Pathogenese und Therapie der Fluoroquinolone-Associated Disability - (FQAD)
←
→
Transkription von Seiteninhalten
Wenn Ihr Browser die Seite nicht korrekt rendert, bitte, lesen Sie den Inhalt der Seite unten
A 163-A DrPieper - Fluoroquinolone
OM & Ernährung 2018 | Nr. 163
Pathogenese und Therapie der
Fluoroquinolone-Associated Disability
(FQAD)
Fluorchinolone (engl. = Fluoroquinolone, kurz FQ) wichtige Nebenwirkungen wie beispielsweise die
sind die erste vollsynthetische Antibiotikagruppe Neurotoxizität immer noch nicht aufgelistet wurden.
überhaupt. Im Gegensatz zu bis dahin entdeckten Schließlich führte eine weitere Black-Box-Warning
Antibiotika, deren chemische Ursprungssubstanzen der FDA aus dem Jahre 2016, die dann auch diese
aus Naturprodukten stammten, wurden FQ in den sowie weitere kollagen-assoziierte Risiken wie
1960er Jahren zufällig durch Verunreinigungen bei der Aortenaneursma/-dissektion aufführte, dazu, dass
Herstellung des Malariamittels Chloroquin entdeckt. FQs in den USA nur noch über eine sehr enge Indika-
Ihre Hauptvertreter Ciprofloxacin, Ofloxacin, Norflo- tionsstellung, beispielsweise bei schwersten bakteri-
xacin, Levofloxacin und Moxifloxacin waren neben ellen Erkrankungen wie Milzbrand und Pest, verfügen.
seltenen, potentiell fatalen Nebenwirkungen wie Pho- Diese vernünftige Einschränkung als Reserveantibio-
totoxizität, Hypoglykämie, Kardiotoxizität und Hepato- tikum liegt auf europäischer Ebene leider noch nicht
Dr. med. Stefan Pieper toxizität bis in die 1990er Jahre als weitgehend gut vor, sodass hierzulande weiterhin Banalinfekte mit
verträgliche Medikamentengruppe bekannt. FQs behandelt werden dürfen.
Sie haben allerdings eine Reihe von erheblichen und Die Nebenwirkungen und die Toxizität der FQs beru-
aus verschiedensten pathogenetischen Ursachen hen im Wesentlichen auf drei Ursachen:
heraus auftretende Nebenwirkungen, die teilweise
schwerste Langzeitschäden nach sich ziehen können. 1. Pathogenese der Kollagenstörung
Hieraus hat sich in angloamerikanischen Studien der Am bekanntesten sind inzwischen die chinolon-
inzwischen auch von der US-Gesundheitsbehörde induzierten Tendopathien [6] mit Sehnenrupturen und
FDA anerkannte Überbegriff der „Fluoroquinolone- Tendinitiden, die über das Sehnengewebe hinaus
Associated Disability (FQAD)“ etabliert. Golomb [1] allerdings auch alle anderen kollagenhaltigen Gewebe
spricht zurecht von einem schweren, persistierenden, (Haut, Unterhaut, Gelenke, Kapseln, Bänder, Gefäß-
multisymptomatischen Syndrom und einer FQ-indu- wände, Knorpel, Muskeln etc.) schädigen können.
zierten mitchondrialen neurogastrointestinalen Enze- Die Toxizität dieser Nebenwirkung korreliert offenbar
phalomyopathy. Nach seriösen Schätzungen erleiden mit den Methyl-Piperadinyl-Seitengruppen in Position
ca. 1,5 Millionen Patienten allein in den USA jährlich 7, sodaß diesbezüglich Ofloxacin und Levofloxacin ein
FQ-Nebenwirkungen, 20.000 Menschen kommen höheres Risiko haben als beispielsweise Ciprofloxacin
durch FQ jährlich zu Tode [2]. [12].
Das pharmaunabhängige Arzneimitteltelegramm So sind neben den häufigen Achillessehnenrupturen
berichtete zuerst 1992 über „SEHNENRISS DURCH praktisch alle anderen kollagen-assoziierten Schäden
GYRASEHEMMER“ [3] – Gyrasehemmer ist der inzwi- denkbar und/oder bereits dokumentiert, zum Beispiel
schen veraltete Begriff für die FQs – und auch über Aortenaneurysmen und -dissektionen [7], Netzhautab-
weitere Nebenwirkungen [4, 5]. lösung (8), kindliche Arthropathien [9, 10, 11] und mul-
Aber erst im Januar 2008 wurde die FDA durch die tiple weitere Sehnenschäden, Sehnenabrisse, Mus-
Klage einer Verbraucherorganisation zu einer ersten kelrisse, Leistenhernien, Wundheilungsstörungen,
Black-Box-Warning bzgl. der FQs gezwungen, auch Naht- und Anastomoseninsuffizienzen etc.
