Unsere ERA-EDTA-Highlights - Österreichische Forschungsleistungen auf dem Europäischen Nierenkongress 2018 in Kopenhagen - Österreichische ...
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Österreichische Post AG, MZ 02Z031654 M, MEDMEDIA Verlag, Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien ISSN 1605-881X
ÖSTERREICHISCHE
GESELLSCHAFT
FÜR NEPHROLOGIE
Interdisziplinäre Fortbildungsreihe der
Script
Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie 21. JAHRGANG/NR. 3/2018
Österreichische Forschungsleistungen
auf dem Europäischen Nierenkongress 2018 in Kopenhagen
Unsere ERA-EDTA-Highlights
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ku
ch
Fa
19 Foto: siehe Impressum
NEPHRO Script
INHALT
04 Impressum 26 Studie zur Assoziation
mit Transplantatglomerulopathie und Graftverlust
05 Editorial Minimale mikrovaskuläre Inflammation:
Rolle der diffusen peritubulären Kapillaritis
Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Željko Kikić
FOCUS: ERA-EDTA 2018 28 Studie an der MUI zu den Langzeitrisiken
für Lebendnierenspender
Arterielle Hypertonie als Risikofaktor
06 Am ERA-EDTA 2018 präsentierte für CKD bei Nierenlebendspendern
eigene klinische und translationale Studiendaten Dr. Julia Kerschbaum, MSc, MPH
Peritoneumprotektion
durch Alanyl-Glutamin-Zusatz in Dialyselösungen 30 Studie an der MUW zur Aussagekraft histomorpho
Univ.-Prof. Dr. Andreas Vychytil, logischer Veränderungen in Transplantatbiopsien
Priv.-Doz. DI Dr. Klaus Kratochwill Tubulusektasie als Indikator für urologische
Komplikationen nach Nierentransplantation
10 Studie zu Patienten des Hämodialyseprogramms Dr. Marija Bojic
der MUW
Einfluss des Volumszustands auf die T1-Zeit in der CMR 33 Studien zur Bedeutung für die Progression
Dr. Marlies Antlanger von CKD und die Organfunktion nach Nieren-TX
Endogene renoprotektive Faktoren
14 Daten zum Einfluss auf die Transplant-Outcomes mit prognostischem Potenzial
Präemptive Nierentransplantation vs. Dialyse-Vintage Dr. Paul Perco, Univ.-Prof. Dr. Gert Mayer
Univ.-Prof. Dr. Rainer Oberbauer
36 Studie zur Inzidenz von Infektkomplikationen
18 Evidenz zu Absetz- vs. Langzeitrisiken und der Identifikation potenzieller Risikofaktoren
Steroidentzug nach Nierentransplantation – Rituximab und Risiko für schwere Infekte
falls ja, wann? bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden
Dr. Maria Haller, MSc, MBA Dr. Andreas Kronbichler, PhD
20 Ursachen für Transplantatdysfunktion und -verlust
Sensibilisierung gegen Non-HLA-Antigene –
ENTGELTLICHE EINSCHALTUNGEN
klinisch relevant?
Dr. Roman Reindl-Schwaighofer,
ao. Univ.-Prof. Dr. Georg A. Böhmig 40 Agalsidase beta (Fabrazyme®) – Morbus Fabry:
diagnostische und therapeutische Herausforderung
42 Tacrolimus (Envarsus®) – Effektive Immunsuppression
in der Nierentransplantation
Foto: siehe Impressum
3
Nachruf
In memoriam
MR Prim. Dr. Wilfried Jilly MR Prim. Dr. Wilfried Jilly (1942–2018)
Am 14. Juni 2018 ist MR Prim. Dr. Wilfried Jilly, unser Kollege und Freund, im Alter
von 76 Jahren einer heimtückischen Erkrankung erlegen.
E
r war langjähriges Mitglied der ÖGN und bei allen Kollegen seinstitut Pörtschach als Feriendialyseeinrichtung. 1982 gründete
und Freunden sehr beliebt. Er verstand es mit seinem Charme er das Dialyseinstitut Klagenfurt als Krankenanstalt, das er viele
und seinem Charisma, alle, die ihn gekannt haben, für sich Jahre als ärztlicher Leiter mit noch anderen Ärzten führte.
zu gewinnen. Die Medizin war bis zu seinem Tod seine große Von 1980 bis 1999 war er auch in verschiedenen Funktionen in
Berufung und Freude, er setzte sich für seine Patienten ein, war der Kärntner Ärztekammer tätig.
immer für sie mit Rat und Tat da und wurde sowohl von diesen
Foto: feel image – Fotogtrafie e.U./Felicitas Matern
als auch den Mitarbeitern sehr geschätzt. Weiters hat er den einstigen Familienwohnsitz in Pörtschach am
Wörthersee zu einem wunderschön gestalteten Hotel und einem
Dr. Jilly wurde am 30. April 1942 in Znaim in Mähren in einer direkt am See gelegenen Restaurant ausgebaut.
bereits in der vierten Generation bestehenden Arztfamilie gebo-
ren. 1945 übersiedelte die Familie nach Kärnten, wo der Vater Leider hat die vor rund einem Jahr aufgetretene Erkrankung sei-
bereits ein Haus am Wörthersee besaß. Nach der Schule studierte nem Leben ein Ende bereitet, wir werden ihn alle, die ihn kann-
Foto: Sissi Furgler Fotografie
Wilfried Jilly in Graz und Wien Medizin. Anschließend machte ten, in bester Erinnerung behalten. Unser aller Mitgefühl gilt
er die Facharztausbildung für Innere Medizin im LKH Klagen- seiner Frau und seinen 3 Söhnen.
furt. Weiters erwarb er auch die Zusatzfächer für Gastroentero-
logie und Hepatologie sowie Nephrologie. 1980 eröffnete er eine Für die Österreichische Gesellschaft für Nephrologie
Ordination als Internist in Klagenfurt und errichtete das Dialy- Prim. Dr. Werner Gießauf
IMPRESSUM
Verlag: MEDMEDIA Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Herausgeber: Österreichische Gesellschaft für N ephrologie,
Univ.-Prof. Dr. Rainer Oberbauer, Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien. Chef-
redakteur: Univ.-Prof. Dr. Rainer Oberbauer, Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität
Wien. Anzeigen/Organisation: MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien, Tel.: 01/407 31 11. Projektleitung: Elisabeth
Hönigschnabel. Produktion: Sigrid Redl. Redaktion/Lektorat: Peter Lex. Layout/DTP: Oliver Miller-Aichholz. Cover: Ramona Heim – shutterstock.com. Druck:
Donau Forum Druck, 1230 Wien. Druckauflage: 7.257 Stück im 2. Halbjahr 2017 laut Österreichischer Auflagenkontrolle. Bezugsbedingungen: Die Zeitschrift ist zum
Einzelpreis von 9,50 Euro plus MwSt. zu beziehen. Grundsätze und Ziele von NEPHROScript: Information für nephrologisch interessierte Krankenhaus- und
niedergelassene Ärzte. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf
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4
NEPHRO Script
EDITORIAL
Univ.-Prof. Dr.
Rainer Oberbauer
Sehr geehrte Damen und Herren! Leiter der Klinischen
bteilung für Nephrologie
A
Geschätzte Kolleginnen und Kollegen!
und Dialyse, Univ.-Klinik
für Innere Medizin III,
Medizinische Universität
Wien
E
s ist mir eine außerordentliche Freude, Ihnen in dieser Aus- Neben dieser sehr positiven Entwicklung muss ich Ihnen leider
gabe von NEPHROScript eine Auswahl der österreichischen auch eine traurige Nachricht mitteilen. Herr MR Prim. Dr.
Beiträge zum Europäischen Nierenkongress ERA-EDTA in WilfriedJilly, ein langjähriges Mitglied der Österreichischen
Kopenhagen vom 24. bis zum 27. Mai 2018 vorzustellen. Gesellschaft für Nephrologie und Förderer des Faches, ist nach
kurzer, aber schwerer Krankheit am 14. Juni 2018 in Kärnten
Die österreichischen Beiträge haben das gesamte nephrologische verstorben. Aus diesem Anlass finden Sie in diesem NEPHROScript-
Spektrum von der Basiswissenschaft bis zu klinischen Studien zu Heft einen Nachruf auf Dr. Jilly, verfasst von Herrn Prim. Dr.
chronischer Niereninsuffizienz, Nierenersatztherapie durch Dia- Werner Gießauf,einem langjährigen Weggefährten des Verstor-
Foto: feel image – Fotogtrafie e.U./Felicitas Matern
lyse und Transplantation abgedeckt. benen.
Die Mitglieder der ÖGN möchten der Familie von MR Prim.
