen. Rund 60 % der Kinder mit
Asthma bronchiale erleiden akute Asthmaanfälle, an deren Folgen in den USA 185 Kinder und 3262 Erwachsene im Jahr 2007 gestorben
sind. Vor diesem Hintergrund ist eine spezifische Therapie, die über die übliche Behandlung nach dem Stufenschema hinausgeht, für
manche Patienten unabdingbar. Hier setzt die zielgerichtete Therapie mit Biologika an, von denen einige Wirkstoffe bereits erprobt sind.
In Zukunft wird es erforderlich sein, noch weitere Biomarker zu entdecken, um passende weitere Biologika entwickeln zu können.
Epidemiologie Kortikosteroide bei schwer therapier
unerwünschten Wirkungen zunimmt. Also
barem Asthma bronchiale nur bis zu ei ist bei milden bis moderaten Formen des
Aktuelle Zahlen belegen, dass die An nem gewissen Grad zu einer verstärkten Asthma bronchiale durch die Therapie
zahl von Patientinnen und Patienten mit Wirksamkeit führt. Wie bereits 1998 in ei mit inhalativen Kortikosteroiden, Betami
Asthma bronchiale − wenn auch nicht ner Metaanalyse gezeigt werden konnte, metika, Leukotrienrezeptor-Antagonisten
mehr so schnell wie in den vergangenen sind bei steigenden Tagesdosierungen oder Anticholinergika eine gute Symp
Jahren − weiterhin zunimmt. Während von inhalativem Budesonid sowohl die tomkontrolle erreichbar. Bei schweren
im Jahr 2001 jeder 14. US-Bürger (ca. 20 Verbesserungen der Lungenfunktions steroidrefraktären Formen des Asthma
Millionen, 7 % der Bevölkerung) unter parameter als auch die klinische Symp bronchiale hingegen sind weitere thera
Asthma bronchiale litt, war dies im Jahr tomatik nur bis zu einem gewissen Grad peutische Möglichkeiten mithilfe von ge
2009 bereits jeder 12. (ca. 25 Millio steigerbar [1]. Im Unterschied hierzu zielt und an der Pathogenese o
rientiert
nen, 8 % der Bevölkerung). Asthma war scheint bei weiterer Erhöhung inhalativer wirkenden Präparaten notwendig.
bei Kindern mit einem von zehn Kin Kortikosteroide (über 500 µg Fluticason
dern häufiger als bei Erwachsenen, und propionat Tagesdosis) ein systemischer Pathophysiologisch
57 % der betroffenen Kinder hatten im Effekt zuzunehmen, messbar mittels orientierte Therapie
Jahr 2008 einen akuten Asthmaanfall auffälligem ACTH-Test als Zeichen einer beim Asthma bronchiale
(Erwachsene: 51 %) [6]. Nebennierenrindensuppression [18].
Bei der Entstehung des Asthma bronchiale
Allein im Jahr 2010 hatten 3 von 5 Brauchen wir Biologika kann heute von drei wesentlichen Mecha
asth
ma
tischen Kindern einen akuten beim Asthma bronchiale? nismen ausgegangen werden (Abb. 1):
Asthmaanfall. In 2007 starben in den
Vereinigten Staaten von Amerika 185 Wie die epidemiologischen Daten der ❙❙ Dendritische Zellen sind für die Aus
Kinder und 3262 Erwachsene an den vergangenen Jahre zeigen, ist eine gute differenzierung von Th0-Zellen zu
Folgen ihres Asthmas bronchiale. Aktu Asthmakontrolle weiterhin dringend not Th2-Zellen verantwortlich, hierfür ist
elle Schätzungen gehen davon aus, dass wendig; es gibt auch weiterhin Formen ein Milieu bestehend aus Interleukin-4,
die Anzahl von Menschen mit Asthma des therapierefraktären Asthma bron Interleukin-13 und Interleukin-5 not
bronchiale weltweit bis 2025 auf über chiale, die zu rezidivierenden Asthma wendig. Folge ist eine eosinophile
100 Millionen ansteigen wird [3]. anfällen und ggf. sogar vereinzelt zu Inflammation.
Todesfällen führen. Wir haben außerdem ❙❙ Unter dem Einfluss von Interleukin-6,
Bekannter Plateaueffekt gelernt, dass die Dosissteigerungen einer TGF-β, Interferon-γ, IL-17 und TNF-α
der inhalativen Steroide antientzündlichen Dauertherapie der un kommt es zu Ausdifferenzierung von
teren Atemwege nur bis zum Erreichen ei Th17- und Th1-Zellen, welches zu
Seit vielen Jahren ist bekannt, dass nes spezifischen Plateaus sinnvoll ist und einer neutrophilen Inflammations
eine Erhöhung der Dosis der inhalativen darüber hinaus dann lediglich das Maß an reaktion führt.
Pädiatrische Allergologie » 04 / 2017 » Topic 7
ten. Hier war eine erneute Asthma-Exazer
Abbildung 1. Für die Entstehung von Asthma bronchiale sind im bation in der Omalizumab-Gruppe signi-
Wesentlichen die 3 Mechanismen des Remodelling und der neutrophilen fikant reduziert. Außerdem ließ sich
und eosinophilen Inflammationsreaktion bedeutsam die Exazerbationsrate besonders bei
denjenigen Kindern senken, die hohe
Remodelling Do
sierungen von inhalativen Kortiko-
Wachstumsfaktoren steroiden sowie Betamimetika benötigten
(TGF-b, GM-CSF)
(Fluticasonproprionat 500 µg / Salmeterol
Allergene, Viren, Toxine, Oxidanzien
CCL11, CCL5
Makrophagen
50 µg 2-mal tgl.). Bei Patienten mit leich
IL-6, TGF-b, INF- Neutrophile Inflammation teren Formen des Asthma bronchiale war
g, IL-17, TNFa
der protektive Effekt von Omalizumab
nicht statistisch signifikant. Interessanter
TH17 TH1
weise konnte in dieser Studie die Anzahl
von IgE-Rezeptoren auf plasmozytoiden
IL-4, IL-13, Eosinophile Inflammation
TH0 IL-5 dendritischen Zellen (pDC), den Schlüssel-
Dendritische Zelle zellen einer antiviralen Immunantwort,
TH2
signifikant reduziert werden. Somit konn
B
te eine antivirale Immunantwort, vor allem
ILC mittels Interferon-α, wieder hergestellt
werden [11, 12, 20].