hierbei ging es um die Tendopathien. Im September Auf zellulärer Ebene (in Sehnenzellgewebe) sind
2012 kam dann der erste Rote-Hand-Brief des Bundes- hierfür folgende Mechanismen verantwortlich und
institut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) nachgewiesen: Schwellung und Erweiterung der
heraus. Hierbei ging es bereits um ein erhebliches Mitochondrien als Ausdruck eines Mitochondrien-
Nebenwirkungsspektrum von Levofloxacin (hypogly schadens, Zellschrumpfung gefolgt von Phagozytose,
kämisches Koma, ventrikuläre Arrhythmie und Tor- damit Reduktion zytoskelettaler Strukturen, reduzierte
sade de pointes, ventrikuläre Tachykardie, die zum Fibrillendurchmesser, Zellablösung von der extrazel-
Herzstillstand führen kann, tödliche Fälle von akutem lulären Matrix, Hyalinisierung der Kollagenbündel,
Leberversagen, benigne intrakranielle Hypertonie, vor- Reduktion von Signalproteinen und Proteinen des
übergehender Sehverlust, Pankreatitis, Verschlimme- Zytoskeletts, Hemmung der Kollagen- und Proteogly-
rung der Symptome einer bestehenden Myasthenia cansynthese, Elastin- und Fibronectinschwund, Induk-
gravis, Bänder- und Muskelrisse, Hörverlust), wobei tion der Matrix-Metallo-Proteinasen (MMP-1, -2 und
F2A 163-A DrPieper - Fluoroquinolone
OM & Ernährung 2018 | Nr. 163
-13) und Apoptosemarker Caspase-3, Down-regula- nome Neuropathien und Guillan-Barré [16], Störungen
tion und Inhibition wichtiger Enzymsysteme (Cyclin B, des ZNS und des Sehnerven, Hörverlust, Muskel-
CDK-1, CHK-1, focal adhesion kinase phophorylation), schwäche, Leberschäden, akutes Nierenversagen [17],
dadurch u. a. eingeschränkte Migrationsfähigkeit der Zuckerstoffwechselstörung, Kardiomyopathie sowie
Tenozyten und Destruktion der extrazellulären Matrix Verschlechterung neurodegenerativer Erkrankungen
[12]. (Demenz, Parkinson, ALS) [18].
Chelatbildung mit Magnesium- und Eisenionen und die
Unfähigkeit des Sehnengewebes, Elektrolytschwan- 3. Pathogenese der zentralnervösen/
kungen schnell wieder auszugleichen, begünstigen psychiatrischen/neurotoxischen Störung
die tendotoxischen Effekte. Darüberhinaus führen die Zuletzt ist noch eine wichtige zentralnervöse Ursache
Chelatkomplexe über eine Hemmung von Dioxygena- [19] von bei FQs beschriebenen Nebenwirkungen zu
sen (DOXG) zu einer mangelnden Kollagen-Prolin-Hyd- erwähnen, nämlich die exzitatorische Wirkung durch
roxylation, wodurch die mechanischen Eigenschaften die Beeinflussung des GABA-Systems [20], möglicher-
des Kollagens signifikant verschlechtert werden. Die weise auch der Glutamat-Rezeptoren respektive des
Magnesiumverarmung dürfte zusätzlich einen negati- NMDA-Systems [21].
ven Effekt auf die Chondrozyten haben [13]. GABA ist einer der wichtigsten inhibierenden Neuro-
transmitter im menschlichen Gehirn und hat dadurch
2. Pathogenese der Mitochondrienstörung eine beruhigende Wirkung auf die Psyche und das
Eine weitere wichtige Pathogenese von FQAD ist die ZNS. Valiumähnliche Medikamente (Benzodiazepine)
mitochondriale Toxizität. etwa verstärken GABA-Wirkungen im Gehirn durch
Verantwortlich hierfür ist u.a. die Hemmung des Interaktion mit dem GABA-A Rezeptor. Auch FQs sind
Enzyms Topoisomerase II. Es ist das menschliche fähig an diesen Rezeptor zu binden [22], was allerdings
Pendant zur bakteriellen Topoisomerase und Gyrase den gegensätzlichen Effekt von Benzodiazepinen hat,
und ein mitochondrienständiges Enzym. Außerdem da FQs den GABA-Rezeptor nicht stimulieren, son-
bilden FQs Chelatkomplexe mit bivalenten Kationen dern antagonisieren [23] (bestimmte Schmerzmittel,
(z. B. Mg, Mn, Ca, Cu, Zn, Fe, Co und wahrscheinlich NSAR, können diesen Effekt der GABA-Rezeptor Blo-
Se, verbunden mit einer deutlichen Verarmung) und ckade noch verstärken). Der damit verbundene Ver-
Proteinanionen und stören dadurch empfindlich multi- lust an GABA-Aktivität bewirkt einen stimulierenden
ple zelluläre Vorgänge, u.a. auch der Cytochrome. Mg Effekt auf das ZNS, der von leichten Schlafstörungen
und Zn beispielsweise sind wichtige Kofaktoren für und Agitation bis zu Halluzinationen und epileptischen
über 300 zelluläre Enzymsysteme. Das Magnesium- Anfällen [24, 25] führen kann (Besonders stark betrof-
defizit wird auch als Erklärungsmodell für den durch fen sind hierbei Patienten, die während oder kurz vor
FQs induzierten Diabetes mellitus Typ II herangezo- Einnahme der FQs unter dem Einfluß von Benzodiaze-
gen, der sich wiederum negativ auf die Mitochondri- pinen standen oder gestanden haben).
enfunktion auswirken dürfte. Michalak [13] beschreibt Verschlimmernd kommt noch hinzu, dass bestimmte
ebenfalls den erheblichen durch FQs generierten oxi- FQs wie z. B. Ciprofloxacin durch die Hemmung des
dativen Stress, der seinerseits wahrscheinlich über Leberenzyms CYPIA2 die Leberentgiftung von Kaffee
eingeschränkte Entgiftungssysteme (SOD, GSH, GPx und Tee herabsetzen und damit noch zu dem stimu-
etc.) zu einer Schwächung der Mitochondrienleis- lierenden ZNS-Effekt beitragen, immerhin reduzieren
tung und damit Reduktion der ATP-Produktion führt. manche FQ die Koffein-Clearance um 84 % [26].
