Aap Biomaterials GmbH - Neue Potenziale für die Nanotechnologie in der Medizin Minimierung des Besiedelungsrisikos von Implantaten durch ...

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aap Biomaterials GmbH

 Neue Potenziale für die Nanotechnologie in der Medizin

 Minimierung des Besiedelungsrisikos von Implantaten
 durch Verwendung von Silbernanopartikeln

     04. Dezember 2013, Industriepark Höchst
     Christoph Sattig
Aap Biomaterials GmbH - Neue Potenziale für die Nanotechnologie in der Medizin Minimierung des Besiedelungsrisikos von Implantaten durch ...
aap Implantate AG Standorte

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aap Implantate AG
KMU

      Gewinn & Verlust
      in € Millionen         2010   2011   2012   2013e
      Produktverkäufe        28,4   29,2   36,4    40,0
      EBITDA                  3,4    4,1    6,1    7,0
      Cash-EBT1              -2,1   -1,2    2,1    3,2
      F&E Kostenverhältnis   14%    12%     8%      8%
      Freshness-Index*       13%    13%    15%    >20%

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Christoph Sattig, aap Biomaterials GmbH
Direktor Forschung & Entwicklung
c.sattig@aap.de

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Produktgruppen
Trauma, Orthopädie

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Produktgruppen
Orthobiologie

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Medizinprodukte in der Entwicklung
Metall, organisch und synthetisch
                                    Kollagenfolie als Wundauflage

 Titan, PEO Behandlung

                                     Ag-Gehalt: 200 ppm

                                      PMMA Knochenzement

Ag-Gehalt Oberfläche:
10-15 µg * cm-2
                                     Ag-Gehalt: 3.000 ppm

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Farbstoff oder Nanopartikel mit Wirkung?
Herstellungsbedingt sind immer auch kleinere Partikel vorhanden
• Momentane Definition: EU 1-100nm, FDA 1-100.
  FDA zusätzlich bei Nano- Eigenschaften bis 1.000nm

• In der EU ist der INCI Name für Gold (E175) als Farbstoff CI 77480 und
  für Silber (E147) CI 77820 dies gilt auch für kolloidales Silber oder
  kolloidales Gold; Titanoxid E171

• Solange z. B. kein antimikrobieller Effekt als Wirkung beschrieben ist
  sind Nanopartikel nur ein Additiv als z.B. Farbstoff (EU,USA)

• Titanoxid E171: Beste Weißkraft bei 200-300nm (Dispersionsfarben)

• „Nanofrei“ beworbene Kosmetika wie z.B. Sonnenmilch enthalten
  Partikel zwischen 200nm und 500 nm teilweise bis 20nm unter der
  Angabe, dass diese Partikel nicht hautgängig sind.

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Nanopartikel, Vorkommen
Natürliche Bildung
•   Verbrennung von Organik wie z.B. Waldbrände
•   Verwitterung von Gestein
•   Vulkanausbrüche
•   Meeresbrandung: Salzkristalle

Gezielte Herstellung
•   Sonnenschutzmittel: Titanoxid, Zinkoxid
•   Farbzusatz: Titanoxid
•   Lotuseffekt: Siliziumdioxid, Titanoxid
•   Gummizusatz für z.B. Reifen: Ruß (Carbon black)

Nebenprodukt, zumeist unerwünscht
• Katalysatoren
• Brände von Ölquellen
• Kaminfeuer
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Nanopartikel, Definition und Verhalten
Bleibt ein Nanopartikel eigentlich nanopartikulär?

Primärpartikel im Nanometerbereich bilden zumeist:

• Agglomerate
   Bindung über Grenzflächen, leicht lösbar,
     z. B. lösliches Kaffeepulver
• Aggregate
   Chemische Bindungen oder van der Waals Kräfte schwer lösbar
     z. B. Sandstein, Marmor

 Durch die Prozesse erhöht sich die „scheinbare“ Partikelgröße massiv

 Die Analysemethode entscheidet über die Partikelgröße!

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Silber allgemein
Silber im Organismus

• EPA-Vorgaben einen Maximalwert der als unbedenklich angesehenen
  täglichen Aufnahme von Silber in Höhe von zwischen 25µg (für
  Kleinkinder) und 350μg (für erwachsene Personen) je Tag.
  Quelle: http://www.epa.gov/iris/subst/0099.htm#oralrfd

• Silber spielt im menschlichen Organismus keine essentielle
  physiologische Rolle.

