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aap Biomaterials GmbH
Neue Potenziale für die Nanotechnologie in der Medizin
Minimierung des Besiedelungsrisikos von Implantaten
durch Verwendung von Silbernanopartikeln
04. Dezember 2013, Industriepark Höchst
Christoph Sattig
aap Implantate AG Standorte
2
aap Implantate AG
KMU
Gewinn & Verlust
in € Millionen 2010 2011 2012 2013e
Produktverkäufe 28,4 29,2 36,4 40,0
EBITDA 3,4 4,1 6,1 7,0
Cash-EBT1 -2,1 -1,2 2,1 3,2
F&E Kostenverhältnis 14% 12% 8% 8%
Freshness-Index* 13% 13% 15% >20%
3
Christoph Sattig, aap Biomaterials GmbH
Direktor Forschung & Entwicklung
c.sattig@aap.de
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Produktgruppen
Trauma, Orthopädie
5
Produktgruppen
Orthobiologie
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Medizinprodukte in der Entwicklung
Metall, organisch und synthetisch
Kollagenfolie als Wundauflage
Titan, PEO Behandlung
Ag-Gehalt: 200 ppm
PMMA Knochenzement
Ag-Gehalt Oberfläche:
10-15 µg * cm-2
Ag-Gehalt: 3.000 ppm
7
Farbstoff oder Nanopartikel mit Wirkung?
Herstellungsbedingt sind immer auch kleinere Partikel vorhanden
• Momentane Definition: EU 1-100nm, FDA 1-100.
FDA zusätzlich bei Nano- Eigenschaften bis 1.000nm
• In der EU ist der INCI Name für Gold (E175) als Farbstoff CI 77480 und
für Silber (E147) CI 77820 dies gilt auch für kolloidales Silber oder
kolloidales Gold; Titanoxid E171
• Solange z. B. kein antimikrobieller Effekt als Wirkung beschrieben ist
sind Nanopartikel nur ein Additiv als z.B. Farbstoff (EU,USA)
• Titanoxid E171: Beste Weißkraft bei 200-300nm (Dispersionsfarben)
• „Nanofrei“ beworbene Kosmetika wie z.B. Sonnenmilch enthalten
Partikel zwischen 200nm und 500 nm teilweise bis 20nm unter der
Angabe, dass diese Partikel nicht hautgängig sind.
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Nanopartikel, Vorkommen
Natürliche Bildung
• Verbrennung von Organik wie z.B. Waldbrände
• Verwitterung von Gestein
• Vulkanausbrüche
• Meeresbrandung: Salzkristalle
Gezielte Herstellung
• Sonnenschutzmittel: Titanoxid, Zinkoxid
• Farbzusatz: Titanoxid
• Lotuseffekt: Siliziumdioxid, Titanoxid
• Gummizusatz für z.B. Reifen: Ruß (Carbon black)
Nebenprodukt, zumeist unerwünscht
• Katalysatoren
• Brände von Ölquellen
• Kaminfeuer
9Nanopartikel, Definition und Verhalten
Bleibt ein Nanopartikel eigentlich nanopartikulär?
Primärpartikel im Nanometerbereich bilden zumeist:
• Agglomerate
Bindung über Grenzflächen, leicht lösbar,
z. B. lösliches Kaffeepulver
• Aggregate
Chemische Bindungen oder van der Waals Kräfte schwer lösbar
z. B. Sandstein, Marmor
Durch die Prozesse erhöht sich die „scheinbare“ Partikelgröße massiv
Die Analysemethode entscheidet über die Partikelgröße!
10Silber allgemein
Silber im Organismus
• EPA-Vorgaben einen Maximalwert der als unbedenklich angesehenen
täglichen Aufnahme von Silber in Höhe von zwischen 25µg (für
Kleinkinder) und 350μg (für erwachsene Personen) je Tag.
Quelle: http://www.epa.gov/iris/subst/0099.htm#oralrfd
• Silber spielt im menschlichen Organismus keine essentielle
physiologische Rolle.