modifiziert nach [9]
Eine aktuelle Übersichtsarbeit bietet ei
❙❙ Makrophagen sind beteiligt an der In und Jugendlichen mit moderatem bis nen hervorragenden Überblick über die
duktion von den Wachstumsfaktoren schwerem Asthma konnte zeigen, dass Ergebnisse aus klinischen Studien und
TGF-β und GM-CSF, sowie CCL11 und insbesondere die mit Infektionen assozi Anwendungsbeobachtungen bei Kindern
CCL5; das Resultat sind Vorgänge des ierte saisonale Exazerbationsrate durch und Jugendlichen mit unkontrolliertem
interstitiellen Remodelling, was zur Hinzunahme von Omalizumab signifikant allergischem Asthma bronchiale [7].
Entstehung des Asthma bronchiale reduziert werden konnte [4].
beiträgt [8, 9]. Anti-IL 5
Ausgehend von diesen Daten wurde in Im Jahr 2014 konnten 2 Phase-3-Studien
Pathogenese-orientierte einer prospektiven randomisierten Kon zur Behandlung von schwerem eosino
Therapie der eosinophilen trollstudie (RCT) in zwei verschieden syn philem Asthma bronchiale mit dem In
Inflammation chronisierten Kohorten in den Herbstmo terleukin-5-spezifischen monoklonalen
naten 2012 und 2013 an 8 Studienzentren Antikörper Mepolizumab veröffentlicht
Anti-IgE der präventive Effekt einer präsaisonalen werden [2, 15]. Mepolizumab wurde entwe
Seit vielen Jahren ist bekannt, dass der Therapie mit Omalizumab untersucht der intravenös oder subkutan verabreicht
mononukleäre Antikörper gegen IgE (PROSE-Studie). Insgesamt wurden 478 und zeigte insbesondere in Bezug auf die
(Omalizumab) eine signifikante Reduk Innenstadtkinder mit persistierendem Reduktion von Exazerbationen hochsig
tion der Asthma-Exazerbationen (um allergischem Asthma bronchiale rando nifikante Effekte (i. v.: Reduktion um 47 %,
43 %) bewirkt. In derselben Studie konnte misiert und erhielten eine präsaisonale subkutan: Reduktion um 53 %). Im Jahr
gezeigt werden, dass in einer Reduktions Intervention entweder mit inhalativen 2015 konnte der Nutzen bei Patientinnen
phase der systemischen Steroide 18,2 % Kortikostero
iden oder mit Omalizumab und Patienten mit eosinophilem Asthma
der mit Omalizumab behandelten Kinder 4−6 Wochen vor Schulbeginn [20]. Die Be bronchiale (n=1707 kumuliert) in einer
aufgrund einer Exazerbation eine Steroid obachtungszeit nach dem Schulstart be Cochrane-Analyse gezeigt werden [17].
verdopplung brauchten, wohingegen dies trug 90 Tage. Hier konnte gezeigt werden,
bei Kindern ohne Omalizumab in 38,5 % dass insbesondere diejenigen Kinder von Für Resilizumab konnten ebenfalls
der Fälle notwendig war [13, 14]. Eine der Therapie mit Omalizumab profitierten, 2 Phase-3-Studien (multizentrisch, dop
Anwendungsbeobachtung bei Kindern die kürzlich eine Exazerbation erlitten hat pelblind, placebokontrolliert) bei Patien
8 Pädiatrische Allergologie » 04 / 2017 » Topic
tinnen und Patienten mit Asthma bron
chiale (12 − 75 Jahre) zeigen, dass die Zielorte der Therapie mit Biologika bei Asthma bronchiale
Exazerbationsrate, Lungenfunktionswer
Anti-IgE Omalizumab
te sowie die Lebensqualität günstig be
einflusst wurden [5]. Mepolizumab ist als Anti-IL 5 Mepolizumab, Resilizumab
Add-on-Therapie bei schwerem refrak
Anti-IL 13 Lebrikizumab
tärem eosinophilem Asthma bronchiale
ab dem 18. Lebensjahr für die subkutane Anti-IL 4 und Anti-IL 13 Pitrakinra
Anwendung (alle 4 Wochen) zugelassen.
Neutrophile Entzündungsreaktion Mögliche Optionen, bisher ohne
positive Daten: Secunkimumab,
Anti-IL 13
Etanercept, Golimumab, Infliximab
Nach initial wenig versprechenden Er
gebnissen wurde im Jahr 2011 eine ran
domisierte, doppelblinde, placebokon Anti-IL4 cher IL-4-Rezeptor) konnten bisher keine
trollierte Studie mit 219 erwachsenen Die Effekte der rekombinanten Protein klinischen Effekte nachgewiesen werden.