• Die Silbermenge im Körper eines Erwachsenen beträgt etwa 2 mg. Wir
  nehmen täglich circa 20-80 μg des Elements auf, wovon etwa 10%
  resorbiert werden.

• Für Silber im Trinkwasser gilt im Allgemeinen ein Grenzwert von 0,05
  mg/L, wenn überhaupt Grenzwerte festgelegt werden

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Silber allgemein
Bakterizide Wirkung

• Silberionen (Ag+) können an Bakterien binden und die Zellwand schädigen.
• Silberionen (Ag+) verändern die Struktur von Proteinen was zu einer
  funktionellen Veränderung führt.
• Das Ergebnis sind strukturelle und funktionelle Veränderungen in der Zelle.
Mögliche Mechanismen der Schädigung von Bakterienzellen:
1. Aufbrechen der Bakterienzellwand.
2. Bindung an bakterielle Enzyme (Proteine) führen zur Beeinträchtigung
    von Atmungsprozesse und/ oder der Ernährung.
3. Störung der Zellteilung

  Nur freie Silberionen (Ag+) sind wirksam- nicht das elementare Silber!

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Nanopartikel, Definition und Verhalten
  Medizintechnik

   • Definition zur Zeit 1-100 nm in einer oder mehreren Dimension
   • Auch Partikel mit einer inneren nanopartikulären Struktur werden mit
     erfasst
   • Wassermolekül ~ 0,1 nm
   • Erythrozyt ~7.500 nm
   • Bakterien haben i. d. R. eine Größe von 400 nm bis 10 µm

Nanostrukturiertes                                  Nanopartikuläre
Mikrosilber                                         Silbersuspension
Pulver

                     Quelle: TU Chemnitz                               Quelle: ras Materials
                     Größe der Primärteilchen: 50-200 nm               Größe: ~15 nm           13
                     Nanostrukturiertes Silber von ~ 10µm
Warum Silber in Medizinprodukten?
Nosokomiala Infektionen, Hospitalismus

• In Deutschland infizieren sich jährlich 400.000 bis 600.000 Menschen
  während eines Krankenhaus Aufenthaltes.

• 7.500 bis 15.000 Menschen sterben daran jährlich.

• Viele dieser Infektionen durch multiresistente Keime verursacht.

 Quelle:
 http://www.bmg.bund.de/fileadmin/dateien/Publikationen/Gesundheit/Broschueren/Deutsche_Antibiotika_Resistenzstrategie_DART_110331.pdf

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Warum Silber in Medizinprodukten?
Aktionsprogramme (Auszug)
Steigende Resistenzbildung gegen Antibiotika
• 1997:
  Einführung des freiwilligen Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems (KISS)
• 2001:
  Inkrafttreten des Infektionsschutzgesetz (IfSG), Regelung, dass bei der
  "Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention" (KRINKO) am
  Robert Koch-Institut alle nosokomialen Infektionen registriert werden
• 2007:
  Einrichtung der Antibiotika-Resistenz-Surveillance (ARS) durch das Robert Koch-
  Instituts
• 2008:
  Bundesweite Kampagne „Aktion Saubere Hände“
• 2009:
  Bundesministerium für Gesundheit erlässt eine Verordnung der Meldepflicht
  für Labore bei jedem Nachweis des resistenten Erregers Staphylococcus aureus
  (MRSA)

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Warum Silber in Medizinprodukten?
Implantat assoziierte Infektionen

• Jedes Implantat birgt das Risiko mit Keimen besiedelt zu werden.
   Fremdkörper assoziierte Infektionen
• Keime adhärieren an die Implantat Oberflächen und können Biofilme
  bilden
• Bei Ausbildung eines Biofilm sind diese äußerst schwer zugänglich für
  Antibiotika
• Ein Biofilm ist eine extrazelluläre polymere Substanz, gebildet aus
  Polysacchariden, Proteinen, Lipiden, Nukleinsäuren und Wasser.
• Die Behandlung einer Biofilm- assoziierten Infektion bedeutet zumeist eine
  Entfernung aller Implantate!