• Die Silbermenge im Körper eines Erwachsenen beträgt etwa 2 mg. Wir
nehmen täglich circa 20-80 μg des Elements auf, wovon etwa 10%
resorbiert werden.
• Für Silber im Trinkwasser gilt im Allgemeinen ein Grenzwert von 0,05
mg/L, wenn überhaupt Grenzwerte festgelegt werden
11Silber allgemein
Bakterizide Wirkung
• Silberionen (Ag+) können an Bakterien binden und die Zellwand schädigen.
• Silberionen (Ag+) verändern die Struktur von Proteinen was zu einer
funktionellen Veränderung führt.
• Das Ergebnis sind strukturelle und funktionelle Veränderungen in der Zelle.
Mögliche Mechanismen der Schädigung von Bakterienzellen:
1. Aufbrechen der Bakterienzellwand.
2. Bindung an bakterielle Enzyme (Proteine) führen zur Beeinträchtigung
von Atmungsprozesse und/ oder der Ernährung.
3. Störung der Zellteilung
Nur freie Silberionen (Ag+) sind wirksam- nicht das elementare Silber!
12Nanopartikel, Definition und Verhalten
Medizintechnik
• Definition zur Zeit 1-100 nm in einer oder mehreren Dimension
• Auch Partikel mit einer inneren nanopartikulären Struktur werden mit
erfasst
• Wassermolekül ~ 0,1 nm
• Erythrozyt ~7.500 nm
• Bakterien haben i. d. R. eine Größe von 400 nm bis 10 µm
Nanostrukturiertes Nanopartikuläre
Mikrosilber Silbersuspension
Pulver
Quelle: TU Chemnitz Quelle: ras Materials
Größe der Primärteilchen: 50-200 nm Größe: ~15 nm 13
Nanostrukturiertes Silber von ~ 10µmWarum Silber in Medizinprodukten?
Nosokomiala Infektionen, Hospitalismus
• In Deutschland infizieren sich jährlich 400.000 bis 600.000 Menschen
während eines Krankenhaus Aufenthaltes.
• 7.500 bis 15.000 Menschen sterben daran jährlich.
• Viele dieser Infektionen durch multiresistente Keime verursacht.
Quelle:
http://www.bmg.bund.de/fileadmin/dateien/Publikationen/Gesundheit/Broschueren/Deutsche_Antibiotika_Resistenzstrategie_DART_110331.pdf
14Warum Silber in Medizinprodukten?
Aktionsprogramme (Auszug)
Steigende Resistenzbildung gegen Antibiotika
• 1997:
Einführung des freiwilligen Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems (KISS)
• 2001:
Inkrafttreten des Infektionsschutzgesetz (IfSG), Regelung, dass bei der
"Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention" (KRINKO) am
Robert Koch-Institut alle nosokomialen Infektionen registriert werden
• 2007:
Einrichtung der Antibiotika-Resistenz-Surveillance (ARS) durch das Robert Koch-
Instituts
• 2008:
Bundesweite Kampagne „Aktion Saubere Hände“
• 2009:
Bundesministerium für Gesundheit erlässt eine Verordnung der Meldepflicht
für Labore bei jedem Nachweis des resistenten Erregers Staphylococcus aureus
(MRSA)
15Warum Silber in Medizinprodukten?
Implantat assoziierte Infektionen
• Jedes Implantat birgt das Risiko mit Keimen besiedelt zu werden.
Fremdkörper assoziierte Infektionen
• Keime adhärieren an die Implantat Oberflächen und können Biofilme
bilden
• Bei Ausbildung eines Biofilm sind diese äußerst schwer zugänglich für
Antibiotika
• Ein Biofilm ist eine extrazelluläre polymere Substanz, gebildet aus
Polysacchariden, Proteinen, Lipiden, Nukleinsäuren und Wasser.