Patienten mit inadäquat kontrolliertem variante Pintrakinra, welche antagonis
Asthma bronchiale publiziert, die den tisch gegen Interleukin 4 und Interleukin Neutrophile Entzündungsreaktion
monoklonalen Anti-IL-13-Antikörper Le 13 wirkt, sind abhängig vom Genotyp des Für die Therapie einer neutrophilen Ent
brikizumab monatlich subkutan über Interleukin-4-Rezeptors, wie 2012 gezeigt zündungsreaktion stehen monoklonale
6 Monate erhielten: Hier profitierte insbe wurde [19, 21]. Untersucht wurden 407 Interleukin-17-Antikörper in der klini
sondere die Subpopulation an Patienten Probanden mit moderatem bis schwerem schen Erprobung. Insgesamt kann dem
signifikant von Lebrikizumab, die hohe Asthma, 12 Wochen Therapie unter Ent Anti-IL-17-Antikörper Secunkinumab bis
Mengen an Periostin (extrazelluläres Ma zug von langwirksamen Betamimetika her in einer Phase-2-Studie noch kein
trixprotein, induziert durch Interleukin 4 und inhalativen Kortiko
steroiden. Das signifikanter Effekt zugesprochen wer
und Interleukin 13 in Atemwegsepithelzel klinische Ansprechen auf Pitrakinra kor den. Für die Blockade von TNF-alpha mit
len und in Lungenfibroblasten) aufwiesen relierte eindeutig mit 2 Polymorphismen löslichem Rezeptor (Etanercept) oder
[10]. Mit Anrukinzumab und Tralokinumab im Interleukin-4-Rezeptor alpha. Für die neutralisierenden Antikörpern (Golimu
sind weitere monoklonale Antikörper ge Anti-IL 4 neutralisierenden Therapeutika mab, Infliximab) ließen sich bisher keine
gen Interleukin 13 in der Entwicklung. Pascolizumab und Altrakincept (lösli signifikanten Daten zeigen.
Abbildung 2. Verschiedene monoklonale Antikörper und ihre Zielorte Zusammenfassung
Milde bis moderate Verlaufsformen stel
Neutrophil
IL-17 AK len die Mehrheit bei allen Patientinnen
• Secukinumab
und Patienten mit Asthma bronchiale dar.
IL-17 Bei diesen Patienten lässt sich mit den
TH17 Neutrophil
verbreiteten und unspezifisch wirkenden
IL-13 AK Eosinophil
IL-4 Varianten
• Pitrakinra
• Lebrikizumab Therapieformen in aller Regel eine ausrei
• Tralokinumab
T
Allergen • Anrukinzumab IgE - AK
• Anrukinzumab
• Omalizumab chende Therapiekontrolle erreichen.
IL-4 IL-13
TH0 TH2 B Zelle
Bei schweren Verlaufsformen, die teilwei
IL-5 AK se nicht auf Steroide ansprechen, ist ne
Dendritische Zelle • Mepolizumab IL-5 IL-9 AK
• Resilizumab
• MEDI-528 ben einer gründlichen Überprüfung der
• Benralizumab
Diagnose die Evaluation pathogenetisch
IL-9 orientierter, spezifischer Therapieformen
Eosinophil TH9
Mastzelle notwendig. Hierfür ist es erforderlich,
spezifische Biomarker zu identifizieren
modifiziert nach [16] (Abb. 3). Mit den bereits bekannten Mög
Pädiatrische Allergologie » 04 / 2017 » Topic 9
lichkeiten der Differenzierung verschie
dener pathogenetischer Mechanismen Abbildung 3. Therapeutisches Vorgehen bei Asthma bronchiale
des Asthma bronchiale (IgE, Eosinophi
lie, Periostin, IL-4R-Polymorphismen
etc.) stehen wir erst am Anfang einer Asthma bronchiale
zielgerichteten Therapie. Die Zukunft der
erfolgreichen Behandlung solcher For
Anamnese / Befunde / Evaluation (Krankheitsbeginn und -verlauf, Exazerbationen,
men des schweren, therapierefraktären andere Atopien, Symptome, Lungenfunktionsuntersuchungen)
Asthma bronchiale liegt in der Identifi
zierung zuverlässiger Biomarker sowie in
Therapie gemäß Leitlinie Stufe 4 – 6
der (standespolitischen) Diskussion über
die Kosten neuer Therapieformen.
Nicht ausreichend kontrolliertes Asthma
bronchiale (individuelle Therapie)
Prof. Dr. med. Philippe Stock Stufe 1 – 3
Therapiewechsel basierend auf
dem Endotyp (FeNO, Eosinophile, Periostin,
AKK Altonaer Kinderkrankenhaus gGmbH
Gut kontrolliertes Asthma IgE und andere Biomarker
Bleickenallee 38 | 22763 Hamburg
philippe.stock@kinderkrankenhaus.net
Verbesserte Wirksamkeit aufgrund der
zielgerichteten Wirkung und damit Reduktion
der Symptome und des Risikos
Interessenkonflikt:
Der Autor gibt an, dass keine
Interessenkonflikte bestehen. modifiziert nach [22]
Literatur
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10 Pädiatrische Allergologie » 04 / 2017 » Topic
TOPIC
Natürliche Biologika
Das Mikrobiom bei allergischen Erkrankungen
Albrecht Bufe, Bochum
Das Mikrobiom im Gastrointestinaltrakt, in den Atemwegen und auf der Haut hat nachweislich große Bedeutung für Gesundheit und
Krankheit des Menschen. Es lebt in einer Symbiose mit dem menschlichen Organismus und nimmt erheblichen Einfluss auf die frühe
Entwicklung des Menschen, vor allem auch dessen Immunsystem. Eine Dysbalance in der Diversität des Mikrobioms auf Haut und
Schleimhäuten ist assoziiert mit der Entstehung und dem Verlauf von Asthma bronchiale, Atopischer Dermatitis sowie zahlreichen
Autoimmunerkrankungen, z. B. Multiple Sklerose oder dem Morbus Crohn. Entsprechend wird seit geraumer Zeit versucht, verschie
denste Strategien für die Modulation und Manipulation des Mikrobioms im Sinne von Präventions- und Therapiemaßnahmen zu
entwickeln und bekannte Produkte unter den neuen pathophysiologischen Erkenntnissen zu evaluieren. Das Mikrobiom reüssiert
damit zu einem aus der Natur isolierbaren Biologikum.