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Warum Silber als Nanopartikel
und nicht als Salz ?

• In den 1960er-Jahren Silbersulfadiazin (C10H10N4O2S) ,
  das Silbersalz eines Sulfonamids zur Behandlung von Brandwunden.

• Metallisches Silber ist schwach resorbierbar und wird besser
  ausgeschieden als lösliches Silber.
  Quelle: HSE. (1998) Metallic silver. HSE review 1996. Report no. D97. London, UK: Health
  and Safety Executive.

• Metallisches Silber ist weder in wässrigen Lösungen noch gänzlich
  durch einen physiologischen Vorgang löslich.
  Quelle: Grabowski BF, Haney WG. (1972) Characterization of silver deposits in tissue
  resulting from dermal application of a silver-containing pharmaceutical. J Pharm Sci; 61:
  1488–90.
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Warum Silber als Nanopartikel?
Verwendung in Medizinprodukten

• Elementares Silber ist weit weniger toxisch als Silbernitrat (AgNO3),
  Silberthiosulfat (Ag2S2O3) oder andere Silbersalze

• Durch die enorm große Oberfläche liberieren Nanopartikel mehr
  Silberionen als dies durch massives Silber möglich ist.

• Die benötigte Gesamtmenge ist somit um ein Vielfaches kleiner im
  Vergleich zu geschlossenen Silberschichtungen oder reinem Silber

• Silbersalze eluieren Silberionen erschöpfend
  Nanosilber setzt langanhaltend Silberionen frei

• Aber: Silbersalze haben eine „Fernwirkung“ Metallisches Silber nicht!

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nAg- haltige Medizinprodukte
Knochenzement, PMMA
  • PMMA: Perlpolymer
    Ø mean ~50µm 33,7g
    Mechanische Eigenschaften

  • Zirkondioxid: Ø mean ~8µm 6g
    Röntgenkontrastmittel

  • Gentamicin als Sulfat
    0,8g (0,5g Base)
    Antibiotikum (Aminoglykosid)

  • di- Benzoyl Peroxid 0,3g
    Initiator (Radikalbildner)

  • Nanosilber                   0,122g
    3000ppm
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nAg- haltige Medizinprodukte
Knochenzement (PMMA), Orthopädie

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Nanosilber-haltige Medizinprodukte
  Funktionsweise PEO
          Beschichtungseinheit
          Sicherheitseinhausung

   Positionierung
   mit Halter
                                                  Kontrolleinheit
       Edelstahlelektrode

Glasbad mit Kühlmantel

          Mischer                                 Stromversorgung
                                                  Supply Unit

                                                                    Eingang:
                                                                    AC 400 V
                                          Pumpe                     50Hz
                                                                    3-
        Wärmetauscher                                               32-63 A
                                   Tank

        Kühler
                            Kühlwasser                                  21
Nanosilber-haltige Medizinprodukte
Osteosyntheseprodukte, Titan, PEO

                                     22
Nanosilber-haltige Medizinprodukte
Osteosyntheseprodukte, Titan, PEO

     Aufbau                           Topologie
                         Confocal Laser Scanning Microscopy (CLSM)

     TiO2
Ti

                   PSD Ag- Partikel

                                                                     23
Nanosilber-haltige Medizinprodukte
Kollagenfolie, Wundauflage, topische Anwendung

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Nanosilberpartikel
   Wirkmechanismen und Untersuchungen ihrer möglichen
     Interaktionen mit Geweben, Zellen und Molekülen;
   Definition ihres relevanten Unverträglichkeitspotentials

RAS (Regensburg)

Excorlab (Obernburg)

Biofilm Centre,
Universität Duisburg – Essen

Labor für experimentelle Unfallchirurgie
Universität Gießen

              Nanocare Förderkennzeichen: 03X0103A
                                                              25
Projektpartner Tätigkeitsfelder
                                                   –

Schwerpunkte der Aquatischen Mikrobiologie         – Entwicklungsunterstützung
– Analytik von Biofilmen und EPS                   – Materialinnovationen am Beispiel Nanomaterialien
– Pathogene in Biofilmen                               Design von verschiedenen Partikeln
– Desinfektion und Vitalität von Mikroorganismen       Einarbeitung in verschiedene Matrices
– Molekularbiologische Populationsanalytik         – Silberanalytik
– Biofouling                                       – Mikrobiologische Untersuchungen

