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aap Biomaterials GmbH Neue Potenziale für die Nanotechnologie in der Medizin Minimierung des Besiedelungsrisikos von Implantaten durch Verwendung von Silbernanopartikeln 04. Dezember 2013, Industriepark Höchst Christoph Sattig
aap Implantate AG KMU Gewinn & Verlust in € Millionen 2010 2011 2012 2013e Produktverkäufe 28,4 29,2 36,4 40,0 EBITDA 3,4 4,1 6,1 7,0 Cash-EBT1 -2,1 -1,2 2,1 3,2 F&E Kostenverhältnis 14% 12% 8% 8% Freshness-Index* 13% 13% 15% >20% 3
Christoph Sattig, aap Biomaterials GmbH Direktor Forschung & Entwicklung c.sattig@aap.de Der Autor übernimmt keinerlei Gewähr für die Korrektheit oder Vollständigkeit der bereitgestellten Informationen. Haftungsansprüche gegen den Autor oder aap, welche sich auf Schäden die durch die Nutzung dargebotenen Informationen bzw. durch die Nutzung fehlerhafter und unvollständiger Informationen verursacht wurden, sind grundsätzlich ausgeschlossen. Dies bezieht sich auch auf „links“ und andere Quellenverweise auf die Der Autor keinerlei Garantien übernimmt da sie außerhalb des Verantwortungsbereiche des Autors liegen. 4
Medizinprodukte in der Entwicklung Metall, organisch und synthetisch Kollagenfolie als Wundauflage Titan, PEO Behandlung Ag-Gehalt: 200 ppm PMMA Knochenzement Ag-Gehalt Oberfläche: 10-15 µg * cm-2 Ag-Gehalt: 3.000 ppm 7
Farbstoff oder Nanopartikel mit Wirkung? Herstellungsbedingt sind immer auch kleinere Partikel vorhanden • Momentane Definition: EU 1-100nm, FDA 1-100. FDA zusätzlich bei Nano- Eigenschaften bis 1.000nm • In der EU ist der INCI Name für Gold (E175) als Farbstoff CI 77480 und für Silber (E147) CI 77820 dies gilt auch für kolloidales Silber oder kolloidales Gold; Titanoxid E171 • Solange z. B. kein antimikrobieller Effekt als Wirkung beschrieben ist sind Nanopartikel nur ein Additiv als z.B. Farbstoff (EU,USA) • Titanoxid E171: Beste Weißkraft bei 200-300nm (Dispersionsfarben) • „Nanofrei“ beworbene Kosmetika wie z.B. Sonnenmilch enthalten Partikel zwischen 200nm und 500 nm teilweise bis 20nm unter der Angabe, dass diese Partikel nicht hautgängig sind. 8
Nanopartikel, Vorkommen Natürliche Bildung • Verbrennung von Organik wie z.B. Waldbrände • Verwitterung von Gestein • Vulkanausbrüche • Meeresbrandung: Salzkristalle Gezielte Herstellung • Sonnenschutzmittel: Titanoxid, Zinkoxid • Farbzusatz: Titanoxid • Lotuseffekt: Siliziumdioxid, Titanoxid • Gummizusatz für z.B. Reifen: Ruß (Carbon black) Nebenprodukt, zumeist unerwünscht • Katalysatoren • Brände von Ölquellen • Kaminfeuer 9
Nanopartikel, Definition und Verhalten Bleibt ein Nanopartikel eigentlich nanopartikulär? Primärpartikel im Nanometerbereich bilden zumeist: • Agglomerate Bindung über Grenzflächen, leicht lösbar, z. B. lösliches Kaffeepulver • Aggregate Chemische Bindungen oder van der Waals Kräfte schwer lösbar z. B. Sandstein, Marmor Durch die Prozesse erhöht sich die „scheinbare“ Partikelgröße massiv Die Analysemethode entscheidet über die Partikelgröße! 10