Was ist ein Mikrobiom? 2012 publizierte das internationale Einfluss auf die Entwicklung
„Human Micobiome Project Consor des Menschen und seines
Bisher wurden die mit Menschen und tium“ die Summe von 4788 Spezi Immunsystems
den Infektionskrankheiten assoziierten es bei 242 gesunden Erwachsenen
Mikroben in der Mikrobiologie durch die (129 Männer, 113 Frauen) identifiziert, Entwicklung des Mikrobioms
Linse einzelner Spezies, ihrer Struktur, gescreent und phenotypisiert [2]. Die beim Kind
Eigenschaften und ihrer Umwelt betrach Bakterienproben wurden bei Männern Die intrauterine Umwelt galt bisher als
tet [12]. Aus der modernen Perspektive an 15, bei Frauen an 18 Körperregionen steril. Jüngste Studien konnten allerdings
lässt sich hingegen die Gesamtheit der (body-habitats) gesammelt und analy mit DNA-basierten Methoden bakterielle
bakteriellen Zellen beobachten und be siert. Auffälligstes Merkmal des Mikro- Kontamination in der Gebärmutter, in der
schreiben. Mikrobiom bedeutet demnach bioms ist dessen Diversität bezogen Amnionflüssigkeit von Frühgeborenen
die Summe aller Mikroben und ihrer ge auf die jeweilige Körperregion. Dabei und im Mekonium nachweisen [12]. In
nomischen Elemente in einer gegebenen wird Diversität definiert als die Vertei wieweit diese Studien tatsächlich bele
ökologischen Nische, im Falle des hu lung der Spezies und deren jeweilige gen, dass diese Nischen nicht steril sind,
manen Mikrobioms die Nische Mensch Fülle (Quantität). α-Diversität bedeutet muss aus methodischen Gründen noch
[7]. Die Gesamtperspektive wurde erst dieselbe innerhalb einer Probe oder ei offen bleiben. Wichtig ist, dass Stuhlpro
möglich, als anstelle von oder ergänzend ner Region, β-Diversität die Verteilung ben von 4 Tage alten Neugeborenen und
zu Kultivierungsmethoden die jeweilige und Quantität der unterschiedlichen 4 Monate alten Säuglingen, die per via
Bakterienspezies und dessen Gattung Spezies beim Vergleich zwischen ver naturalis geboren wurden, taxonomisch
und Familie (Taxon) aus den Proben schiedenen Proben und Regionen. der Mikroflora des mütterlichen Darms
mittels moderner und schneller Gen- Die sogenannte Signatur im Sinne von und deren Vagina glichen. Bei Kindern,
Sequenzierungstechniken identifiziert Diversität und Fülle des Mikrobioms die durch Kaiserschnitt geboren wurden,
werden konnte. Mit Taxon beschreibt in jeder Körperregion variiert bei Ge besteht diese Übereinstimmung nur be
man dabei eine Gruppe von Bakterien, sunden erheblich. Man beobachtete dingt. Weiterhin ist zu beobachten, dass
deren 16S rRNA (ribosomale RNA) hoch allerdings eine strenge Nischenspezi das kindliche Mikrobiom in seiner Diver
homolog ist und damit einer Spezies alisierung sowohl intra- als auch inter sität in den frühen Lebensmonaten stark
gruppe zugeordnet werden kann1. individuell (Abb. 1). expandiert, diese Expansion sich aber
1
Zur Bakterienklassifikation / Taxonomie unterscheidet man (1) Ordnungen: Gracilicutis (meist gramnegativ), Firmicutis (meist grampositiv), Tenericutis (z. B. Mycobakterien)
und Mendosicutis (sog. Archaeobakterien); (2) Familien: z. B. Enterobacteriaceae oder Streptococcaceae; (3) Gattungen: z. B. Eschericha oder Streptococcus; (4) Spezies:
z. B. Eschericha coli oder Streptococcus pneumoniaePädiatrische Allergologie » 04 / 2017 » Topic 11
des Immunsystems in Sachen peripherer
Abbildung 1. Diversität und Fülle des menschlichen Mikrobioms Toleranz im frühen Kindesalter haben.
bei Gesunden So konnte für den Darm gezeigt werden,
dass sich Immuntoleranz peripher, lokal,
Lactobacillus
individuell unterschiedlich und spezi
fisch entwickelt [10]. Dies geschieht über
Propionibacterium
Streptococcus
Bacteroides
Corynebacterium 2 Wege:
Staphylococcus
Moraxella ❙❙ Einerseits wird eine bestimmte Popu
Haemophilus
Prevotella lation von T-Zellen − die T-regulatori
Veilionella
MUND und RACHEN VAGINA
schen Zellen (Tregs) − durch die mikro
Nasenöffnung Wange – Zahnfleisch – Gaumen – Speichel – Rachen – Zunge – Tiefes Zahnfleisch Mitte – Fornix – Introitus
Hinterm Ohr
biellen Antigene im Darm induziert
und spezifisch über ihr T-Zell-Rezep
torrepertoire selektiert. Diese Tregs
erkennen über ihre Rezeptorspezifität
Stuhl (Darminhalt)
Kubitalfalte
(gerichtet gegen mikrobielle Antigene)
die sich im Darm ansiedelnden Bakte
rien, unterdrücken durch bestimmte
Zytokine (IL-10 und TGF-β) eine stimu
modifiziert nach [2] lierende und entzündliche Immunant
wort und sorgen so für Immuntoleranz.