                                                   – Laboruntersuchung, Tierstudien und klinische Studien
– Funktionelle Assays und Histomorphometrie        – Materialien im Kontakt mit Blut und Gewebe(zellen)
– real-time RT-PCR                                 – Testung von Materialien im Blutkontakt wie
– Rasterelektronenmikroskopie                      – Hämodialyse/ Oxygenierungs-Membranen,
– Immun- und Enzymhistochemie                      – Untersuchungen zur Hämokompatibilität
– Transmissionselektronenmikroskopie               Entwicklung anwendungsnaher in-vitro Modelle, z.B.:
– Lebendzellbeobachtungen                          – Miniaturisiertes Bioreaktorsystem zur Wirkstofftestung
– Hartgewebehistologie                             – Konservierung und Proliferation von hämatopoetischen
Kernkompetenz: in-vitro und in-vivo Untersuchung     Stammzellen im membranbasierten Perfusionssystem
von Knochenersatzmaterialien                       – Artifizielles Gefäßmodell
Charakterisierung
Untersuchungen zur Risikominimierung
• Morphologie
  Partikelgröße, Korngrößenverteilung, Struktur
• Oberfläche
  Oberflächenabdeckung
  Topologie
  Oberflächenaktivität
  Abrieb
• Chemische Zusammensetzung
  Zusammensetzung der Oberfläche
  Reinheit
  Stabilität
                                                  Ring-on-Disk-Versuch
  Löslichkeit                                     ISO 6474, Titan
  Kristallinität
• Allgemein
  Lagerstabilität
  Degradation
  Einfluss Umwelt und Sterilisation                                      27
Biologische Bewertung (Auszug)
• Wirksamkeit: JIS Z 2801:2000, ISO 22196:2007,
  JIS L 1902:2002, DIN EN ISO 20743:2007-10, Certika, Nanocare
• ISO EN 10993-3 Karzinogenität, Geno- & Reproduktionstoxizität
• ISO EN 10993-4 Biokompatibilität mit Blut
• ISO EN 10993-5 Zytotoxizität
• ISOEN 10993-6 Lokale Effekte nach Implantation
• ISO EN 10993- 9 Abbauprodukte, Partikel (Rahmen > 7 Tage)
• ISO EN 10993-10 Irritation, Sensibilisierung (topische Anwendungen)
• DIN EN ISO 10993-11 Systemische Toxizität (subakut, akut, chronisch)
• ISO EN 10993- 12 Simulation durch Extraktion
• ISO EN 10993-13 Abbauprodukte aus Polymeren
• ISO EN 10993-15 Abbauprodukte aus Metallen und Legierungen
• ISO EN 10993-18 Chemische Charakterisierung, Biozide
• ISO/TS 10993-19 Morphologie, Topografie
• ISO EN 10993-20 Immuntoxikologie
Und andere wie z.B.: 93/42/EWG ff, ISO13485, Medizinproduktegesetz…      28
Zusammenfassung

• Ag Nanopartikel zeigen eine gute bakterizide Wirkung
• Ag Nanopartikel sind bereits in geringer Dosierung wirksam
• Geringe Neigung zur Resistenzbildung (Bakterien)
• Ag Nanopartikel können in erprobte Materialien eingebracht werden ohne
  deren Leistungsfähigkeit zu mindern
• Ag Nanopartikel können eingebracht werden, ohne liberiert zu werden

Die Herausforderung:
Alle Risiken identifizieren, bewerten und minimieren!

Der Vorteil der Verwendung muss die Risiken überwiegen!

                                                                      29
Die älteste nanotechnologische Verwendung seit Menschengedenken ist:

Das nanopartikuläre Hydroxylapatit in unseren Knochen.

Die reife Knochenmatrix besteht aus rund 65% Knochenmineral, größtenteils
in Form von Hydroxylapatit (NICKEL et al. 1984).

Das HaP besteht aus 2 bis 4 Nanometer dicken kristallinen Plättchen in einer
Kollagenmatrix.

                                                                ENDE
                                                                           30
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