Silber allgemein Silber im Organismus • EPA-Vorgaben einen Maximalwert der als unbedenklich angesehenen täglichen Aufnahme von Silber in Höhe von zwischen 25µg (für Kleinkinder) und 350μg (für erwachsene Personen) je Tag. Quelle: http://www.epa.gov/iris/subst/0099.htm#oralrfd • Silber spielt im menschlichen Organismus keine essentielle physiologische Rolle. • Die Silbermenge im Körper eines Erwachsenen beträgt etwa 2 mg. Wir nehmen täglich circa 20-80 μg des Elements auf, wovon etwa 10% resorbiert werden. • Für Silber im Trinkwasser gilt im Allgemeinen ein Grenzwert von 0,05 mg/L, wenn überhaupt Grenzwerte festgelegt werden 11
Silber allgemein Bakterizide Wirkung • Silberionen (Ag+) können an Bakterien binden und die Zellwand schädigen. • Silberionen (Ag+) verändern die Struktur von Proteinen was zu einer funktionellen Veränderung führt. • Das Ergebnis sind strukturelle und funktionelle Veränderungen in der Zelle. Mögliche Mechanismen der Schädigung von Bakterienzellen: 1. Aufbrechen der Bakterienzellwand. 2. Bindung an bakterielle Enzyme (Proteine) führen zur Beeinträchtigung von Atmungsprozesse und/ oder der Ernährung. 3. Störung der Zellteilung Nur freie Silberionen (Ag+) sind wirksam- nicht das elementare Silber! 12
Nanopartikel, Definition und Verhalten Medizintechnik • Definition zur Zeit 1-100 nm in einer oder mehreren Dimension • Auch Partikel mit einer inneren nanopartikulären Struktur werden mit erfasst • Wassermolekül ~ 0,1 nm • Erythrozyt ~7.500 nm • Bakterien haben i. d. R. eine Größe von 400 nm bis 10 µm Nanostrukturiertes Nanopartikuläre Mikrosilber Silbersuspension Pulver Quelle: TU Chemnitz Quelle: ras Materials Größe der Primärteilchen: 50-200 nm Größe: ~15 nm 13 Nanostrukturiertes Silber von ~ 10µm
Warum Silber in Medizinprodukten? Nosokomiala Infektionen, Hospitalismus • In Deutschland infizieren sich jährlich 400.000 bis 600.000 Menschen während eines Krankenhaus Aufenthaltes. • 7.500 bis 15.000 Menschen sterben daran jährlich. • Viele dieser Infektionen durch multiresistente Keime verursacht. Quelle: http://www.bmg.bund.de/fileadmin/dateien/Publikationen/Gesundheit/Broschueren/Deutsche_Antibiotika_Resistenzstrategie_DART_110331.pdf 14
Warum Silber in Medizinprodukten? Aktionsprogramme (Auszug) Steigende Resistenzbildung gegen Antibiotika • 1997: Einführung des freiwilligen Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems (KISS) • 2001: Inkrafttreten des Infektionsschutzgesetz (IfSG), Regelung, dass bei der "Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention" (KRINKO) am Robert Koch-Institut alle nosokomialen Infektionen registriert werden • 2007: Einrichtung der Antibiotika-Resistenz-Surveillance (ARS) durch das Robert Koch- Instituts • 2008: Bundesweite Kampagne „Aktion Saubere Hände“ • 2009: Bundesministerium für Gesundheit erlässt eine Verordnung der Meldepflicht für Labore bei jedem Nachweis des resistenten Erregers Staphylococcus aureus (MRSA) 15
Warum Silber in Medizinprodukten? Implantat assoziierte Infektionen • Jedes Implantat birgt das Risiko mit Keimen besiedelt zu werden. Fremdkörper assoziierte Infektionen • Keime adhärieren an die Implantat Oberflächen und können Biofilme bilden • Bei Ausbildung eines Biofilm sind diese äußerst schwer zugänglich für Antibiotika • Ein Biofilm ist eine extrazelluläre polymere Substanz, gebildet aus Polysacchariden, Proteinen, Lipiden, Nukleinsäuren und Wasser. • Die Behandlung einer Biofilm- assoziierten Infektion bedeutet zumeist eine Entfernung aller Implantate! 16