zwischen dem 1. und 5. Lebensjahr ver (z. B. Folate im Kindesalter), Fermen Die Besonderheit ist, dass die Tregs
langsamt, um sich dann in der Adoles tation der Darmflora, Verdauung von nur lokal zwischen Darmschleimhaut
zenz auf einem vermeintlichen Erwach Proteinen, Zuckern und Fettsäuren, Bio und den mesenterialen Lymphknoten
senniveau zu stabilisieren. synthese von Steroiden und RNA-Ab zirkulieren und sich damit die Immun
bau [12]. Die Bakterien sind außerdem toleranz nur auf den Darm und das
Während in der Präadoleszenz im Darm beteiligt an der chemischen Transfor entsprechende Individuum bezieht [6].
Familien wie Anaerovorax, Bifidobakteri mation von xenobiotischen Substanzen ❙❙ Andererseits werden in der Darm
en und Faecalibakterien dominieren, än wie Nahrungsmitteln, industriellen Zu schleimhaut, speziell in den Peyer-Pla
dert sich die Verteilung bei Erwachsenen satzstoffen und Arzneimitteln [9]. Diese ques IgA-Antikörper produziert, die
zugunsten von Bacteroides und Firmicu Transformation wird zumeist durch die durch das Epithel in das Darmlumen
tes, geringeren Mengen an Actino-, Pro mikrobiellen Enzyme der verschiedenen transportiert werden können und sich
teo- und Verrucobakterien sowie Methan Spezies reguliert, ist dabei wesentlich gleichsam gegen die Antigene des Mi
produzierende Archaea. Während die komplexer als die epitheliale Enzym krobioms richten und dieselben neu
großen Bakterienfamilien bei Erwachse ausstattung des Menschen und steht un tralisieren, wenn diese die Darmwand
nen im Vergleich zu Kindern relativ stabil ter einem erheblichen Selektionsdruck durchtreten wollen.
sind, variieren die Gattungen und die ein der Mikroflora selbst, die abhängig von
zelnen Spezies individuell und bezogen der Diversität des Mikrobioms ist. So Je diverser also das Mikrobiom ist, desto
auf das Lebensalter erheblich. Letztlich kann eine bestimmte Darmflora die Bio breiter wird die Toleranzantwort durch
ist das Mikrobiom eines jeden Menschen verfügbarkeit von Steroiden und anderen Tregs und IgA-Antikörper [10]. Viele die
also einzigartig. Pharmaka signifikant beeinflussen und ser antimikrobiellen IgA-Antikörper kön
die Toxizität xenobiotischer Substanzen nen eine hohe Kreuzreaktivität mit vielen
Einfluss der bakteriellen Substanzen ggf. erhöhen oder herabsetzen. xenobiotischen Epitopen (z. B. Allerge
Seit man Bakterien im 19. Jahrhun nen) aufweisen.
dert identifiziert hat, weiß man, dass Erziehung des Immunsystems durch
die Mikroflora maßgeblich an Stoff das Mikrobiom Dysbalance des Mikrobioms
wechselprozessen der Schleimhäute, Es gibt klare Hinweise dafür, dass das
insbesondere im Darm teilhat. Dies be Mikrobiom und seine Diversität einen Die wohl interessanteste Beobachtung
trifft Prozesse wie Vitaminbiosynthese wesentlichen Einfluss auf die Erziehung im Zusammenhang mit der Möglichkeit,12 Pädiatrische Allergologie » 04 / 2017 » Topic
oder Folge von chronisch polygenen
Abbildung 2. Schema für die Aktivierung der Dendritischen Zelle (DC) Erkrankungen wie Asthma bronchia
zur Immunisierung le, Morbus Crohn, Multiple Sklerose,
Insulinresistenz, Atherosklerose und
LPS: niedrige Dosis LPS: wiederh. hohe Dosis IRAK-M Adipositas ist, um nur einige der Erkran
(Negativ-Regulator)
ALLERGEN ALLERGEN Reduktion kungen in diesem Zusammenhang zu
TLR4 TLR4
TNF- nennen.
Proinflammation
Mikrobiom, Allergie
Protektion
DC DC
Allergie
Allergie und Asthma
Es ist seit geraumer Zeit bekannt, dass
Schema für die Aktivierung der Dendritischen Zelle von 2 Molekülen durch Aufnahme des Allergens
Kinder, die im 1. Lebensjahr einer Stall
und Aktivierung durch das Gefahrensignal LPS. Dies ist Voraussetzung für die Immunisierung und
damit Aktivierung einer adaptiven Immunantwort inkl. Antikörperproduktion bei IgE-Produktion, dann umgebung gegenüber exponiert sind,
Sensibilisierung. (a) Bei niedriger Dosis des LPS wird eine Sensibilisierung gegen das Allergen und eine im Vergleich zu solchen, die nicht regel
Atopie induziert. LPS bindet dabei an den Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4). (b) Bei wiederholter hoher Dosis
mäßig von den Müttern in den Kuhstall
des LPS wird intrazellulär das Signalmolekül IRAK-M aktiviert, das seinerseits die Signalwege für eine
Aktivierung der Dendritischen Zelle und die Auslösung einer Immunisierung und proinflammatorischen mitgenommen werden, deutlich weni
Antwort und damit eine Atopieantwort verhindert. ger Sensibilisierungen gegen inhalative
Allergene, Heuschnupfen und Asthma
© A. Bufe in den späteren Jahren entwickeln [16].