Diesbezüglich erschwerend kommt die Vermutung Die neuropsychiatrischen Störungen sind von der
hinzu, dass FQs eine hemmende Wirkung auf Qui- FDA und in Studien wie folgt beschrieben: Depres-
none haben könnten, deren Vertreter Ubiquinon eine sion, Angst- und Panikattacken [27], Psychosen, Hal-
zentrale Funktion in der Atmungskette übernimmt und luzinationen, Paranoia, Schlafstörungen, Parästhesien,
eines der wichtigsten intrazellulären Redox-Moleküle Tinnitus, Hypersensitivität für Licht und Lärm, Tremor,
ist [12, 14]. Zuckungen, Eintrübungen bis hin zu Bewußtlosigkeit,
Zuguterletzt zu erwähnen sind noch durch FQs indu- kognitive Einschränkungen bis hin zur Amnesie, Delir,
zierte Veränderungen in der Genexpression und Epi- Krampfanfälle und Selbstmordgedanken. Suizide
genetik und die Hemmung des wichtigen Entgiftungs- unter FQ-Einfluß sind dokumentiert.
enzyms Cytochrom P-450 [15] sowie insgesamt von Es ist naheliegend, dass der Zeitpunkt der Erstma-
Entgiftungsprozessen. nifestation von FQ-Nebenwirkungen vom Pathome-
Die durch diese aufgeführten Zusammenhänge resul- chanismus der jeweiligen Symptome abhängt. Initial
tierende Mitochondrienstörung erklärt eine Vielzahl und häufig schon in den ersten Stunden und Tagen
der beschriebenen Nebenwirkungen wie z. B. Fatigue- nach der Einnahme kommt es zu den zentralnervösen
Symptomatik, Konzentrationsstörungen bis hin zu GABA-vermittelten Störungen.
kognitiven Einschränkungen, periphere und auto-
F3A 163-A DrPieper - Fluoroquinolone
OM & Ernährung 2018 | Nr. 163
Mitochondriale Schäden manifestieren sich zellulär Kollagenstörung:
vermutlich rasch, klinische Auswirkungen sind jedoch Aminosäurenprofil, Hydroxyprolin im 24-h-Urin, Vita-
häufig deutlich verzögert und u. a. abhängig vom Aus- min C
gangs- bzw. Trainingszustand des Patienten, der FQ- Chelatbildung:
Dosis, der individuellen totalen antioxidativen Kapa- Vollblutanalyse Mg, Mn, Zn, Cu, Se und Co
zität und der Schwere der begleitenden Erkrankung Oxidativer/Nitrosativer Stress/Mitochondrien
und dem damit verbundenen oxidativen Stress vor störung:
der Exposition. Insofern können hier bereits Monate LDH-Isoenzyme, Pregnenolon, oxLDL, Nitrotyrosin
zwischen Exposition und Auftreten erster Symptome (3NT), TAC, GSH, SOD, GPx, ATP-Test, Vit-D, Vit-E,
liegen, berichtet werden Latenzen bis zu 200 Tagen. Coenzym Q10, Homocystein, Holotranscobalamin,
Entsprechend noch länger liegt die „Inkubationszeit“ Methylmalonsäure, Citrullin i.U., Laktat/Pyruvat, fr.
bei den kollagenbedingten Störungen, leicht erklärbar Carnitin, S100, MDA
durch u.a. den bradytrophen Stoffwechsel der Seh- Neurotoxizität:
nenzelle. Neuro-Stress-Profil, S100B [32], Fettsäureprofil mit
Ebenfalls ist die Ausprägung und überhaupt das Omega-3-Fettsäuren
Risiko von Nebenwirkungen von vielen weiteren Fak- Diabetes mellitus:
toren abhängig, z. B. sind bekannte Risikofaktoren: HbA1c, HOMA-Index
chronische Nierenerkrankung, begleitende Korticoste- Dysbiose:
roidtherapie, Alter > 60, immunsuppressiv behandelte Darmflora, Zonulin, Calprotectin, alpha-1-Antitrypsin,
Patienten (Lungen-Transplantation) aber auch männli- sIgA,
ches Geschlecht, Muskelmasse, muskulotendinöse
Flexibilität, Hyperlipoproteinämien und Gewebsschä- Therapie
digungen wie Ischämie, Hyperthermie, mechanische Zur Therapie der FQAD liegen bisher leider wenig
Verletzungen und Umweltfaktoren [6]. Erkenntnisse und gesicherte Daten vor. Daher ist die
Interessant ist außerdem zu wissen, daß der Wirk- Therapie symptomatisch, polypragmatisch und ergibt
mechanismus der FQ dem bestimmter Chemothe- sich darüberhinaus aus den pathogenetischen Über-
rapeutika ähneln [28, 29], die, wie z. B. Anthrazykline, legungen:
die Topoisomerase IIa hemmen. Daher deckt sich das
Nebenwirkungsspektrum der beiden Wirkstoffgrup- 1. Kollagenstörung
pen auffallend v. a. im Bereich der Kardiotoxizität und Pathogenetisch liegt hier u.a. eine mangelnde Kolla-
der schwer behandelbaren, häufigen und anhaltenden gen-Prolin-Hydroxylation vor [33]. Daher wäre die Gabe
Polyneuropathien. Aus dem Vergleich der Nebenwir- von L-Hydroxyprolin 600 mg/die eine Therapieoption.