Es ist sehr erfreulich, dass die Beteiligung von jungen Kolleginnen Dr. Wilfried Jilly ihr herzliches Beileid ausdrücken! ■
und Kollegen so erfolgreich war – das beweist das große Potenzial
des Faches auch in der Zukunft. Weiters ist als sehr positiv anzu- Mit freundlichen Grüßen,
Foto: Sissi Furgler Fotografie
merken, dass es eine homogene geografische Verteilung über ganz
Österreich und sowohl nationale als auch internationale Kolla-
borationen in den eingereichten und präsentierten Arbeiten aus
Österreich gab. Rainer Oberbauer
Die MedMedia Verlag und Mediaservice GmbH unterstützt diese Veranstaltung mit dieser Gratiseinschaltung.
5
NEPHRO Script FOCUS
Auch
uu durch „biokompatible“ Peritonealdialyse-Lösungen konnte bisher keine
s ignifikante Verbesserung harter Endpunkte (z. B. Peritonitisrate, Therapie
versagen oder P atientenüberleben) gezeigt werden.
uu Eigene klinische Studien: durch Zugabe von AlaGln zu PD-Lösungen protektiver Effekt auf
peritoneale Zellen und antiinflammatorische Wirkungen sowohl lokal als auch systemisch.
In einer aktuellen experimentellen Studie (Rattenmodell) mit Proteomanalyse der
uu
Mesothelzellen wurde nach Zugabe von AlaGln ein Großteil der durch PD-Lösungen
aktivierten Schädigungsmechanismen wieder deaktiviert.
Am ERA-EDTA 2018 präsentierte eigene klinische und translationale Studiendaten
Peritoneumprotektion durch
Alanyl-Glutamin-Zusatz in Dialyselösungen
Langzeitschäden durch
Peritonealdialyse-Lösungen
Im Rahmen der Peritonealdialyse (PD) kommt das Peritoneum
oft viele Jahre durchgehend mit unzähligen Litern PD-Lösung in
Kontakt.
Die Zusammensetzung der konventionellen PD-Lösungen (mit
unphysiologisch niedrigem pH-Wert und einer relativ hohen Kon- Univ.-Prof. Priv.-Doz. DI
Dr. Andreas Vychytil1 Dr. Klaus Kratochwill2
zentration an toxischen Glukoseabbauprodukten durch die Hit-
zesterilisation sowie Laktatpuffer), aber auch der sogenannten
1
Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse,
Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien
„biokompatiblen“ PD-Lösungen (mit neutralem pH-Wert und 2
Universitätsklinik für Kinder- u. Jugendheilkunde/Christian Doppler Labor
geringeren Konzentration an toxischen Glukoseabbauprodukten für Molekulare Stressforschung in der Peritonealdialyse,
und/oder Bikarbonat-Puffer) führt zu Langzeitschäden des Peri- Medizinische Universität Wien
toneums, wie submesothelialer Fibrose und Hyalinose vor allem
postkapillärer Venolen. Die klinische Endstrecke ist bei einem
Fotos: privat, feel image – Fotogtrafie e.U./Felicitas Matern
Teil der Patienten das chronische Membranversagen (vor allem Rationale für Glutamin-Zusatz
mit abnehmender peritonealer Ultrafiltrationsleistung) und das zur Peritoneum-Protektion
technische Versagen mit der Notwendigkeit, an die Hämodialyse
zu wechseln. Darüber hinaus ist die Peritonitis bei PD-Patienten Der Ansatz, den Forscher am Wiener AKH – Prof. Dr. Andreas
nach wie vor eine wichtige Drop-out-Ursache. Vychytil (Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Univ.-Klinik
Rezente Metaanalysen zeigen, dass die sogenannten „biokompa- für Innere Medizin III), Prof. Dr. Christoph Aufricht (Univ.-
tiblen“ PD-Lösungen, die seit knapp 20 Jahren verfügbar sind, Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde), Priv.-Doz. DI Dr. Klaus
nicht zu einem signifikanten Einfluss auf harte Endpunkte, wie Kratochwill (Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde/
z. B. Peritonitisrate, Therapieversagen oder Patientenüberleben, CDL-MSRPD) – verfolgen, ist es weniger, durch Veränderung
geführt haben. Es ist daher höchste Zeit, neue Konzepte zu ent- der chemischen Eigenschaften der PD-Lösungen eine Verbesse-
wickeln. rung der klinischen Ergebnisse zu erzielen, sondern der Lösung
6
FOCUS NEPHRO Script
eine protektive Substanz beizufügen, die im optimalen Fall anti- wir die Ergebnisse der ersten intraperitonealen Anwendung von
fibrotische, antiinflammatorische, antiangiogenetische und im- AlaGln bei PD-Patienten publiziert. In dieser randomisierten kon-
munmodulatorische Effekte hat. trollierten Studie mit Crossover-Design führte die 4-stündige in-
Ein interessanter Wirkstoff, der diese Eigenschaften erfüllt, ist die traperitoneale Applikation einer mit AlaGln substituierten PD-
Aminosäure Glutamin. Glutamin ist in zahlreiche zelluläre und Lösung (Dianeal, Baxter) zu einer Steigerung der Expression von
metabolische Prozesse eingebunden. Bei schweren Erkrankungen, Hitzeschockproteinen peritonealer Zellen. Bei Patienten, die in
wie z. B. Sepsis, besteht häufig ein Zustand der intrazellulären der Vorgeschichte eine Peritonitis hatten, konnte nach 4 Stunden
Glutamindepletion. Diese ist wiederum bei diesen Patienten mit außerdem eine Reduktion der Konzentration des proinflamma-
einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert. Umgekehrt zeigt eine Me- torischen Zytokins IL-8 im Dialysatauslauf aus der Peritonealhöhle
taanalyse, dass enterale und parenterale Glutaminsubstitution bei nachgewiesen werden. Die Inkubation von Spendermonozyten
kritisch kranken Patienten mit einer Reduktion der infektiösen mit der drainierten PD-Lösung führte zu einer signifikant verbes-
Morbidität und Reduktion der Länge der Spitalsaufenthalte ver- serten stimulierten Sekretion proinflammatorischer Zytokine,
bunden ist. wenn der Lösung vor der 4-stündigen Füllung der Peritonealhöhle
Aufgrund des niedrigen Molekulargewichtes wird Glutamin gut AlaGln zugesetzt wurde. Diese Resultate können im Sinne einer
über das Peritoneum eliminiert. Dies führt bei chronischen PD- verbesserten peritonealen Immunkompetenz interpretiert werden.
Patienten zu einer lokalen Glutamindepletion. Auch in einer Analyse des Proteoms in Mesothelzellen konnte
Die Expression von Hitzeschockproteinen stellt einen bedeutenden nach intraperitonealer Gabe von AlaGln zur PD-Lösung eine Re-
Schutzmechanismus vor Zelltod dar. In vitro ist die Expression duktion profibrotischer und proangiogenetischer Prozesse nach-
von Hitzeschockproteinen in peritonealen Zellen bei Glutamin- gewiesen werden.
depletion reduziert, während Exposition gegen PD-Lösungen mit
pharmakologischen Dosen von Glutamin zu einer deutlichen Stei- Phase-II-Studie:
gerung der Hitzeschockantwort führt. Im Tierexperiment ist in- Einfluss auf wichtige Surrogatparameter
traperitoneale Zugabe von Glutamin zur PD-Lösung mit einer
Steigerung der Hitzeschockreaktion, einer Reduktion der Abschil- In einer derzeit zur Publikation eingereichten (und beim ERA-
ferung von Mesothelzellen und einer Reduktion des Proteinver- EDTA-Kongress in Kopenhagen von Prof. Dr. Andreas Vychytil
lustes über das Peritoneum verbunden. In einem PD-Modell in vorgestellten)1 randomisierten, kontrollierten, doppelt verblinde-
Ratten und Mäusen ist die Zugabe von AlaGln außerdem mit ten Phase-II-Studie mit Crossover-Design wurden PD-Patienten
einer signifikanten Reduktion der peritonealen Fibrose, Angio- über 8 Wochen mit einer AlaGln-hältigen und einer mit Placebo
genese und Zahl inflammatorischer Zellen sowohl im Dialysat- versetzten PD-Lösung (Physioneal, Baxter) behandelt (Abb.). In
auslauf aus der Peritonealhöhle als auch im Peritoneum verbunden. diese Studie haben 8 österreichische Zentren teilgenommen und
Diese Effekte werden über eine Reduktion der Interleukin-(IL)- insgesamt 50 Patienten eingeschlossen. Primäre Endpunkte waren
17-Expression von T-Helferzellen vermittelt. die CA-125-Konzentration in der aus der Peritonealhöhle drai-
In der klinischen Medizin wird Alanylglutamin (AlaGln; das Di- nierten PD-Lösung (als Marker für den Mesothelzellstatus) sowie
peptid wird aufgrund der besseren Stabilität verwendet) bereits die Ex-vivo-Sekretion von IL-6 in peritonealen Zellen nach In-
seit vielen Jahren als enterale oder parenterale Therapie verab kubation mit dem drainierten Dialysat (als Marker für die Im-
reicht. Die intraperitoneale Gabe ist aber neu. Im Jahr 2016 haben munkompetenz).