Sehr schnell konnte eine Korrelation
das Mikrobiom eines Menschen zu ana Modulation der Schleimhaut, die sich zwischen hohen Endotoxinwerten in der
lysieren, ist die Assoziation zwischen pathogenetisch, sogar systemisch Umgebung der Kinder und der vermin
einer Dysbalance oder Dysbiosis des auswirkt. derten Allergieprävalenzen, insbesonde
Mikrobioms und der Prävalenz von po re Asthma belegt werden [1]. Es zeigte
lygenen chronischen Erkrankungen [12]. Diese potenziellen Mechanismen wur sich, dass die erhöhte Endotoxinexposi
Dysbalance des Mikrobioms bedeutet in den jüngst unter dem Begriff „Common tion v. a. zu einer Endotoxintoleranz bei
dem Fall die Verminderung der Diversität Ground“-Hypothese zusammengefasst, den Kindern führt (Abb. 2). Dies war ein
und das auffällig vermehrte Wachstum um der Frage gerecht zu werden, ob die erster Hinweis darauf, dass bakterielle
spezifischer Gattungen oder Spezies. Dysbalance des Mikrobioms Ursache Produkte die frühe Immunantwort der
Ursachen für die jeweilige Erkrankung
können hier unterschiedlich sein:
❙❙ Unspezifische Umweltfaktoren wie Abbildung 3. Zwei Mikroben isoliert von traditionell geführten Bauernhöfen
z. B. chronische Infektionen oder un
gesunde Diäten lösen die Dysbalance
der Mikrobiota aus, pathogene Keime
können überwuchern, bewirken eine
intestinale Entzündung und erzeugen
eine durchlässige Schleimhaut.
❙❙ Ein bestehendes genetisches Risiko
begünstigt die Expansion eines be
stimmten opportunistischen Keims
und dessen pathogenetische Transi
tion.
❙❙ Ein pathologischer Keim mit Wachs
tumsvorteil produziert ein pathologi Lactococcus lactis G121 Acinetobacter Iwoffii F78
sches Genprodukt und bewirkt so eine
morphologische oder funktionelle Debany J et al. JACI (2007) 119: 1514-21Pädiatrische Allergologie » 04 / 2017 » Topic 13
Kinder beeinflussen können, aber kein mit Asthma bronchiale bei Kindern eine auf diese Substanzen mit einer Immun
Beweis dafür, dass Endotoxin der eigent Studie, die zwei genetisch-reproduktiv antwort, die Immuntoleranzentwicklung
liche Schutzfaktor ist. isolierte Populationen mit gleichem Le reflektiert [19].
bensstil bezüglich der Faktoren, die die
In weiteren Analysen konnten zunächst Asthmaentwicklung beeinflussen, aber Inwieweit hier die Diversität des Mikro
2 Indikatorkeime aus den Bauernhöfen zwei unterschiedlichen bäuerlichen Tra bioms eine Rolle spielt, muss noch be
von geschützten Kindern isoliert werden: ditionen vergleicht: die Amish people (tra antwortet werden.
Acinetobacter lwoffii und Lactococcus ditionelle Landwirtschaft mit z. B. Pferde
lactis G121 [3] (Abb. 3). Beide erwiesen pflug) aus der Schweiz und die Hutteriten Therapeutische Beein
sich im Tiermodell intranasal appliziert aus Böhmen und Südtirol (Nutzung mo flussung des Mikrobioms
als protektiv bzgl. einer Allergie. Insbe derner Geräte, wie Traktoren etc.); beide
sondere der L.lactis G121 hat therapeu sind Anfang des 18. Jahrhunderts nach Infektionskrankheiten und
tische / allergiepräventive Perspektiven, Amerika ausgewandert. Es zeigte sich, chronische Inflammation
da er anders als der Acinetobacter lwoffii dass die unterschiedliche Umgebung, Die wohl weitestgehende Beeinflus
grampositiv und damit LPS-frei ist und gemessen an vergleichbar hergestellten sung des Mikrobioms ist sicher die
keine LPS-vermittelte Entzündungsreak Staubextrakten aus den Häusern der bei Stuhl-Transplantation bei Clostridium
tion auslöst. den Populationen bei den Amish people difficile-Infektion mit chronischem
zu einer Toleranz-äquivalenten Antwort Durchfall und Antibiotikaresistenz. Die
In 2 großen europäischen Kohorten fand des angeborenen Immunsystems ge ses Verfahren ist bei exakter Indika
sich eine Korrelation zwischen anstei führt hat und diese besser vor Allergien tion mit 90 % erfolgreich [12]. Weiterhin
gender Diversität des Bauernhof-Mikro geschützt sind als die Hutteriten. Diese führt die Therapie mit Probiotika, z. B.
bioms und einer abfallenden Prävalenz Kinder haben auch deutlich mehr Endoto Mutaflor (E.coli Nissle 1917), Lactoba
des Asthma bronchiale [5]. Der Kreis xin und Allergene gesehen und reagieren zillus GG oder Perenterol (Hefeextrakt)
wurde für die eine Kohorte (Gabriela)
insofern geschlossen, da mittlerweile
gezeigt werden konnte, dass die Diver Abbildung 4. Vergleich von Mikrobenfülle und Allergenexposition
sität der Mikrobiota in der Nase bei den
Kindern mit nachgewiesenem Asthma
bronchiale deutlich erniedrigt ist und bei
diesen Kindern eine deutliche Z
unahme
von Keimen der Moxarella-
Familie be
steht [4].