Warum Silber als Nanopartikel und nicht als Salz ? • In den 1960er-Jahren Silbersulfadiazin (C10H10N4O2S) , das Silbersalz eines Sulfonamids zur Behandlung von Brandwunden. • Metallisches Silber ist schwach resorbierbar und wird besser ausgeschieden als lösliches Silber. Quelle: HSE. (1998) Metallic silver. HSE review 1996. Report no. D97. London, UK: Health and Safety Executive. • Metallisches Silber ist weder in wässrigen Lösungen noch gänzlich durch einen physiologischen Vorgang löslich. Quelle: Grabowski BF, Haney WG. (1972) Characterization of silver deposits in tissue resulting from dermal application of a silver-containing pharmaceutical. J Pharm Sci; 61: 1488–90. 17
Warum Silber als Nanopartikel? Verwendung in Medizinprodukten • Elementares Silber ist weit weniger toxisch als Silbernitrat (AgNO3), Silberthiosulfat (Ag2S2O3) oder andere Silbersalze • Durch die enorm große Oberfläche liberieren Nanopartikel mehr Silberionen als dies durch massives Silber möglich ist. • Die benötigte Gesamtmenge ist somit um ein Vielfaches kleiner im Vergleich zu geschlossenen Silberschichtungen oder reinem Silber • Silbersalze eluieren Silberionen erschöpfend Nanosilber setzt langanhaltend Silberionen frei • Aber: Silbersalze haben eine „Fernwirkung“ Metallisches Silber nicht! 18
nAg- haltige Medizinprodukte Knochenzement, PMMA • PMMA: Perlpolymer Ø mean ~50µm 33,7g Mechanische Eigenschaften • Zirkondioxid: Ø mean ~8µm 6g Röntgenkontrastmittel • Gentamicin als Sulfat 0,8g (0,5g Base) Antibiotikum (Aminoglykosid) • di- Benzoyl Peroxid 0,3g Initiator (Radikalbildner) • Nanosilber 0,122g 3000ppm 19
nAg- haltige Medizinprodukte Knochenzement (PMMA), Orthopädie 20
Nanosilber-haltige Medizinprodukte Funktionsweise PEO Beschichtungseinheit Sicherheitseinhausung Positionierung mit Halter Kontrolleinheit Edelstahlelektrode Glasbad mit Kühlmantel Mischer Stromversorgung Supply Unit Eingang: AC 400 V Pumpe 50Hz 3- Wärmetauscher 32-63 A Tank Kühler Kühlwasser 21
Nanosilber-haltige Medizinprodukte Osteosyntheseprodukte, Titan, PEO 22
Nanosilber-haltige Medizinprodukte Osteosyntheseprodukte, Titan, PEO Aufbau Topologie Confocal Laser Scanning Microscopy (CLSM) TiO2 Ti PSD Ag- Partikel 23
Nanosilber-haltige Medizinprodukte Kollagenfolie, Wundauflage, topische Anwendung 24
Nanosilberpartikel Wirkmechanismen und Untersuchungen ihrer möglichen Interaktionen mit Geweben, Zellen und Molekülen; Definition ihres relevanten Unverträglichkeitspotentials RAS (Regensburg) Excorlab (Obernburg) Biofilm Centre, Universität Duisburg – Essen Labor für experimentelle Unfallchirurgie Universität Gießen Nanocare Förderkennzeichen: 03X0103A 25