Die intraperitoneale Therapie mit biokompatibleren PD-Lösungen
im Vergleich zu älteren Lösungen hat in praktisch allen klinischen
Run in period Treatment period 1 Treatment period 2 Studien zu einem Anstieg der CA-125-Konzentration im Dialysat
4 weeks 8 weeks 8 weeks
geführt. Die ex vivo stimulierte Zytokinfreisetzung aus Blutzellen/
Leukozyten des Blutes war in klinischen Studien mit Intensivpa-
Sequence A-B Placebo AlaGln
Fotos: privat, feel image – Fotogtrafie e.U./Felicitas Matern
tienten außerdem signifikant mit harten Endpunkten assoziiert.
Beide Biomarker wurden in einem rezent publizierten Konsensus-
Sequence B-A AlaGln Placebo
Papier als wichtige Surrogatparameter für klinische Studien mit
PD-Patienten angeführt.
Screening Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5
Ergebnisse: In unserer Phase-II-Studie hat die 8-wöchige Thera-
PET PET PET pie mit einer AlaGln-hältigen PD-Lösung im Vergleich zu Placebo-
hältiger PD-Lösung sowohl zu einer höheren CA-125-Konzen-
Abb.: Studiendesign der multizentrischen tration im Dialysat als auch zu einer verbesserten ex vivo stimu-
österreichischen Phase-II-Studie zum Zusatz lierten Freisetzung von IL-6 in peritonealen Zellen geführt. Beide
von AlaGln in die PD-Lösung primären Endpunkte waren also positiv. ˘
7
NEPHRO Script FOCUS
Interessant war auch eine Reduktion des peritonealen Proteinver- Ergebnisse: Die erhaltenen Daten zur differenziellen Expres-
lustes, möglicherweise als Ausdruck einer verminderten peritone- sion von Proteinen weisen auf eine massive Aktivierung von
alen Inflammation. Zusätzlich fand sich unter Therapie mit AlaGln Schädigungsmechanismen in den Zellen der Peritonealmem-
eine signifikant niedrigere Konzentration von IL-8 im Blut sowie bran durch PD-Lösungen hin. In der Bauchwand von Ratten,
auch eine Tendenz zu niedrigeren Konzentrationen des hochsen- die mit Alanylglutamin in der PD-Lösung behandelt wurden,
sitiven C-reaktiven Proteins. Alle 4 Episoden von Peritonitis tra- ist ein Großteil der Schädigungsmechanismen wieder deakti-
ten unter Placebo-Behandlung auf. Trotz der geringen Anzahl viert. In einigen biologischen Prozessen, wie zum Beispiel dem
dieser Ereignisse ist diese Beobachtung wichtig. Akute-Phase-Signalweg kommt es zu einer Umkehr der Regu-
lation der Signalkaskade, verbunden mit einer Verbesserung
Translationale Studie: von funktionellen Parametern, wie der submesothelialen Fi-
Einfluss auf das Mesothel-Proteom brosierung und der Hyaluronsäure-Freisetzung. Weiterführende
Studien, die die beobachteten Veränderungen auf Ebene der
Der translationale Charakter der PD-Forschung am Wiener AKH assoziierten Transkriptionsfaktoren charakterisieren sollen, sind
manifestiert sich in einem Christian Doppler Labor für Moleku- derzeit im Gange.
lare Stressforschung in der Peritonealdialyse (CDL-MSRPD), das
als Kooperation zwischen der Medizinischen Universität Wien Die beiden vorgestellten Vorträge von Prof. Vychytil1 und Priv.-
und der Biotech-Firma Zytoprotec GmbH betrieben wird. Die Doz. Kratochwill2 wurden für die ERA-EDTA-Highlights Session
vorrangigen Forschungsziele des CDL-MSRPD sind einerseits bei der ASN Kidney Week 2018 ausgewählt.
die Identifikation von leistungsfähigeren prädiktiven Biomarkern
in der PD und andererseits die Erforschung von zytoprotektiven ZUSAMMENFASSEND weisen unsere Studienergebnisse darauf
Zusätzen (wie Alanylglutamin) zur PD-Lösung. hin, dass die Zugabe von AlaGln zu PD-Lösungen einen protek-
Nachdem die molekularen Mechanismen, die während der Ver- tiven Effekt auf peritoneale Zellen und sowohl lokale als auch
weilzeit der PD-Lösung in der Peritonealwand ablaufen, nicht systemische antiinflammatorische Wirkungen hat. Über die um-
direkt beobachtbar sind, wird intensiv an analytischen Verfahren fassenden Daten in der Grundlagenforschung (in vitro und in
gearbeitet, um abgeschilferte Zellen und gelöste Stoffe (Proteine, vivo) hinaus, lässt sich dieser Effekt in den bisher durchgeführten
RNA, Metaboliten) im Dialysatauslauf für diesen Zweck auszu- klinischen Studien nachweisen. In der aktuell vorliegenden Phase-
nutzen. Kürzlich wurde eine Proteomics-Methode im Journal II-Studie ist dieser Effekt auch dann nachweisbar, wenn biokom-
„Molecular and Cellular Proteomics“ veröffentlicht, die es ermög- patiblere PD-Lösungen (z. B. Physioneal) verwendet werden.
licht, die Proteinzusammensetzung des PD-Dialysatauslaufs erst- Größere klinische Studien müssen zeigen, ob dies auch mit einer
mals genau zu charakterisieren und so Hinweise auf Pathomecha- verbesserten Peritonitisrate, einem verbesserten technischen Über-
nismen und mögliche therapeutische Interventionen zu erhalten. leben und/oder Patientenüberleben von PD-Patienten assoziiert
Dennoch bietet die Kombination mit etablierten chronischen ist. Eine Phase-III-Studie ist in Planung, um diese Fragen zu be-
Tiermodellen einzigartige Einblicke in die Auswirkungen der PD- antworten. ■
Lösungen auf die Peritonealmembran.
Im Rattenmodell der chronischen PD: In einer aktuellen experi-
Kontext ERA-EDTA 2018
mentellen Studie (beim ERA-EDTA-Kongress in Kopenhagen
Free Communication SuO013:
von Priv.-Doz. DI Dr. Klaus Kratochwill vorgestellt)2 wurde der Vychytil A.1, Herzog R.2, Probst P.1, Ribitsch W.3, Lhotta K.4,
Einfluss von Alanylglutamin-hältiger PD-Lösung auf das Proteom Machold-Fabrizii V.5, Wiesholzer M.6, Kaufmann M.7, Salmhofer H.8,
Windpessl M.9, König F.10, Rosenkranz A.3, Oberbauer R.1,
der Peritonealmembran von Ratten durch Prof. Michael Böhm Kratochwill K.2, Aufricht C.11: Alanyl-glutamine in peritoneal
(Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde) in Kooperation dialysis fluids improves peritoneal health and systemic
inflammation: a double-blinded randomized crossover trial
mit der Forschungsgruppe von Prof. Rob Beelen (VUMC Amster- 1
Klin. Abt. f. Nephrologie und Dialyse, Universitätsklinik f. Innere Medizin III, MUW;
dam) untersucht. In einem anerkannten Modell der chronischen 2
Christian Doppler Labor f. Molekulare Stressforschung in der Peritonealdialyse,
MUW; 3 Klin. Abt. f. Nephrologie, Universitätsklinik f. Innere Medizin, MUG; 4 Abt. f.
PD wurden Ratten 5 Wochen lang über einen dorsal implantierten Nephrologie und Dialyse, Akademisches Lehrkrankenhaus Feldkirch; 5 Med. Abt.