In einer amerikanischen Studie aus dem
Jahre 2014 fand sich eine interessante
Beobachtung, die darauf verweist, dass
man nicht nur das Mikrobiom, sondern
auch die entsprechende Allergenexpo
sition bei der Betrachtung des Allergie
risikos anschauen muss [13]. Es zeigte
sich, dass diejenigen Kinder in den Städ
ten am besten vor Allergien geschützt
Vergleich von Mikrobenfülle und Allergenexposition in der Umgebung von gesunden Kindern, Kindern
sind, die sowohl eine hohe Allergen- als
mit Diagnose Asthma, Diagnose Atopie oder beides. Die letzten drei Gruppen unterscheiden sich mit
auch Bakterienexposition in der Umge einer Wahrscheinlichkeit von p (wie jeweils angegeben) von den Gesunden. Einmal wurden alle TAXA
bung erleben (Abb. 4). (links), einmal nur ausgewählte häufige TAXA gemessen. Bei Kindern ohne Atopie und ohne Asthma
sind Mikrobiomfülle und Allergenexposition hoch (rot).
Bestätigung für die „Common Ground“-
Hypothese liefert in dem Zusammenhang modifiziert nach [13]14 Pädiatrische Allergologie » 04 / 2017 » Topic
bei Antibio
tika-assoziierter Diarrhoe [14]. Die Effekte auf die primären End Die orale Probiotikagabe bei Schwan
zur signifikanten Verkürzung der Durch punkte wie Eosinophilie in der Lunge geren und Neugeborenen erwies sich in
fallzeiten. Probiotika werden außerdem sind signifikant, aber die Atemwegs den Proof-of-concept-Studien zunächst
erfolgreich bei der Behandlung von Coli hyperreaktivität ließ sich nicht beein auch als sehr überzeugend [8]. Sehr
tis ulcerosa und Morbus Crohn als anti flussen. Zusammengenommen exis schnell wurde allerdings klar, dass sich
inflammatorische Substanz eingesetzt tieren zurzeit keine Strategien der die Effekte einzig auf die inflammato
und erwiesen sich in klinischen Studien Asthmabehandlung, die nachweislich rischen Aspekte der Atopischen Derma
als genauso effektiv wie nichtsteroidale / mit der Modulation des Mikrobioms titis beziehen. Eine Immunmodulation
anti-inflammatorische (NSAI) Substan zu tun haben. Die Probiotika scheinen im Sinne der Reduktion der Sensibili
zen (z. B. Sulfasalazin) bei nahezu keinen hier im Wesentlichen anti-entzündliche sierung ließ sich durch orale Probiotika
Nebenwirkungen [15]. Effekte zu haben, die aber nicht an die nicht darstellen. Weitere Pivotalstudien
gängigen Therapien wie z. B. mit inhala zeigten dann nur geringe präventive
Allergiebehandlung tiven Kortikosteroiden heranreichen. Effekte für Probiotika, und wenn, dann
Bei der Allergiebehandlung mit Pro nur in Subgruppen, in denen ein Eltern
biotika, z. B. der Behandlung der Allergieprävention mit Pro- teil das genetische Risiko für Atopische
Atopischen Dermatitis, sind die Be und Präbiotika Dermatitis mitbringt [11].
handlungserfolge anekdotisch und Die größten Hoffnungen auf die Möglich
halten einer klinisch-wissenschaftli keit der Beeinflussung des Mikrobioms Die aktuelle Leitlinie Allergiepräven
chen Überprüfung bisher nicht stand. durch Mikrobiota sind bisher in deren tion [17] kommt somit für die Pro
Wirksamkeit von speziellen Probiotika Wirksamkeit bei der Allergieprävention biotika folgerichtig zu dem Schluss:
konnte bisher nur in präklinischen Tier gesetzt worden. Das hängt v. a. mit den „Ein präventiver Effekt von Probiotika
modellen gezeigt werden, so z. B. bei epidemiologischen und präklinischen konnte bislang nur für das atopische
der intranasalen Applikation von gen Daten aus Tiermodellen zusammen, die Ekzem dargestellt werden. Eine Emp
technisch modifiziertem Lactococcus den Mikrobiota und deren Substanzen fehlung hinsichtlich konkreter Präpara
lactis, die transgen IL-10 als anti- den größten potenziellen Erfolg bei der te, Applikationsformen und Dauer und
inflammatorisches Zytokin produzieren Allergieprävention zuschreiben. Zeitpunkt der Gabe kann aufgrund derPädiatrische Allergologie » 04 / 2017 » Topic 15
Heterogenität der Bakterienstämme
und der Studiendesigns nicht gegeben Abbildung 5. Schema der intranasalen Behandlung mit L.lactis G121
werden. (1a – 2b)“. in einem Allergie / Asthma-Tiermodel der Maus
Gleiches gilt für Präbiotika, die nach Allergen/Alum intraperitonal Allergen intranasal
weislich einen modulierenden Effekt auf Sensibilisierung Provokation
das Wachstum der kommensalen Darm
flora und damit die Diversität der Mik
robiota haben: „Ein präventiver Effekt 0 14 28 38 41
von Präbiotika konnte bislang nur für Behandlung
das atopische Ekzem dargestellt wer Analyse
den. Eine Empfehlung kann aufgrund L.lactis G121 intranasal
der geringen Anzahl und der Heteroge
a) Entzündung (Eosinophile, BAL) b) Sensibilisierung (IgE, BAL) c) Immunmodulation (IL-5, Milz)
nität der Studien nicht gegeben werden. 80
ns *** *** *** ***
25000 1600 ns ** *** *** ***
20000
(1b − 2b).“
60 1200
ns * *** * *
Units/ml
15000
pg/ml
% 40 800
10000
20 400
Wahl des Geburtswegs
5000
0 0 0
Wie oben bereits dargestellt, ist die Ent
6 7 8 8 9 6 7 8 8 9 6 7 8 8 9
10 10 10 5x10 10 10 10 10 5x10 10 10 10 10 5x10 10
Behandlung: PBS L.lactis G121 PBS L.lactis G121 PBS L.lactis G121
wicklung des kindlichen Mikrobioms
durch den Geburtsweg mitbestimmt.