• Die Behandlung einer Biofilm- assoziierten Infektion bedeutet zumeist eine
Entfernung aller Implantate!
16Warum Silber als Nanopartikel
und nicht als Salz ?
• In den 1960er-Jahren Silbersulfadiazin (C10H10N4O2S) ,
das Silbersalz eines Sulfonamids zur Behandlung von Brandwunden.
• Metallisches Silber ist schwach resorbierbar und wird besser
ausgeschieden als lösliches Silber.
Quelle: HSE. (1998) Metallic silver. HSE review 1996. Report no. D97. London, UK: Health
and Safety Executive.
• Metallisches Silber ist weder in wässrigen Lösungen noch gänzlich
durch einen physiologischen Vorgang löslich.
Quelle: Grabowski BF, Haney WG. (1972) Characterization of silver deposits in tissue
resulting from dermal application of a silver-containing pharmaceutical. J Pharm Sci; 61:
1488–90.
17Warum Silber als Nanopartikel?
Verwendung in Medizinprodukten
• Elementares Silber ist weit weniger toxisch als Silbernitrat (AgNO3),
Silberthiosulfat (Ag2S2O3) oder andere Silbersalze
• Durch die enorm große Oberfläche liberieren Nanopartikel mehr
Silberionen als dies durch massives Silber möglich ist.
• Die benötigte Gesamtmenge ist somit um ein Vielfaches kleiner im
Vergleich zu geschlossenen Silberschichtungen oder reinem Silber
• Silbersalze eluieren Silberionen erschöpfend
Nanosilber setzt langanhaltend Silberionen frei
• Aber: Silbersalze haben eine „Fernwirkung“ Metallisches Silber nicht!
18nAg- haltige Medizinprodukte
Knochenzement, PMMA
• PMMA: Perlpolymer
Ø mean ~50µm 33,7g
Mechanische Eigenschaften
• Zirkondioxid: Ø mean ~8µm 6g
Röntgenkontrastmittel
• Gentamicin als Sulfat
0,8g (0,5g Base)
Antibiotikum (Aminoglykosid)
• di- Benzoyl Peroxid 0,3g
Initiator (Radikalbildner)
• Nanosilber 0,122g
3000ppm
19nAg- haltige Medizinprodukte
Knochenzement (PMMA), Orthopädie
20Nanosilber-haltige Medizinprodukte
Funktionsweise PEO
Beschichtungseinheit
Sicherheitseinhausung
Positionierung
mit Halter
Kontrolleinheit
Edelstahlelektrode
Glasbad mit Kühlmantel
Mischer Stromversorgung
Supply Unit
Eingang:
AC 400 V
Pumpe 50Hz
3-
Wärmetauscher 32-63 A
Tank
Kühler
Kühlwasser 21Nanosilber-haltige Medizinprodukte
Osteosyntheseprodukte, Titan, PEO
22Nanosilber-haltige Medizinprodukte
Osteosyntheseprodukte, Titan, PEO
Aufbau Topologie
Confocal Laser Scanning Microscopy (CLSM)
TiO2
Ti
PSD Ag- Partikel
23Nanosilber-haltige Medizinprodukte
Kollagenfolie, Wundauflage, topische Anwendung
24Nanosilberpartikel
Wirkmechanismen und Untersuchungen ihrer möglichen
Interaktionen mit Geweben, Zellen und Molekülen;
Definition ihres relevanten Unverträglichkeitspotentials
RAS (Regensburg)
Excorlab (Obernburg)
Biofilm Centre,
Universität Duisburg – Essen
Labor für experimentelle Unfallchirurgie
Universität Gießen
Nanocare Förderkennzeichen: 03X0103A
25Projektpartner Tätigkeitsfelder
–
Schwerpunkte der Aquatischen Mikrobiologie – Entwicklungsunterstützung
– Analytik von Biofilmen und EPS – Materialinnovationen am Beispiel Nanomaterialien
– Pathogene in Biofilmen Design von verschiedenen Partikeln