kungsspektren dürfte sich annähernd schließen las- Wir geben es in einer kollagenstärkenden Aminosäu-
sen, welche Nebenwirkungen vorrangig der Topoiso- rekombination u. a. mit Glycin 180 mg und L-Prolin 600
merase-II-Hemmung anzulasten sind. mg. Das entspricht dem in der Primärstruktur (Amino-
Michalak hat in seinem Review [13] auch betont, dass säuresequenz) des Kollagens am häufigsten wieder-
sich die langwierigen, teils jahrelangen Verläufe durch holten Sequenzmotiv Glycin-Prolin-Hydroxyprolin.
eine kristalline und dadurch sehr schwer lösliche Dazu wird ein retardiert wirksames Vitamin C 1.000mg
Molekularstruktur der FQs erklären läßt [30], die sie mit Flavonoidzusatz gegeben. Es ist der wichtigste
eine sehr lange Zeit in der Zelle überleben lassen und Ko-Faktor bei der – in Anwesenheit von Fluorchinolo-
zu den quälenden, chronischen, fraglich sogar irrever- nen (im Folgenden FQ-Fluoroquinolone) – mangelhaft
siblen Langzeiteffekten [31] der betroffenen Patienten ablaufenden Hydroxylierung der Aminosäuren Prolin
führen. zu Hydroxyprolin (Prolyl-4-Hydroxylase).
Hydroxyprolin festigt durch Bildung von Wasserstoff-
Diagnostik und Therapie der FQAD brücken die benachbarten Kollagen-Polypeptidketten
Diagnostik innerhalb eines Kollagenmoleküls und stärkt die kova-
Es ist noch völlig unklar, welche Parameter sich wirk- lenten Quervernetzungen zwischen Kollagenmolekü-
lich als zielführend herausstellen, allerdings sind mei- len. Fehlende Hydroxylierung führt zu schadhaften
nes Erachtens einige gesetzt und zwar allein wegen Kollagenmolekülen, die damit verbundene Funktions-
ihrer biochemischen Mechanismen und der guten einschränkung des Strukturproteins zu den vorbe-
Erfahrung bei ähnlich gelagerten Krankheitsbildern schriebenen FQ-induzierten Schäden an jeglichem
wie beispielsweise dem CFS. Diese wären: kollagenhaltigen Bindegewebe.
Basislabor: Die oxidativen Schäden in der Sehnenzelle werden
gr.BB, Leberenzyme, Krea, HS, LDH, Bili ges., CRP, unten besprochen.
ggf. high sens. CRP, Ephorese, BSG, TSH, Kalium, Nat-
rium, Calcium, Fe, CK, BZ, Ferritin
F4A 163-A DrPieper - Fluoroquinolone
OM & Ernährung 2018 | Nr. 163
2. Chelatbildung Voraussetzung hierfür ist die Anwesenheit von Selen
Ein großes Problem sind die sehr stabilen Chelat-Pro- als Kernmetall aller Peroxidasen. Dass auch Selen
teinkomplexe, die FQ mit fast allen bivalenten Katio- Chelatkomplexe mit FQ bildet, ist aufgrund seiner
nen und Proteinanionen bilden. Bivalenz anzunehmen, ist jedoch zur Zeit Gegenstand
FQ wieder aus diesen Komplexen zu lösen, wäre eine weiterer Studien.
ideale Therapieoption. Glutathion, ein wichtiges schwefelhaltiges tripepti-
Dies scheint durch Ozon-Therapie möglich zu sein [34]. des Thiolmolekül, leidet als wichtigstes endogenes
Gleichzeitig werden bei der Chelatbildung enorme Redoxmolekül der menschlichen Zelle besonders
Mengen von Kationen verbraucht und gebunden. unter dem Angriff der FQ. Es konnte gezeigt werden,
Hierdurch kommt es zu einer deutlichen Verarmung dass bereits intrazelluläre Konzentrationen, die um
dieser Spurenelemente, am bedeutsamsten sind hier- den Faktor 1000 (!) kleiner sind als therapeutische
bei Magnesium, Calcium, Kupfer, Zink, zwei- und drei- Dosen, die intrazelluläre Konzentration von Glutathion
wertiges Eisen, Kobalt und Mangan. um 20 – 50% reduzieren [35].
Neben den überaus wichtigen Redox- und Entgif- Nicht umsonst jedoch wird Glutathion als „Mutter
tungssystemen SOD2, GPx, Glutathion und Gluta- aller Antioxidantien, Meister der Entgiftung und Maes-
thion-S-Transferase sind die genannten Elemente an tro des Immunsystems““ bezeichnet [36].
der Bildung und Funktion von Hunderten mitochondri- Die nichtenzymatische antioxidative Kapazität der
enständiger Enzymsysteme beteiligt. Zelle beruht weitgehend auf Glutathion [37].