Projektpartner Tätigkeitsfelder – Schwerpunkte der Aquatischen Mikrobiologie – Entwicklungsunterstützung – Analytik von Biofilmen und EPS – Materialinnovationen am Beispiel Nanomaterialien – Pathogene in Biofilmen Design von verschiedenen Partikeln – Desinfektion und Vitalität von Mikroorganismen Einarbeitung in verschiedene Matrices – Molekularbiologische Populationsanalytik – Silberanalytik – Biofouling – Mikrobiologische Untersuchungen – Laboruntersuchung, Tierstudien und klinische Studien – Funktionelle Assays und Histomorphometrie – Materialien im Kontakt mit Blut und Gewebe(zellen) – real-time RT-PCR – Testung von Materialien im Blutkontakt wie – Rasterelektronenmikroskopie – Hämodialyse/ Oxygenierungs-Membranen, – Immun- und Enzymhistochemie – Untersuchungen zur Hämokompatibilität – Transmissionselektronenmikroskopie Entwicklung anwendungsnaher in-vitro Modelle, z.B.: – Lebendzellbeobachtungen – Miniaturisiertes Bioreaktorsystem zur Wirkstofftestung – Hartgewebehistologie – Konservierung und Proliferation von hämatopoetischen Kernkompetenz: in-vitro und in-vivo Untersuchung Stammzellen im membranbasierten Perfusionssystem von Knochenersatzmaterialien – Artifizielles Gefäßmodell
Charakterisierung Untersuchungen zur Risikominimierung • Morphologie Partikelgröße, Korngrößenverteilung, Struktur • Oberfläche Oberflächenabdeckung Topologie Oberflächenaktivität Abrieb • Chemische Zusammensetzung Zusammensetzung der Oberfläche Reinheit Stabilität Ring-on-Disk-Versuch Löslichkeit ISO 6474, Titan Kristallinität • Allgemein Lagerstabilität Degradation Einfluss Umwelt und Sterilisation 27
Biologische Bewertung (Auszug) • Wirksamkeit: JIS Z 2801:2000, ISO 22196:2007, JIS L 1902:2002, DIN EN ISO 20743:2007-10, Certika, Nanocare • ISO EN 10993-3 Karzinogenität, Geno- & Reproduktionstoxizität • ISO EN 10993-4 Biokompatibilität mit Blut • ISO EN 10993-5 Zytotoxizität • ISOEN 10993-6 Lokale Effekte nach Implantation • ISO EN 10993- 9 Abbauprodukte, Partikel (Rahmen > 7 Tage) • ISO EN 10993-10 Irritation, Sensibilisierung (topische Anwendungen) • DIN EN ISO 10993-11 Systemische Toxizität (subakut, akut, chronisch) • ISO EN 10993- 12 Simulation durch Extraktion • ISO EN 10993-13 Abbauprodukte aus Polymeren • ISO EN 10993-15 Abbauprodukte aus Metallen und Legierungen • ISO EN 10993-18 Chemische Charakterisierung, Biozide • ISO/TS 10993-19 Morphologie, Topografie • ISO EN 10993-20 Immuntoxikologie Und andere wie z.B.: 93/42/EWG ff, ISO13485, Medizinproduktegesetz… 28
Zusammenfassung • Ag Nanopartikel zeigen eine gute bakterizide Wirkung • Ag Nanopartikel sind bereits in geringer Dosierung wirksam • Geringe Neigung zur Resistenzbildung (Bakterien) • Ag Nanopartikel können in erprobte Materialien eingebracht werden ohne deren Leistungsfähigkeit zu mindern • Ag Nanopartikel können eingebracht werden, ohne liberiert zu werden Die Herausforderung: Alle Risiken identifizieren, bewerten und minimieren! Der Vorteil der Verwendung muss die Risiken überwiegen! 29
Die älteste nanotechnologische Verwendung seit Menschengedenken ist: Das nanopartikuläre Hydroxylapatit in unseren Knochen. Die reife Knochenmatrix besteht aus rund 65% Knochenmineral, größtenteils in Form von Hydroxylapatit (NICKEL et al. 1984). Das HaP besteht aus 2 bis 4 Nanometer dicken kristallinen Plättchen in einer Kollagenmatrix. ENDE 30
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