Katheter mit PD-Lösung mit oder ohne Alanylglutamin behan- mit Nephrologie und Dialyse, Wilhelminenspital, Wien; 6 Abt. f. Innere Medizin I,
Universitätskrankenhaus St. Pölten; 7 Interne III, Ordensklinikum der Elisabethinen,
delt. Am Ende der Behandlungsphase wurden Blut- und Dialy- Linz; 8 Abt. f. Innere Medizin I, PMU Salzburg; 9 Abt. f. Innere Medizin IV, Klinikum
Wels-Grieskirchen; 10 Institut f. Medizinische Statistik, MUW; 11 Klin. Abt. für
satproben im Rahmen eines verkürzten peritonealen Äquilibrati- Pädiatrische Nephrologie und Gastroenterologie, Kinderklinik, MUW
onstests (PET) gewonnen. Nach Euthanasie der Versuchstiere
Free Communication SuO016:
wurde ein Stück der parietalen Bauchwand präpariert und in einem Kratochwill K.1, 2, Boehm M.2, Herzog R.2, 1, Aufricht C.2: The
speziell dafür entwickelten Gerät wurden die oberflächlichen Me- influence of alanyl-glutamine on the peritoneal proteome in a
sothelzellen für die Proteom-Analyse gewonnen. Diese Studie stellt chronic rat model of peritoneal dialysis
Christian Doppler Labor f. Molekulare Stressforschung in der Peritonealdialyse,
1
die erste gezielte Charakterisierung dieser Körperfläche auf Ebene MUW; 2 Klin. Abt. für Pädiatrische Nephrologie und Gastroenterologie, Kinderklinik,
des Proteoms dar. MUW
8
NEPHRO Script FOCUS
rd,
kar-
Die
uu T1-Zeit (in der kardialen Magnetresonanztomografie [CMR] gemessen)
zto-
ist ein Surrogat für myokardiale Fibrose; es ist jedoch unklar, ob systemische
eit,
Überwässerung diesen Wert beeinflusst.
ms-
uuIn dieser cross-sektionellen Analyse war die T1-Zeit bei hypervolämen
Hämodialysepatienten deutlich länger als bei normovolämen und gesunden Kontrollen;
die Bedeutung dieser Ergebnisse sollten auch bei anderen mit Überwässerung verbundenen
Erkrankungen bedacht werden.
Studie zu Patienten des Hämodialyseprogramms der MedUni Wien
Einfluss des Volumszustands
auf die T1-Zeit in der CMR
Studienhintergrund um einiges höher als noch im Prädialysestadium. Als
wichtige Faktoren gewinnen hier der Volumsstatus
Patienten mit terminalem Nierenversagen, insbeson- und seine Variabilität zusätzlich Bedeutung. Einerseits
dere jene an der chronischen Hämodialyse, weisen be- durch interdialytische Gewichtsschwankungen sowie
sonders häufig eine linksventrikuläre myokardiale andererseits durch chronische (postdialytische) Über-
Hypertrophie (LVH) und eine myokardiale Relaxati- wässerung kommt es sowohl zu kurzfristiger Variabi-
onsstörung (diastolische Dysfunktion) auf. Die Ent lität in der Hämodynamik als auch zu langfristigen
stehungsmechanismen sind vielfältig und haben ihre Dr. Marlies Antlanger vaskulären Veränderungen, welche beide in myokar-
Wurzeln teilweise schon im Prädialyse-Stadium. Klinische Abteilung für diale Umbauprozesse münden können.
Nephrologie und
Dialyse, Abteilung für
Pathophysiologie – Volumen, Druck und andere Fak- Innere Medizin III, T1-Zeit als Marker der myokardialen Fibrose: Mittels
toren: Durch ein komplexes Zusammenspiel einiger Medizinische Universität kardialer Magnetresonanztomografie (CMR) konnten
Wien
nicht-modifizierbarer Faktoren (Alter, Geschlecht) mit in den vergangenen Jahren auf nicht-invasivem Weg
überhäufig bei CKD-Patienten zu findenden Patho- zahlreiche Einsichten hinsichtlich struktureller Myo-
logien (Hypertonie, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit, kardveränderungen gewonnen werden. Bei der HFpEF im Spe-
chronische Inflammation etc.) kommt es zu einer hämodyna- ziellen konnte die im CMR gemessene T1-Zeit als guter Marker
mischen Belastung2. Auf zellulärer Ebene zeigt sich dies u. a. in für myokardiale Fibrose isoliert werden.7 Dieser Parameter ist ein
einer Hypophosphorylierung des myokardialen Titins (was zur „composite signal“ von Myozyten und dem Extrazellulärvolumen
„Steifheit“ des Muskels führt) sowie zu Vermehrung der extrazel- und seine wichtigsten Determinanten sind myokardiales Ödem
lulären Matrix (was letztlich u. a. die LVH bedingt)3. Neben direkt und Fibrose8.
druckassoziierten Veränderungen spielt damit untrennbar ver-
bunden auch das Körpervolumen – insbesondere das Extrazellu- Studie: Volumsstatus und T1-Zeit
lärvolumen – eine nicht zu unterschätzende Rolle.4, 5 Hier stellt bei HD-Patienten
nun wiederum die CKD-Kohorte eine interessante Population
dar, da es häufig schon früh zu einer signifikanten Hypervolämie Der Zusammenhang zwischen dem systemischen Volumsstatus
kommt und Patienten diesbezüglich unter engmaschiger Obser- und der T1-Zeit bzw. weiteren myokardialen Veränderungen war
Fotos: privat, beigestellt (2)
vanz und Therapiekontrolle stehen.6 bislang unklar, weswegen deren Analyse das Ziel dieser Studie
Die Raten von LVH und diastolischer Dysfunktion (und lang- darstellte.
fristig das Krankheitsbild der HFpEF [= Herzinsuffizienz mit er-
haltener myokardialer Auswurfleistung]) sind bei Patienten mit Methoden – Bioimpedanz zur Bestimmung des Volumszustands
terminalem Nierenversagen (insbesondere an der Hämodialyse) und kardiale Magnetresonanztomografie (CMR): In dieser cross-
10FOCUS NEPHRO Script
sektionellen Analyse wurden 37 Patienten aus dem chronischen Ergebnisse – gesunde Kontrollen vs. normovoläme HD-Patienten
Hämodialyseprogramm der Medizinischen Universität Wien ein- vs. „überwässerte“ HD-Patienten: Es zeigten sich keine statistisch
geschlossen. Als Vergleichsgruppe dienten 35 gesunde Kontrollen. signifikanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und
Bei allen Patienten und Probanden wurde eine 1,5-Tesla-CMR der Studiengruppe hinsichtlich Alter, Größe, Gewicht und links-
durchgeführt (MAGNETOM Avanto, Siemens Medical Solu- ventrikulärer Auswurfleistung (EF). In der Tabelle sind die wich-
tions, Abb. 1). Bei der Studiengruppe erfolgte dies postdialytisch tigsten CMR-Parameter ersichtlich. Deutliche Unterschiede zeigten
oder am dialysefreien Tag. Für das T1-Mapping wurde die sich bei der Herzgröße und myokardialen Masse, wobei Dialyse-
MOLLI-Messung (modifizierte Look-Locker Inversion recovery) patienten allesamt eine LVH mit einer Septumdicke im Median
angewandt (5[3]3-Prototyp; kurze Achse mittig ventrikulär bzw. von 14 (IQR 11–16) mm hatten, wohingegen diese im Schnitt
im 4-Kammer-Blick, Bewegungskorrektur für alle Messungen; in der Kontrollgruppe nur 9 (8–10) mm maß. Ebenso waren der
genauere Spezifikationen siehe Originalpublikation). linksventrikuläre enddiastolische Durchmesser genauso wie der
Weiters erfolgte bei allen Dialysepatienten eine standardisierte prä- linksatriale Durchmesser deutlich größer. Dies schlug sich in wei-
dialytische Bioimpedanzmessung zur Bestimmung des (extrazellu- terer Konsequenz auch auf die errechneten Volumina des linken
lären) Volumszustands und der „body composition“ (BCM, Herzens sowie auf die linksventrikuläre Masse (172 ± 53 g vs. 108
Fresenius Medical Care). Mittels Bestimmung der elektrischen Wi- ± 21 g, p < 0,001) nieder.
derstandswerte des Gesamtkörperwassers und des Extrazellulärwas-
sers wurden hierbei zunächst die Kompartimente extrazelluläres T1-Zeit bei „überwässerten“ HD-Patienten verlängert: Interessante
Wasser (ECW), intrazelluläres Wasser sowie Körpermuskel- und Unterschiede zeigten sich bei der T1-Zeit. Diese war bei Hämo-
fettmasse bestimmt und in weiterer Folge die extrazelluläre Über- dialysepatienten generell signifikant länger als bei gesunden Kon-
wässerung algorithmisch abgeleitet. Basierend auf früheren Studien trollen (Tab.). Bei weiterer Analyse und unter Einbeziehung der
wurde eine prädialytische extrazelluläre Überwässerung ab einer Bioimpedanzdaten wurde hier jedoch aufgeschlüsselt, dass dieser
Expansion des ECW > 15 % festgelegt. Postdialytische Überwäs- Unterschied nur durch jene Patienten hervorgerufen wurde, die
serung entspricht einer ECW-Expansion > 0 % (dies wird durch eine signifikante extrazelluläre Überwässerung aufwiesen (T1-Zeit
die Einberechnung der geplanten Ultrafiltration errechnet). HD hypervoläm: 1.042 ± 46 ms vs. HD normovoläm: 1.005 ± 49
Darüber hinaus wurde bei allen Dialysepatienten eine postdialy- ms vs. gesunde Kontrollen: 998 ± 47 ms, p = 0,030).