Zusätzlich zum Ausgleich der Defizite ist die Gabe Außerdem führt es das Recycling durch von Vitamin C
dieser Metalle eine weitere Option, die FQ aus den und E zurück zur reduzierten Form und hat zahlreiche
stabilen Bindungen zu verdrängen. Fe, Mg, Mn, Zn, Cu weitere biologische Funktionen.
und Co sind hierbei die natürlichen FQ-Kompetitoren Der Körper produziert zwar sein Glutathion selbst, es
an den Protein- Chelat-Komplexen. wird jedoch durch Ernährungsfehler, Umweltgifte,
Die Gabe sollte kontinuierlich und eher niedrigdosiert Medikamente, Stress, Traumen, Altern, Infektionen,
über einen langen Zeitraum erfolgen, da bei hochdo- Krankheiten und Bestrahlungen ständig dezimiert (wie
sierten Gaben zuviel renal verloren geht. Dies gilt v.a. eben auch in extremer Form durch therapeutische
für Magnesium und Kalium. Ideal sind hierfür niedrig Dosen von FQ !), sodass es nicht selten zu Glutathion-
dosierte Kombinationspräparate, vorzugsweise kom- mangelzuständen kommt [38].
biniert mit B-Vitaminen, Q10 und Liponsäure. Therapeutisch kann sowohl der wichtigste limitie-
Es enthält auch N-acetyl-Cystein als wichtigsten Bau- rende Baustein des Glutathions gegeben werden
stein der Glutathionsynthese sowie etliche mitochon- (Acetyl-Cystein 600 mg/die), es wird jedoch auch
drienstärkende Stoffe wie beispielsweise Liponsäure, erfolgreich per Infusionem verabreicht.
allerdings kein Kalium und kein Kobalt. Wir infundieren Glutathion initial mit 600 mg, steigern
Vor allem das zweiwertige Magnesium bewirkt das auf 1.200 mg und dann auf eine Erhaltungsdosis von
Schließen des PTP-Sytems (mitochondrial Permeabi- 1.800 mg pro Infusion und Woche, meist kombiniert
lity Transition Pores) und damit eine Verbesserung des mit anderen Substanzen, vorzugsweise Liponsäure
Membranpotentials, das durch FQs, oxidativen Stress (siehe unten) und Vitamin B12 als Hydroxocobalamin.
und andere Faktoren in einem Circulus vitiosus ver- Vitamin B12-Mangel ist im Tiermodell mit schwerstem
mindert ist. oxidativem Stress verbunden. Tomohiro [39] konnte
Prinzipiell sollte der Gabe eines jeden Kations eine zeigen, dass bei B12-Mangel der Glutathionspie-
Vollblutanalyse vorausgehen. gel wie auch die Aktivität der MnSOD, Gesamt-SOD
und Katalase signifikant bis zu 66% vermindert sind.
3. Oxidativer Stress und Mitochondriopathie Gleichzeitig sinkt der Ascorbinsäurespiegel der Zelle.
Die antioxidative Therapie ist der Schlüsselpunkt der Dies zusammen mit durch den oxidativen Stress akti-
FQAD-Behandlung. Durch die o.g. Spurenelemente vierte Metalloproteinasen führt wiederum zur Degra-
werden die wichtigsten Redoxsysteme gestärkt, allen dierung von Kollagen-Protein [40], ein ganz ähnlicher
voran als wichtigste Barriere die manganabhängige Mechanismus wie bei den FQ, der sicherlich negativ
SOD2, die eine übermäßige Konzentration von Super- synergistisch wirken dürfte.
oxid und eine damit verbundene Bildung von Peroxi- Der Vitamin-B12-Mangel führt auch zu Gedächtnis-
nitrit verhindert. störungen, am ehesten über das NMDA-Rezeptor-
Das durch die SOD gebildete Wasserstoffperoxid System, die weiter unten behandelt werden. Daher
wird dann durch Peroxidasen wie Katalasen und vor behandeln wir zusätzlich auch mit Gaben von Hyd-
allem GPx zu Wasser entgiftet, bevor es zu einer roxocobalamin 1000 mcg s.c. wöchentlich.