Oben: Schema der intranasalen Behandlung mit L.lactis G121 in einem Allergie / Asthma-Tiermo-
Zitat aus der Leitlinie Allergiepräventi del der Maus, in dem die Sensibilisierung durch Gabe eines Allergens (Ovalbumin) zusammen mit
on [17]: „Es gibt Hinweise darauf, dass Aluminiumhydroxid intraperitoneal und die Allergenprovokation anschließend mit Allergen (Ovalbumin)
Kinder, die durch Kaiserschnitt auf die intranasal erfolgte. Unten: Ergebnisse für unterschiedliche Behandlungsdosen L.lactis G121: (a) die
Entzündungsreaktion = Anzahl der Eosinophilen Zellen (EOS) in der Bronchoalveolären Lavage (BAL),
Welt kommen, ein erhöhtes Allergierisi
(b) die Sensibilisierung = IgE-Titer in der BAL und (c) die Immunmodulation (= Interleukin 5 (IL-5)
ko haben. Dies sollte bei der Wahl des Freisetzung) der Milzzellen (hauptsächlich T-Zellen) nach Stimulation mit Allergen (Ovalbumin).
Geburtsverfahrens berücksichtigt wer PBS = Phosphate buffered saline als sogenannte Negativkontrolle.
den, sofern keine medizinische Indikati
on für einen Kaiserschnitt besteht. (B)“.
Eventuelle Strategien einer Vaginalflora schnupfen und allergischem Asthma aber keine Sensibilisierung mit IgE-Pro
transplantation von der Mutter zum Kind geschützt sind [3]. Präklinische Modelle duktion angeregt wird [18]. Gleichzeitig
sind bisher weder öffentlich diskutiert, haben einen dosiswirkungsabhängigen konnte die Reduktion der Zytokinant
geschweige denn durchgeführt worden. präventiven Effekt für alle 3 Aspekte, wort der DCs insgesamt nachgewiesen
die Sensibilisierung, die Entzündung werden, so wie es bei den geschützten
Intranasale Applikation und die Hyperreagibilität in den Asthma Bauernkindern nach LPS-Exposition zu
von Lactococcus lactis G121 modellen gezeigt (Abb. 5). beobachten war. Entscheidend scheint
Die aktuell wohl interessanteste Stra der Applikationsweg über die Atemwege
tegie bei der Allergieprävention ist der L.lactis G121 ist frei von toxischen oder zu sein, zumal die Sensibilisierung ge
Versuch der unspezifischen Immunmo anderen unerwünschten Wirkungen, wie gen inhalative Allergene nicht nur früh
dulation mit lebend produzierten Bakte zahllose orale Applikationen beim Men im Lebensalter, sondern auch haupt
rien, appliziert über die Atemwege, als schen und standardisierte, reproduzier sächlich über die Atemwege vonstatten
Nasentropfen bei Neugeborenen über bare präklinisch toxikologische Untersu gehen soll. Interessant aber unklar ist,
einen längeren Zeitraum, mindestens chungen belegt haben. Im Übrigen ließ inwieweit bei den Neugeborenen durch
für 6 Monate einmal täglich. Diese Stra sich der Wirkmechanismus in vitro und die regelmäßige Gabe des L.lactis G121
tegie reflektiert die Tatsache, dass der in vivo im Tiermodell aufklären, indem die Diversität des nasalen Mikrobioms
L.lactis G121 in den traditionellen Kuh gezeigt wurde, dass L.lactis G121 intra beeinflussbar wäre, insbesondere weil –
ställen zu finden ist, in denen die Kin zellulär über die Aktivierung von TLR-8 wie oben zitiert – diese bei Kindern mit
der, wenn der Stallumwelt regelmäßig (TLR-13 in der Maus) die DCs so modu Asthma deutlich reduziert und mit Moxa
exponiert, vor Sensibilisierungen, Heu liert, dass lediglich eine Immunisierung, rella überlagert erschien.16 Pädiatrische Allergologie » 04 / 2017 » Topic
Selbstverständlich muss jetzt der klini für offene biologische Systeme,
Prof. Dr. med. Albrecht Bufe
sche Beweis der Wirksamkeit geführt die v. a. zirkulär und über komplexe
werden. Feedback-Mechanismen funktionieren.
Experimentelle Pneumologie
Ruhr-Universität Bochum
Aussicht Etwaige effektive Interventionsmöglich 44780 Bochum
keiten, wie sie sich der Praktiker wünscht, albrecht.bufe@rub.de
Dieser Artikel sollte deutlich gemacht liegen zum größeren Teil noch in der Zu
haben, dass mit der Möglichkeit kunft. Wie zu Zeiten, als die Komplexität
der präziseren und umfänglicheren des Immunsystems und dessen zahl
Identifikation und Analyse des Mikro losen Mediatoren deutlich wurde, war
bioms eine neue Perspektive für das noch nicht abzusehen, dass eines Ta
Verständnis der Symbiose zwischen ges die Biologika, wie in dem Artikel von
Mensch und mikrobieller Welt ent Philippe Stock ( E S. 6) dargestellt, ein
standen ist. Diese Perspektive ist aber mal klinisch so relevant werden sollten
noch lange nicht klar genug, als dass wie zur Zeit. Deshalb können wir sicher
alle Ebenen der Interaktion der ver noch die eine oder andere Überraschung
schiedenen Biome und Biosysteme bei der Bedeutung des Mikrobioms für Interessenkonflikt:
ausreichend verstanden sind. Es gel Gesundheit, Krankheit, Prävention und Der Autor gibt an, dass keine
ten hier sicher die Interaktionsregeln Therapie des Menschen erwarten. Interessenkonflikte bestehen.
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