tische Echokardiografie durchgeführt. Als Ausschlusskriterien für In Korrelationsanalysen zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang
die Studienteilnahme galten eine signifikante systolische Funkti- zwischen dem extrazellulären Volumszustand und der nativen
onseinschränkung (HFrEF mit einer EF < 40 %), eine Dialyse- T1-Zeit (Abb. 2). Dies war sowohl bei absoluten als auch relativen
dauer < 3 Monate, höhergradige Vitien bzw. unsanierte KHK, ECW-Werten und weiters prä- als auch postdialytisch ähn- ˘
COPD GOLD IV und vorangegangene Herz- oder Lungentrans-
plantation. Tab.: CMR-Parameter bei den Studienteilnehmern
Variable Kontrollen Hämodialyse p-Wert
(n = 35) (n = 37)
Alter (Jahre) 43 ± 17 49 ± 16 0,180
BMI (kg/m ) 2
24,5 ± 3,6 24,4 ± 3,4 0,873
IVS (mm) 9 (8–10) 14 (11–16) < 0,001
LV-EDD (mm) 47 ± 5 51 ± 8 0,011
RV-EDD (mm) 37 ± 6 37 ± 6 0,961
LA (mm) 54 ± 6 60 ± 9 0,002
RA (mm) 55 ± 6 57 ± 9 0,233
LV-EF (%) 65 ± 7 63 ± 9 0,273
LV-EDV (ml) 132 ± 26 164 ± 53 0,002
RV-EF (%) 60 ± 8 59 ± 7 0,581
RV-EDV (ml) 139 ± 27 160 ± 45 0,017
Cardiac output (l/min) 5,9 ± 1,7 7,3 ± 2,2 0,004
LV-Masse (Gramm) 108 ± 21 172 ± 53 < 0,001
Fotos: privat, beigestellt (2)
Mittels manuellen Tracings wurde in weiterer Folge in der MOLLI-Sequenz Native T1-Zeit (ms) 998 ± 47 1.022 ± 50 0,043
(modifizierte Look-Locker Inversion recovery) die T1-Zeit berechnet.
BMI = Body Mass Index; IVS = interventrikuläre Septumdicke; LV = linker Ventrikel;
Abb. 1: Natives T1-Mapping eines RV = rechter Ventrikel; LA = linkes Atrium; RA = rechtes Atrium; EF = myokardiale
Hämodialysepatienten (kurze Achse mittventrikulär) Auswurfleistung; EDV = enddiastolisches Volumen
11NEPHRO Script FOCUS
■ normovolämische HD-Patienten ■ normovolämische HD-Patienten
1.150 ■ hypervolämische HD-Patienten 1.150 ■ hypervolämische HD-Patienten
1.110 1.110
Native T1-Zeit im CMR (ms)
Native T1-Zeit im CMR (ms)
1.050 1.050
1.000 1.000
950 950
900 900
r = 0,409 r = 0,530
p = 0,031 p = 0,009
850 850
–20 –10 0 10 20 30 40 –40 –20 0 20 40
Flüssigkeitsstatus präHD (%ECW) Flüssigkeitsstatus postHD (%ECW)
Nach: Antlanger M. et al., Sci Rep 20181
Abb. 2: Korrelationsanalysen zwischen Extrazellulärvolumen und nativer T1-Zeit: (li.) prädialytischer und (re.)
postdialytischer Volumszustand
lich stark und jeweils signifikant ausgeprägt (r = 0,409, p = 0,031 insuffizienz, Leberversagen etc.) ist, sollten diese Daten auch hier
präHD %ECW; r = 0,530, p = 0,009 postHD %ECW). bedacht werden (Abb. 3).
In der multiplen Regressionsanalyse (unter Einbeziehung von NT- Künftige, prospektiv und interventionell angelegte Studien sollen
proBNP, linksventrikulärem enddiastolischen Durchmesser, links- helfen, die quantitative und qualitative Bedeutung der systemischen
ventrikulärer Masse) blieb lediglich der Volumsstatus signifikant Überwässerung auf myokardiale Veränderungen zu klären. Da-
mit der T1-Zeit assoziiert. rüber hinaus sollen auch Erfahrungen mit der T2-Zeit gewonnen
werden. Diese wird aktuell zur Deutung interstitieller Hypervo-
RESÜMEE UND AUSBLICK: Es lässt sich zusammenfassen, dass lämie, insbesondere bei Entzündung (z. B. bei Myokarditis) he-
Patienten an der chronischen Hämodialyse bekanntermaßen über- rangezogen; Daten in Bezug auf systemische Überwässerung feh-
häufig oft klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen und len bislang. ■
darüber hinaus besonderen Volums- und Hämodynamikschwan-
kungen unterworfen sind. Dies führt zu einer stark erhöhten Rate Kontext ERA-EDTA 2018
an LVH und diastolischer Dysfunktion. Die T1-Zeit, welche ak- Posterpräsentation FP 539:
tuell zur Fibrosequantifizierung verwendet wird, muss in Hinblick Antlanger M.1, Aschauer S.2, K
ammerlander A.2, Duca F.2, Säemann
M.3, 4, Bonderman D.2, M
ascherbauer J.2: Impact of systemic volume
auf die gewonnenen Daten mit Bedacht interpretiert werden, da status on cardiac m
agnetic resonance T1 mapping in hemodialysis
systemische Überwässerung einen Einfluss auf diesen Parameter patients
1
Klin. Abt. für Nephrologie und Dialyse, Univ.-Klinik für Innere Medizin III, MUW;
auszuüben scheint. Da systemische Überwässerung eine häufige 2
Klin. Abt. für Kardiologie, Univ.-Klinik für Innere Medizin II, MUW; 3 6. Med. Abt. mit
(sub)klinische Pathologie nicht nur bei CKD-Patienten, sondern Nephrologie und Dialyse, Wilhelminenspital, Wien; 4 Lehrstuhl für Nephrologie, Sigmund
Freud Privatuniversität, Wien
auch bei Patienten mit anderen Organdysfunktionen (z. B. Herz-
1
Antlanger M., Aschauer S., Kammerlander A.A., Duca F., Säemann M.D., Bonderman
D., Mascherbauer J.: Impact of Systemic Volume Status on Cardiac Magnetic Resonance
T1 Mapping. Sci Rep 2018; 8: 5572
2
LeWinter M.M., Meyer M.: Mechanisms of diastolic dysfunction in heart failure with a preserved
ejection fraction: If it’s not one thing it’s another. Circ Heart Fail 2013; 6: 1112–1115
3
Loffredo F.S., Nikolova A.P., Pancoast J.R., Lee R.T.: Heart failure with preserved ejection
fraction: molecular pathways of the aging myocardium. Circ Res 2014; 115: 97–107
4
Koell B., Zotter-Tufaro C., Duca F., Kammerlander A.A., Aschauer S., Dalos D., Antlanger
M., Hecking M., Säemann M., Mascherbauer J., Bonderman D.: Fluid status and outcome
in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Int J Cardiol 2016
5
Miller W.L., Mullan B.P.: Volume Overload Profiles in Patients With Preserved and Reduced
Ejection Fraction Chronic Heart Failure: Are There Differences? A Pilot Study. JACC
Heart Fail 2016; 4: 453–459
6
Khan Y.H., Sarriff A., Adnan A.S., Khan A.H., Mallhi T.H.: Chronic Kidney Disease,
Fluid Overload and Diuretics: A Complicated Triangle. PLoS One 2016; 11: e0159335
7
Duca F., Kammerlander A.A., Zotter-Tufaro C., Aschauer S., Schwaiger M.L., Marzluf
B.A., Bonderman D., Mascherbauer J.: Interstitial Fibrosis, Functional Status, and Outcomes
in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Insights From a Prospective Cardiac
Magnetic Resonance Imaging Study. Circ Cardiovasc Imaging 2016; 9
8
Mascherbauer J., Marzluf B.A., Tufaro C., Pfaffenberger S., Graf A., Wexberg P., Panzenböck
A., Jakowitsch J., Bangert C., Laimer D., Schreiber C., Karakus G., Hülsmann M., Pacher
Abb. 3: Konzept der systemischen Überwässerung R., Lang I.M., Maurer G., Bonderman D.: Cardiac Magnetic Resonance Post-Contrast T1
als Confounder der T1-Zeit Time is Associated with Outcome in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection
Fraction. Circ Cardiovasc Imaging 2013
12Fachkurzinformation siehe Seite 32
NEPHRO Script FOCUS
n,
mp- Eine
uu präemptive Transplantation ist klar zu empfehlen und somit auch ein
me, esentliches Qualitätskriterium des Transplantzentrums.
w
Pati-
ns- Eine chronische Dialysetherapie vor der Transplantation („Dialyse Vintage“) geht
uu
mor- abhängig von der Dauer mit einer statistischen Reduktion der Überlebenswahrscheinlichkeit
me und Transplantatfunktion einher.