verstärkten Lipidoxidation durch das Hydroxylradikal Grundsätzlich erscheint es sinnvoll bei oxidativem
kommen kann. Stress den „Wasserstoffdruck“ zu minimieren, da das
mitochondriale System mit dem Nährstoffangebot
F5A 163-A DrPieper - Fluoroquinolone
OM & Ernährung 2018 | Nr. 163
ohnehin schon überfordert ist. Hierfür sollte die Glyco- 5. Neurotoxizität
und Lipolyseaktivität eingeschränkt sein. Glyko- und Zentralnervös gilt es vor allem das GABA-System zu
Lipolyse-Hemmer könnten entsprechend als Redukto- stärken. Hierfür sind nach unserer Erfahrung Präparate
ren angesehen werden. Ein natürlicher Glykolysehem- gut geeignet, die u. a. die nicht-essentiell Aminosäure
mer in der Nahrung ist Citrat, es hemmt die Phospho L-Glutamin enthalten. Sie kann die Blut-Hirn-Schranke
fruktokinase und aktiviert den Pentosephospatweg. leicht passieren und dient im Gehirn als Vorstufe von
Essigsäure dagegen bewirkt das Gegenteil und sollte GABA. L-Glutamin spielt zudem eine Schlüsselrolle für
gemieden werden. die Schleimhautfunktion des Magen-Darm-Traktes und
Ein weiteres wichtiges therapeutisches Ziel bei den sein Immunsystem. Außerdem therapeutisch wichtig
bestehenden Mitochondrienschäden ist die Stimulie- ist die essentielle Aminosäure Taurin, die die Aktivität
rung der mitochondrialen Replikation. Stark geschä- dämpfender Neurotransmitter (z. B. GABA) moduliert
digte Mitochondrien werden dabei im natürlichen und L-Theanin, eine nicht proteinogene Aminosäure,
Selektionsprozess eliminiert, da ihnen aufgrund der die in den Blättern von grünem und schwarzem Tee
DNA-Schäden die Replikationsfähigkeit langsam und einigen Pilzarten enthalten ist.
abhanden kommt. Weniger geschädigte Mitochond- L-Theanin erhöht die Konzentration der Neurotransmit-
rien vermehren sich, der Endpunkt würde durch das ter Serotonin, Dopamin, GABA und Glycin im Gehirn.
gesündeste Mitochondrium in der Zelle charakterisiert Gedächtnisstörung und brain-fog, häufige zentralner-
(Ein ähnlicher Prozess auf Zellebene wird dadurch vöse Symptome, behandeln wir mit Hydroxocobala-
limitiert, dass bei den am meisten betroffenen Zellen min bzw. Allicin als NO-Scavenger bzw. NOS-Hemmer,
(ZNS und Muskel) der Zellumsatz gegen Null geht. da hier in der Regel eine Störung des NMDA-Neurore-
Ähnliches gilt für die bradytrophen Sehnenzellen). zeptorsystems aufgrund einer zu hohen Anflutung des
Die zwei wichtigsten therapeutischen Optionen hier- retrograden Messengers Stickstoffmonoxid besteht.
für sind Fasten und Höhentraining (O2-Mangel). Dar- Melatonin hat sich im Hinblick auf mitochondrialen
überhinaus hat sich der Wirkstoff Pyrroloquinoline oxidativen Stress durch seine gute Gehirngängigkeit
Quinone (PPQ 10 – 40 mg/die) als ideale Substanz zur als protektiv erwiesen [44, 49].
Verbesserung der Mitochondrien-Regeneration erwie- Im Gehirn spielt zweiwertiges Zink als häufigstes
sen, außerdem schützt er vor oxidativem Stress [41, Metall eine essentielle Rolle bei vielen Proteinen,
42]. die in den Abwehrmechanismus gegen oxidativen
In der Nahrung kommt PQQ vermehrt vor in Petersilie, Stress involviert sind. Daher spielt auch diesbezüglich
Möhren, Kohl, Spinat Kiwi, Papaya, grünem Tee, Tofu die Zinkgabe bei chelat- assoziierter Verarmung eine
und besonders konzentriert in Natto [43]. wichtige therapeutische Rolle [50].
Neben dem natürlichen Antioxodans Coenzym Q10 Bei der Neuropathie-Behandlung im peripheren
100 mg p.o. hat sich das mitochondrien-selektive und autonomen Nervensystem ist ein bedeutsamer
Antioxidans MitoQ (5 mg/die) als wirksam herausge- Bestandteil alpha-Liponsäure 300 – 600 mg täglich
stellt. bis 2 x wöchentlich per infusionem für bis zu 2 – 4
Eine Studie mit menschlichen Achillessehnenzellen Wochen [51].
zeigte, dass es ist in der Lage ist, die Mitochondrien Vielversprechende Ansätze sind auch Acetyl-L-Carni-
gegen FQ-induzierten oxidativen Stress und Mem- tin [52], Vitamin E [53] und Omega-3-Fettsäuren [54].
branschäden zu schützen und das mitochondriale
Membranpotential zu stabilisieren [44]. 6. Dybiose und leaky-gut
Weitere vielversprechende Antioxidantien sind Resve- Zuguterletzt gilt es selbstverständlich, die praktisch
ratrol [45], prinzipiell aber auch alle weiteren Polyphe- obligate antibiotoka-induzierte Dysbiose nach Flo-
nole, Vitamin C mit Flavonoiden (s.o.), Vitamin E [46], rabefund mit Prä- und Probiotika zu behandeln und
vorzugsweise mit Tocotrienolen sowie Vitamin D [47]. dabei etwaige leaky-gut-Schäden einzubeziehen. Dies
ist besonders wichtig, weil ein Großteil der FQAD-The-
4. Diabetes mellitus rapie per os durchgeführt wird und man dabei auf eine
Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist natür- gute Resorptionsfähigkeit angewiesen ist.
lich die Ernährungsumstellung (low-carb, Intermittie-
rendes Fasten 1x/Woche, Diner Cancelling) Metformin Dr. med. Stefan Pieper
könnte als Antidiabetikum eine wichtige Rolle spielen, Eichhornstraße 7
da es darüberhinaus offenbar in der Lage ist, die PTPs 78464 Konstanz | Deutschland
(mitochondrial Permeability Transition Pores) zu schlie- T +49 (0)7531.61133
ßen und damit einen Schutz vor oxidativem Stress zu kontakt@praxisdrpieper.de
bieten [48]. www.praxisdrpieper.de
F6A 163-A DrPieper - Fluoroquinolone
OM & Ernährung 2018 | Nr. 163
Literatur [21] Dodd PR et al., (1989). Neurochemical studies on quinolone
Die umfassendste einzelne Literaturstelle zu dem Thema ist antibiotics: effects on glutamate, GABA and adenosine
der Review Article von Michalak K et al. Treatment of the systems in mammalian CNS. Pharmacology and toxicology,
Fluoroquinolone-Associated Disability: The Pathobiochemical 64(5), 404–411
Implications in Oxidative Medicine andCellular Longevity, Volume [22] Ilgin S et al., Toxicol Mech Methods. 2015;25(5):374-81
2017, Article ID 8023935 Ciprofloxacin-induced neurotoxicity: evaluation of possible
[1] Golomb et al., Fluoroquinolone-induced serious, persistent, underlying mechanisms
multisymptom adverse effects. BMJ Case Rep 2015 Oct 5; [23] Halliwell RF et al., (1993). Antagonism of GABAA receptors
2015 by 4-quinolones. The Journal of antimicrobial chemotherapy,
[2] Charles Bennett, M.D., University of South Carolina Pharmed 31(4), 457–462
Out Conference June 12, 2015 [24] Fan-Harvard PV et al., (1994). Concurrent use of foscarnet
[3] a-t, 1992, Nr 11:116 and ciprofloxacin may increase the propensity for seizures.
[4] a-t, 1992, N2 1:6 The Annals of pharmacotherapy, 28(7-8), 869–872
[5] a-t 1998, Nr 12:112 [25] G. Kushner JM et al., (2001). Seizures associated with
[6] Arabyat RM et al., Fluoroquinolone-associated tendon- fluoroquinolones. The Annals of pharmacotherapy, 35(10),
rupture: a summary of reports in FDAs Adverse reporting 1194–1198
system: Expert Opin Drug Saf 2015;14 [26] H. Edward J. Et al., Drug Interactions with Clinafloxacin,
[7] Lee CC et al., Risk of Aortic Dissection and Aortic Aneurysm Antimicrob Agents Chemother. 2001 Sep; 45(9):
in Patients Taking Oral Fluoroquinolone, JAMA Intern Med. 2543–2552.
2015;175 [27] Sen S et al., (2007). Anxiogenic potential of ciprofloxacin
[8] Etminan M et al., Oral Fluoroquinolones and the Risk of and norfloxacin in rats. Singapore medical journal, 48(11),
Retinal Detachment, Jama 2012;307 1028–1032
[9] Forsythe CT et al., Do fluoroquinolones commonly cause [28] Temilolu Idowu et al., Ubiquitous Nature of Fluoroquinolones:
arthropathy in children?CJEM 2007 Nov;9 The Oscillation between Antibacterial and Anticancer
[10] Stahlmann R et al., Antimicrob Agents Chemother. 1995 Activities , Antibiotics (Basel). 2017 Dec; 6(4):26
Sep;39(9):2013-8. Magnesium deficiency induces joint [29] J. Sissi C, The quinolone family: from antibacterial to
cartilage lesions in juvenile rats which are identical to anticancer agents. Curr Med Chem Anticancer Agents. 2003
quinolone-induced arthropathy. Nov;3(6):439-50
[11] Sendzik J et al., Int J Antimicrob Agents. 2009 [30] Andriole VT, The Quinolones - Third Edition, Academic Press,
Mar;33(3):194-200, Quinoloneinduced arthropathy: an San Diego California, 2000
update focusing on new mechanistic and clinical data. [31] Francis J, Permanent Peripheral Neuropathy, A Case
[12] Kaleagasioglu F et al., Review: Fluoroquinolone-Induced Report on a Rare but Serious Debilatating Side-Effect of
Tendinopathy: Etiolgy and Preventive Measures, Tohoku J. Fluoroquinolone Administration. J Investig Med Impact Case
Exp. Med. 2012,226 Rep. 2014 Jul-Sep; 2(3)
[13] Michalak K et al. Treatment of the Fluoroquinolone- [32] Nurullah O et al.,Tau and S100B Proteins as Biochemical
Associated Disability: The Biochemical Implications, Review Markers of Bilirubin-Induced Neurotoxicity in Term Neonates,
Article, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2017 Ped Neurology Vol 39,4,Oct 2008
[14] Aristilde et al. Inhibition of photosynthesis by a [33] Badal S et al., Nonantibiotic effects of fluoroquinolons in
fluoroquinolone antibiotic, Environ. Sci. Technol.2010.44 mammalian cells, Jour. of Biological Chemistry, 2015, vol
[15] Regmi NL et al., Inhibitory effect of several fluoroquinolones 290:36
on hepatic microsomal cytochrome P-450 1A activities in [34] Feng M et al. “Fast removal of the antibiotic flumequine from
dogs, Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, aqueous solution by ozonation: influencing factors, reaction
vol. 28, no. 6, pp. 553–557, 2005 pathways, and toxicity evaluation,” Science of The Total
[16] Ali AK et al., Peripheral neuropathy and Guillan-Barré Environment, vol. 541, pp. 167– 175, 2016
syndrome associated with exposure to systemic [35] Pouzaud F et al. “In vitro discrimination of fluoroquinolones
fluoroquinolones, Ann Epidemiol 2014 Apr;24 toxicity on tendon cells: involvement of oxidative stress,” The
[17] Bird ST et al., Risk of acute kidney injury associated with the Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
use of fluoroquinolones, CMAJ 2013 Jul 9;185 vol.308, no.1, pp. 394–402, 2004
[18] FQ FDA Pharmacovigilance Review 2013 [36] Hyman M. Glutathione: The Mother of All Antioxidants. The
[19] Hori S et al., (1993). Effects of quinolones on the central Blog. 2011. Available at: https://www.huffingtonpost.com/
nervous system. Washington, D.C: American Society for dr-mark-hyman/glutathione-the-mother-of_b_530494. html.