Daten zum Einfluss einer vor der Transplantation erfolgten chronischen Dialysetherapie
(„Dialyse Vintage“) auf die Transplant-Outcomes
Präemptive Nierentransplantation
vs. Dialyse-Vintage
D
ie unbestritten beste Form der Nierenersatztherapie ist die
Nierentransplantation. Im Vergleich zur Peritoneal- und auch
Hämodialyse ist die Transplantation langfristig billiger und
erlaubt eine fast normale Lebensqualität von längerer Dauer als
bei den anderen Nierenersatzverfahren. Es muss hier aber darauf
hingewiesen werden, dass meist aufgrund des hohen Alters oder Univ.-Prof. Dr.
der beträchtlichen Komorbiditäten der Dialysepatienten in fast Rainer Oberbauer
allen Ländern weniger als 20 % der Dialysepatienten für eine Leiter der Klinischen Abteilung für Nephrologie und Dialyse, Univ.-Klinik für
Nierentransplantation geeignet sind. Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien
Tod oder Ende
des Follow-ups
Einschlusskohorte von
Transplantkandidaten auf auf Warteliste
der Warteliste für auf Warteliste
Nieren-TX, stratifiziert auf Warteliste
nach Altersgruppen auf Warteliste
transplantiert
transplantiert
transplantiert
transplantiert
Indexdatum = Zeitpunkt der T1 T2 T3 Tn Ende
Aufnahme in Warteliste des Follow-ups
inverse Wahr inverse Wahr inverse Wahr
scheinlichkeit für Erhalt scheinlichkeit für Erhalt scheinlichkeit für Erhalt
Foto: feel image – Fotogtrafie e.U./Felicitas Matern
der Behandlung zum der Behandlung zum der Behandlung zum
Zeitpunkt T1 Zeitpunkt T2 Zeitpunkt T3, etc.
Die Zeit wird in s. g. Landmarks eingeteilt, zu denen jeweils die Wahrscheinlichkeit errechnet wird, ob ein Patient transplantiert wurde
oder noch auf der Warteliste ist, und für die eine statistische „Pseudorandomisierung“ erfolgt.
Nach: Nephrol Dial Transplant 2018 Apr 20; doi: 10.1093/ndt/gfy099 (Epub ahead of print)
Abb. 1: Landmarking ist eine Möglichkeit, den Immortal-Time-Bias zu behandeln
14FOCUS NEPHRO Script
Klare Empfehlung für präemptive Nieren-TX können, die dann auch wirklich transplantiert wurden (Tab.). Die-
ser sogenannte Immortal-Time-Bias ist überhaupt recht häufig,
In fast allen internationalen Richtlinien wird die präemptive Nie- wenn Dialysepatienten mit Transplantpatienten verglichen wer-
rentransplantation, also ohne vorherige chronische Dialysethera- den (Abb. 1).6 Weiters ist von Bedeutung, wann der „Startzeit-
pie („Dialyse Vintage“) als die beste Strategie bewertet. Dies setzt punkt“ für die Überlebensanalyse gewählt wird. Wenn dieser die
allerdings voraus, dass ein Lebendspender vorhanden ist oder eine Transplantation wie in den meisten Studien ist, besteht außerdem
einsprechend zeitgerechte Aufnahme auf die Warteliste für eine ein Lead-Time-Bias, d. h. die Dialysepatienten haben dadurch
Leichennierenspende erfolgt. natürlich einen rechnerischen Nachteil. Nur die Studie aus Bor-
Diese Empfehlung beruht auf Daten aus älteren Studien aus dem deaux hat auch den Zeitpunkt der Wartelistenaufnahme als Start
amerikanischen Dialyseregister (USRDS) bzw. Transplantregister in einer Analyse gewählt und konnte zeigen, dass dadurch der
(SRTR)1, 2. Neuere Daten aus Frankreich und aus Kanada unter- Überlebensvorteil deutlich geringer ausfällt.3 Unabhängig davon
stützen diese Empfehlung.3, 4 Auch österreichische Daten zeigen gilt aber nach wie vor die klare Empfehlung, dass Patienten mit
einen Überlebensvorteil und eine längere Transplantatfunktion einem Lebendspender so gemanagt werden sollten, dass eine
von präemptiv transplantierten Patienten.5 All diese Analysen präemptive Transplantation möglich ist. Durch die Vermeidung
haben aber einen intrinsischen Bias, also eine mögliche Fehler- der Dialyseinitiation und Kreation eines Gefäßzuganges ist eine
quelle, da nur jene Patienten in die Analyse aufgenommen werden Reduktion der Komorbidität möglich. ˘
Tab.: Übersicht über die relevanten Studien zur Dialyse-Vintage
Limitationen Beitragende
Graft- (Ära-Effekt,
Präemptiv Graft- Faktoren
HD-Vintage Über Patienten- Selektionsbias,
Studie LD DD vs. HD- Überleben (nationale
abgestuft leben überleben Lead-Time-Bias,
Vintage funktionell Regulie-
actual Immortal-Time- rungen, SES
Bias)
Wolfe et al. x EE, SB, LTB, IB USA, SES
Meier-Kriesche et al. x x x EE, SB, LTB, IB USA, SES
Mange et al. x x x EE, SB, LTB, IB USA, SES
Kasiske et al. x x x EE, SB, LTB, IB USA, SES
Meier-Kriesche und x x x USA
Kaplan
< 6 Mon. vs.
Goldfarb-Rumyantzev x x x präemptiv keine EE, SB, LTB, IB USA
et al. Effekte
EE (geringerer
Becker et al. x x x (n = 8) Effekt in rezenter USA
Ära)
Augustine et al. x x x akute Abstoßung USA
Johnston et al. x x x SB, LTB, IB USA
Schold x x x SB, LTB, IB USA
aber < 12 Mon.
Abramowicz et al. x x vs. präemptiv keine Metaanalyse
Effekte
Foto: feel image – Fotogtrafie e.U./Felicitas Matern
(kein
aber < 18 Mon.
Haller et al. x x x vs. präemptiv keine abgestufter SB, LTB, IB EU (AUT)
Effekt
Effekte > Jahr 2000
> 10 Jahre Dialyse (nach
Rose et al. x SB, LTB, IB USA (SRTR)
vs. HD 675 Tagen)
Prezelin-Reydit et al. x x x x SB, LTB, IB Franz. DB
DD = Leichenspende (deceased donor); LD = Lebendspende (living donor); EE = Ära-Effekt; DB = Datenbank; IB = Immortal-Time-Bias;
LTB = Lead-Time-Bias; SB = Selektionsbias; SES = sozioökonomischer Status
Nach: Nephrol Dial Transplant 2018 Apr 20; doi: 10.1093/ndt/gfy099 (Epub ahead of print)
15NEPHRO Script FOCUS
Mortalität funktioneller Transplantatverlust
> 30 ■ transfundiert (n = 50)
> 20 ■ nicht transfundiert (n = 155) Rohmodell
Anzahl an Antikörpern mit MFI-Änderung
≥ 10 p = 0,006
(mittl. Floureszenzintensität) > 1.000
Präemptiv
≥9
Tertile 2 HD > 1,5 Jahre
≥8
Tertile 3 HD < 3 Jahre
≥7
≥6
Klinisches
≥5 Modell
≥4 Präemptiv
≥3
Tertile 2
≥2
Tertile 3
≥1
0 10 20 30 40 50 60 70 0,5 0,7 1 2 0,5 0,7 1 2
Patienten (%) Hazard Ratio Hazard Ratio
Nach: Yabu J.M. et al., NDT 2013 Nov; 28 (11): 2908–18
Nach: Haller M. et al., CJASN 2017; 12: 122–130
Abb. 2: Dialyse-Vintage führt zur Sensibilisierung Abb. 3.: Assoziation von Dialyse-Vintage mit Mortalität
und funktionellem Transplantatverlust in Österreich
Dauer der Dialyse-Vintage und Outcomes
der Vielzahl von Voruntersuchungen, die der Patient meist am-
Wenn nun keine präemptive Transplantation möglich ist, sollte bulant im niedergelassenen Bereich zu bewältigen hat. Ein mög-
die Bestrebung der Transplantnephrologen eine möglichst rasche licher Ansatz ist die gezielte Reduktion der Voruntersuchungen
Aufnahme auf die Warteliste und somit Chance auf eine rasche ohne wirklichen Informationsverlust. Viele Transplantzentren in
Transplantation zu sein. Bis zu welcher Dialysedauer ein nur ge- Europa haben sich inzwischen auf eine schlanke Palette von Vor-
ringer Einfluss auf das Post-Transplant-Patienten- und Trans- untersuchungen geeinigt und entsprechende Fachgesellschaften
plantatüberlegen besteht ist etwas unklar. Einige Observations- unterstützen diese mit ihren Richtlinien (DESCARTES)8. ■
studien legen nahe, dass selbst eine kurze Dialysedauer von we-
nigen Monaten mit einer zwar diskreten, aber doch statistischen
Kontext ERA-EDTA 2018
Reduktion der Überlebenswahrscheinlichkeit und Transplantat-
Session „Hot and new in transplantation: selected topics from
funktion einhergeht. Eine mögliche Erklärung für das erhöhte 2017/18“:
Risiko eines Transplantatverlustes ist die etwaige Sensibilisierung Vortrag von Univ.-Prof. Dr. Rainer Oberbauer: Dialysis vintage and
outcomes
an der Dialyse, meist durch Blutkonserven (Abb. 2).7 Da aber seit
Einführung der Eisensubstitution und ESA-Therapie (Erythro-
1
Meier-Kriesche H.U., Kaplan B.: Waiting time on dialysis as the strongest modifiable risk
poese-stimulierende Agentien) die Raten an Transfusionen deut- factor for renal transplant outcomes: a paired donor kidney analysis. Transplantation 2002;
lich rückläufig sind, zeigen neuere Studien, dass eine Dialyse- 74: 1377–81
2
Meier-Kriesche H.U., Port F.K., Ojo A.O. et al.: Effect of waiting time on renal transplant
Vintage von weniger als ein bis eineinhalb Jahren nur keine oder outcome. Kidney Int 2000; 58: 1311–7
geringe Auswirkungen auf das Transplantüberleben, sehr wohl
3
Prezelin-Reydit M., Combe C., Harambat J. et al.. Prolonged dialysis duration is associated
with graft failure and mortality after kidney transplantation: results from the French transplant
aber immer noch auf das Patientenüberleben haben (Abb. 3).5 database. Nephrology Dialysis Transplantation 2018 (in press)
4
Gill J.S., Rose C., Joffres Y., Landsberg D., Gill J.: Variation in dialysis exposure prior to
Mögliche Erklärungen ist die verbesserte Dialysetechnik sowie nonpreemptive living donor kidney transplantation in the United States and its association
die deutliche Überalterung sowohl der Dialyse- als auch der Trans- with allograft outcomes. Am J Kidney Dis 2018; 71: 636–47
5
Haller M.C., Kainz A, Baer H., Oberbauer R.: Dialysis vintage and outcomes after kidney
plantpatienten. transplantation: a retrospective cohort study. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 122–30
6
Gleiss A., Oberbauer R., Heinze G.: An unjustified benefit: immortal time bias in the
analysis of time-dependent events. Transpl Int 2018; 31: 125–30
ZUSAMMENFASSEND ist die rechtzeitige Planung und Durch- 7
Yabu J.M., Anderson M.W., Kim D. et al.: Sensitization from transfusion in patients
awaiting primary kidney transplant. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 2908–18
führung einer präemptiven Transplantation klar zu empfehlen 8
Abramowicz D., Hazzan M., Maggiore U. et al.: Does pre-emptive transplantation versus
und somit auch ein wesentliches Qualitätskriterium des Trans- post start of dialysis transplantation with a kidney from a living donor improve outcomes
after transplantation? A systematic literature review and position statement by the Descartes
plantzentrums. Oft scheitert die rechtzeitige Durchführung an Working Group and ERBP. Nephrol Dial Transplant 2016; 31: 691–7
16NEPHRO Script FOCUS
Randomisierte
uu Studien zeigen ein signifikant höheres Risiko für akute Abstoßung
sowie ein signifikant niedrigeres Risiko für Posttransplantdiabetes nach
Steroidentzug bei unklaren Langzeiteffekten auf Mortalität und Transplantatverlust.
uuÖsterreichische Registerstudie: Überlebensvorteil nach Steroidentzug konnte nicht gezeigt
werden, jedoch signifikant höhere Rate an Transplantatverlust bei Steroidentzug vor dem
18. Monat nach Transplantation.
Evidenz zu Absetz- vs. Langzeitrisiken
Steroidentzug nach
Nierentransplantation – falls ja, wann?
D
ie meisten immunsuppressiven Schemata bei Nie- matic review“ nicht verfügbar, macht es Sinn, indivi-
rentransplantation enthalten Steroide, die seit lan- duelle Studien zu suchen und kritisch zu lesen.
gem für ihre Wirksamkeit gegen Abstoßungsre-
aktionen bekannt sind. Gleichzeitig werden Steroide Cochrane-Metaanalyse
auch mit einem ungünstigen Nebenwirkungsprofil,
vor allem mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko Die Cochrane Collaboration publiziert unabhängige,
infolge einer Verschlechterung von arteriellem Blut- vertrauenswürdige „systematic reviews“ und hat 2016
druck, Glukose- und Lipidstoffwechsel assoziiert. Im Dr. Maria Haller, eine systematische Übersichtsarbeit zu Steroidentzug
MSc, MBA
Bestreben, diese Nebenwirkungen hintanzuhalten, nach Nierentransplantation veröffentlicht (Haller,
Interne 3 – Nephrologie,
werden Steroide in vielen Zentren weltweit zu unter- Ordensklinikum Linz 2016)1. Insgesamt wurden 48 Studien mit 7.803 in-
schiedlichen Zeitpunkten nach einer Nierentransplan- Elisabethinen; Institut kludierten Studienpatienten gefunden, die das Abset-
tation abgesetzt. für klinische Biometrie, zen von Steroiden entweder innerhalb von 14 Tagen
Medizinische Universität
Bis heute wird der Nutzen einer Beendigung der Ste- Wien
nach Transplantation oder nach dem 14. postopera-
roidtherapie kontrovers diskutiert. Wie bei den meisten tiven Tag untersucht haben.
klinischen Entscheidungen gilt es auch in der Frage Der Effekt von Steroidentzug innerhalb der ersten 14
des Steroidentzugs nach Nierentransplantation die Vor- und Nach- Tage als auch nach dem 14. Tag auf Mortalität, Transplantatver-
teile abzuwiegen. Wiegt die Gefahr eines drohenden Transplan- lust und Posttransplantdiabetes verglichen mit Steroiderhaltung
tatverlusts infolge der reduzierten Immunsuppression oder die blieb trotz Metaanalyse unklar. In der Metaanalyse zeigte sich al-
Gefahr eines erhöhten kardiovaskulären Risikos als Konsequenz lerdings ein signifikant höheres Risiko für eine akute Abstoßung
einer Langzeitsteroidtherapie schwerer? für Patienten, denen Steroide entzogen wurden, verglichen zu den-
Zur evidenzbasierten und gleichzeitig zeitsparenden Beantwortung jenigen, die Steroide weiter erhielten. Das relative Risiko für eine
einer fokussierten klinischen Fragestellung, ist eine „Top-down“- akute Abstoßung war um 58 % höher für Steroidentzug innerhalb
Literatursuche ratsam, beginnend mit der Suche nach einem qua- der ersten 14 Tage (RR 1,58, 95%-KI 1,08 bis 2,30) und um 77
litativ hochwertigen „systematic review“ in der Cochrane Database % höher für Steroidentzug nach dem 14. postoperativen Tag (RR
of Systematic Reviews (www.cochranelibrary.com). Systematische 1,77, 95%-KI 1,20 bis 2,61). Einschränkend muss erwähnt wer-
Übersichtsarbeiten stehen an der Spitze der Evidenzpyramide, da den, dass relevante Endpunkte in einigen Studien nicht oder nur
Foto: privat
sie einen Panoramablick auf die gesamte verfügbare Evidenz zu inadäquat berichtet wurden und die Evidenz generell für alle Ver-
einer bestimmten klinischen Fragestellung erlauben. Ist ein „syste- gleiche von nur geringer bis moderater Qualität waren.