Microbiology. 513–518 Accessed: 17/11/2017
[20] Christ W et al. (1990). Central nervous system toxicity of [37] Luberda Z. The role of glutathione in mammalian gametes.
quinolones: human and animal findings. The Journal of Reprod Biol. 2005;5:5
antimicrobial chemotherapy, 26, 219–225 [38] Nuttall SL et al., Glutathione: in sickness and in health.
Lancet. 1998;351:645
F7A 163-A DrPieper - Fluoroquinolone
OM & Ernährung 2018 | Nr. 163
[39] Tomohiro Bitoa et al.,„Vitamin B12 deficiency results [53] Pace A et al, Vitamin E neuroprotection for cisplatin
in severe oxidative stress, leading to memory retention neuropathy: a randomized, placebo-controlled trial.
impairment in Caenorhabditis elegans“, Redox Biology 11 Neurology. 2010 Mar 2;74(9):762-6
(2017) 21–29 [54] Ghoreishi Z et al., Omega-3 fatty acids are protective against
[40] Siwik DA et al., Oxidative stress regulates collagen synthesis paclitaxel-induced peripheral neuropathy: a randomized
and matrix metalloproteinase activity in cardiac fibroblasts, double-blind placebo controlled trial.“ BMC Cancer. 2012
Am. Physiol. Soc. 280 (2001) 53–60 Aug 15; 12:355
[41] Chowanadisai W et al. “Pyrroloquinoline quinone stimulates
mitochondrial biogenesis through cAMP response element-
binding protein phosphorylation and increased PGC-1alpha
expression,” The Journal of Biological Chemistry, vol. 285,
no. 1, pp. 142–152, 2010
[42] Stites T et al., “Pyrroloquinoline quinone modulates
mitochondrial quantity and function in mice,” The Journal of
Nutrition, vol. 136, no. 2, pp. 390– 396, 2006
[43] Harris CB, Dietary pyrroloquinolon quinone (PQQ) alters
Indivators of inflammation and mitochondrial-related
metabolism in human subjects. J Nutr Biochem.24 (2013)
2076-2084
[44] Lowes DA et al. “The mitochondria targeted antioxidant
MitoQ protects against fluoroquinolone-induced oxidative
stress and mitochondrial membrane damage in human
Achilles tendon cells,” Free Radical Research, vol. 43, no. 4,
pp. 323– 328, 2009
[45] Tsai TY et al., “The effect of resveratrol on protecting corneal
epithelial cells from cytotoxicity caused by moxifloxacin
and benzalkonium chloride,” Investigative Ophthalmology &
Visual Science, vol. 56, no. 3, pp. 1575–1584, 2015
[46] Gurbay A et al. “Ciprofloxacin-induced DNA damage in
primary culture of rat astrocytes and protection by vitamin E,”
Neurotoxicology, vol. 27, no. 1, pp. 6– 10, 2006
[47] Dzik K et al., Vitamin D supplementation attenuates oxidative
stress in paraspinal skeletal muscles in patients with low
back pain , Eur J Appl Physiol. 2018 Jan;118(1):143-151.
doi: 10.1007/s00421-017-3755-1. Epub 2017 Nov 15.
[48] Salman ZK et al., “The combined effect of metformin and
L-cysteine on inflammation, oxidative stress and insulin
resistance in streptozotocin-induced type 2 diabetes in rats,”
European Journal of Pharmacology, vol. 714, no. 1–3, pp.
448– 455, 2013
[49] Ramis MR et al., Protective Effects of Melatonin ans
Mitochondrie-targeted Antioxidants Against Oxidative Stress:
A Review. Curr Med Chem 2015;22(22)
[50] Valko MK., “Redox- and non-redox-metal-induced formation
of free radicals and their role in human disease,” Archives of
Toxicol- ogy, vol. 90, no. 1, pp. 1–37, 2016
[51] Tingting Han et al., European Journal of Endocrinology
(2012) 167 465–471, A systematic review and meta-
analysis of a-lipoic acid in the treatment of diabetic
peripheral neuropathy
[52] Sima AA et al., Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve
regeneration, and vibratory perception in patients with
chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized
placebo-controlled trials. Acetyl-L-Carnitine Study Group.
Diabetes Care. 2005 Jan; 28(1):89-94
F8Sie können auch lesen