18FOCUS NEPHRO Script
HARMONY-Studie entenpaare, bestehend aus je einem Patienten mit und ohne Ste-
roidentzug, mit der gleichen Wahrscheinlichkeit für Steroidentzug
Seit Veröffentlichung dieses Cochrane Reviews wurde eine weitere gebildet. In dieser so genannten „Propensity Score“-gematchten
deutsche multizentrische Studie, die HARMONY-Studie, im Kohorte haben wir dann Mortalität und Transplantatverlust mit
„Lancet“ publiziert (Thomusch, 2016)2. In HARMONY wurden einem medianen Beobachtungszeitraum von 6,5 Jahren verglichen.
knapp 600 Patienten inkludiert und Steroidentzug unter Basili- Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass ein Steroidentzug bis
ximab oder ATG-Induktion (Antithymozytenglobulin) ab dem zum 18. Monat nach Transplantation mit einer signifikant hö-
8. postoperativen Tag verglichen mit Steroiderhaltungstherapie. heren Rate an Transplantatverlust einhergeht (Steroidentzug nach
Wenn man nun diese neuen HARMONY-Daten in der Cochrane 12 Monaten: HR 1,6, 95%-KI 1,2 bis 2,0; Steroidentzug nach
Metaanalyse einschließt, bleibt weiterhin das Risiko für akute 18 Monaten: HR 1,3, 95%-KI 1,1 bis 1,6). Für Mortalität be-
Abstoßung infolge Steriodentzug signifikant erhöht (RR 1,47, stand zu keinem Zeitpunkt ein Unterschied, womit ein eindeu-
95%-KI 1,06 bis 2,05), das Risiko für einen Posttransplantdia- tiger kardiovaskulärer Benefit durch Steroidentzug nicht nach-
betes wird nun ebenfalls statistisch signifikant mit einem höheren weisbar war.
Risiko bei Steroiderhaltungstherapie (RR 0,70, 95%-KI 0,52 bis
0,94). ZUSAMMENFASSEND zeigen aktuell verfügbare Daten von ran-
domisierten Studien ein signifikant höheres Risiko für akute Ab-
Österreichische Registerstudie stoßung sowie ein signifikant niedrigeres Risiko für Posttrans-
plantdiabetes nach Steroidentzug, während Langzeiteffekte auf
Der Effekt von Steroidentzug auf harte Endpunkte wie Mortali- Mortalität und Transplantatverlust weiterhin unklar bleiben. In
tät und Transplantatverlust bleibt aber weiterhin unklar, weil ei- einer österreichischen Beobachtungsstudie hat sich bei gleichzei-
nerseits die Studien zu geringe Fallzahlen und andererseits ein zu tigem Vergleich mehrerer Zeitpunkte gezeigt, dass es unter Ste-
kurzes Follow-up aufweisen. Darüber hinaus können klinische roidentzug innerhalb der 18 Monate nach Transplantation zu
Studien nur einen einzigen Zeitpunkt für Steroidentzug untersu- signifikant mehr Transplantatverlusten kommt, während ein Vor-
chen und sind somit nicht in der Lage, die Frage nach einem teil im Überleben der Patienten durch das antizipierte reduzierte
optimalen Zeitpunkt für Steroidentzug oder anders formuliert kardiovaskuläre Risiko ausgeblieben ist.
einer notwendigen Mindeststeroidtherapiedauer zu beantworten. In Zusammenschau der gesamten verfügbaren Evidenz ist der
Zu diesem Zweck haben wir in einer österreichischen Register- Vorteil durch Steroidentzug weiterhin fraglich. Zur Protektion
studie mehrere Zeitpunkte für Steroidentzug gleichzeitig in einer des Transplantats scheint aber zumindest eine Steroidtherapie in
Analyse verglichen (Haller, 2017)3. Das Österreichische Dialyse- den ersten 18 Monaten notwendig zu sein. ■
und Transplantregister lieferte dazu exzellente Daten, die im in-
ternationalen Vergleich durch ihre engmaschigen Langzeitdaten Kontext ERA-EDTA 2018
sehr hochwertig sind. In dieser Kohortenstudie haben wir 5.170 Session „Hot and new in transplantation: selected topics from
2017/18“:
verfügbare Nierentransplantatempfänger zwischen 1990 und 2012 Vortrag von Dr. Maria Haller, MSc, MBA: Steroid withdrawal:
nach deren Steroidtherapiestatus zu verschiedenen sogenannten if and when?
Landmark-Zeitpunkten während des gesamten Posttransplant- 1
Haller M.C., Royuela A., Nagler E.V., Pascual J., Webster A.C.: Steroid avoidance or
verlaufes in Steroidentzug oder Steroiderhaltung klassifiziert. In withdrawal for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2016; (8)
2
Thomusch O.: Rabbit-ATG or basiliximab induction for rapid steroid withdrawal after
einem weiteren Schritt wurde dann für jeden Patienten zu jedem renal transplantation (HARMONY): an open-label, multicentre, randomised controlled
dieser Zeitpunkte die Wahrscheinlichkeit für Steroidentzug be- trial. Lancet 2016; 388
3
Haller M.C,. Kammer M., Kainz A., Baer H.J., Heinze G., Oberbauer R.: Steroid withdrawal
rechnet. Basierend auf dieser Wahrscheinlichkeit wurden Pati- after renal transplantation: a retrospective cohort study. BMC Med 2017; 15 (1): 8
Fachkurzinformation
Envarsus 0,75 mg Retardtabletten. Envarsus 1 mg Retardtabletten. Envarsus 4 mg Retardtabletten. zeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der oben genannten sonstigen Bestandteile. Die Anwendung von
Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Jede Retardtablette enthält 0,75 mg Tacrolimus Galafold wird bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen. Galafold ist nicht für die gleichzeitige Anwendung
(als Monohydrat). Jede Retardtablette enthält 1 mg Tacrolimus (als Monohydrat). Jede Retardtablette enthält 4 mg Tacrolimus mit Enzymersatztherapie vorgesehen. Nebenwirkungen: siehe Fachinformation. Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere
(als Monohydrat). Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 41,7 mg Lactose (als Monohydrat). Jede Tablette enthält 41,7 Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX14 Inhaber der Zulassung: Amicus Therapeutics
mg Lactose (als Monohydrat). Jede Tablette enthält 104 mg Lactose (als Monohydrat). Wirkstoffgruppe: ATC-Code L04AD02. UK Ltd, Phoenix House, Oxford Road, Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP Vereinigtes Königreich. Ver-
Anwendungsgebiete: Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern. schreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Stand der Information:
Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei Dezember 2017. Weitere Angaben zu Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, besonderen Warnhinweisen und Vorsichts-
erwachsenen Patienten. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten maßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Fertilität,
sonstigen Bestandteile. Überempfindlichkeit gegen sonstige Makrolide. Liste der sonstigen Bestandteile: Hypromellose, Schwangerschaft und Stillzeit sowie zu Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation.
Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Poloxamer 188, Magnesiumstearat, Weinsäure (E334), Butylhydroxytoluol (E321), Referenzen: * Eine aktuelle Liste aller therapie-ansprechenden Mutationen finden Sie unter: http://www.galafoldamenabili-
Dimeticon 350. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Via Palermo, tytable.com/de 1. Galafold Fachinformation, Stand: Mai 2017. 2. Hughes DA, Nicholls K, Shankar SP, et al. Oral pharmaco-
26/A, 43122 Parma, Italien. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwir- logical chaperone migalastat compared with enzyme replacement therapy in Fabry disease: 18-month results from the
kungen mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen sowie Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu randomized phase 3 ATTRACT study. J Med Genet. 2017;54(4):288-296.
entnehmen. Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Erstellungsdatum/Änderungsdatum:
15.09.2014. JINARC® 15 mg Tabletten, JINARC® 30 mg Tabletten, JINARC® 45 mg Tabletten/JINARC® 15 mg Tabletten, JINARC®
60 mg Tabletten/JINARC® 30 mg Tabletten, JINARC® 90 mg Tabletten/JINARC® 30 mg Tabletten.
Galafold 123 mg Hartkapseln.
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Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Er-
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Er- kenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung
kenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 Fachinformation. Zusammensetzung: Wirkstoff:
zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Fachinformation, Abschnitt 4.8. Jede Tablette enthält Tolvaptan 15 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg, 90 mg. Sonstige Bestandteile: Maisstärke, Hyprolose, Lactose-
Wirkstoff: Migalastathydrochlorid. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Kapsel enthält Migalastathydrochlo- Monohydrat, Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose, Indigokarmin, Aluminiumlack. Anwendungsgebiete: Verlangsamung
Foto: privat
rid, entsprechend 123 mg Migalastat. Sonstige Bestandteile: Vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat, Gelatine, der Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung
Titandioxid (E171), Indigotin (E132), Schellack, Eisen(II, III)-oxid, Kaliumhydroxid. Anwendungsgebiete: Galafold ist für die (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) (Stad. 1 - 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für
Dauerbehandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab einem Alter von 16 Jahren und älter mit gesicherter Morbus Fabry- rasch fortschreitende Erkrankung). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Tolvaptan
Diagnose (-Galaktosidase A-Mangel) indiziert, die eine auf die Behandlung ansprechende Mutation aufweisen. Gegenan- oder sonstige Bestandteile; erhöhte Leberenzyme u./o. Anzeichen oder Symptome von Weiter auf Seite 32
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