– Desinfektion und Vitalität von Mikroorganismen Einarbeitung in verschiedene Matrices
– Molekularbiologische Populationsanalytik – Silberanalytik
– Biofouling – Mikrobiologische Untersuchungen
– Laboruntersuchung, Tierstudien und klinische Studien
– Funktionelle Assays und Histomorphometrie – Materialien im Kontakt mit Blut und Gewebe(zellen)
– real-time RT-PCR – Testung von Materialien im Blutkontakt wie
– Rasterelektronenmikroskopie – Hämodialyse/ Oxygenierungs-Membranen,
– Immun- und Enzymhistochemie – Untersuchungen zur Hämokompatibilität
– Transmissionselektronenmikroskopie Entwicklung anwendungsnaher in-vitro Modelle, z.B.:
– Lebendzellbeobachtungen – Miniaturisiertes Bioreaktorsystem zur Wirkstofftestung
– Hartgewebehistologie – Konservierung und Proliferation von hämatopoetischen
Kernkompetenz: in-vitro und in-vivo Untersuchung Stammzellen im membranbasierten Perfusionssystem
von Knochenersatzmaterialien – Artifizielles GefäßmodellCharakterisierung
Untersuchungen zur Risikominimierung
• Morphologie
Partikelgröße, Korngrößenverteilung, Struktur
• Oberfläche
Oberflächenabdeckung
Topologie
Oberflächenaktivität
Abrieb
• Chemische Zusammensetzung
Zusammensetzung der Oberfläche
Reinheit
Stabilität
Ring-on-Disk-Versuch
Löslichkeit ISO 6474, Titan
Kristallinität
• Allgemein
Lagerstabilität
Degradation
Einfluss Umwelt und Sterilisation 27Biologische Bewertung (Auszug) • Wirksamkeit: JIS Z 2801:2000, ISO 22196:2007, JIS L 1902:2002, DIN EN ISO 20743:2007-10, Certika, Nanocare • ISO EN 10993-3 Karzinogenität, Geno- & Reproduktionstoxizität • ISO EN 10993-4 Biokompatibilität mit Blut • ISO EN 10993-5 Zytotoxizität • ISOEN 10993-6 Lokale Effekte nach Implantation • ISO EN 10993- 9 Abbauprodukte, Partikel (Rahmen > 7 Tage) • ISO EN 10993-10 Irritation, Sensibilisierung (topische Anwendungen) • DIN EN ISO 10993-11 Systemische Toxizität (subakut, akut, chronisch) • ISO EN 10993- 12 Simulation durch Extraktion • ISO EN 10993-13 Abbauprodukte aus Polymeren • ISO EN 10993-15 Abbauprodukte aus Metallen und Legierungen • ISO EN 10993-18 Chemische Charakterisierung, Biozide • ISO/TS 10993-19 Morphologie, Topografie • ISO EN 10993-20 Immuntoxikologie Und andere wie z.B.: 93/42/EWG ff, ISO13485, Medizinproduktegesetz… 28
Zusammenfassung
• Ag Nanopartikel zeigen eine gute bakterizide Wirkung
• Ag Nanopartikel sind bereits in geringer Dosierung wirksam
• Geringe Neigung zur Resistenzbildung (Bakterien)
• Ag Nanopartikel können in erprobte Materialien eingebracht werden ohne
deren Leistungsfähigkeit zu mindern
• Ag Nanopartikel können eingebracht werden, ohne liberiert zu werden
Die Herausforderung:
Alle Risiken identifizieren, bewerten und minimieren!
Der Vorteil der Verwendung muss die Risiken überwiegen!
29Die älteste nanotechnologische Verwendung seit Menschengedenken ist:
Das nanopartikuläre Hydroxylapatit in unseren Knochen.
Die reife Knochenmatrix besteht aus rund 65% Knochenmineral, größtenteils
in Form von Hydroxylapatit (NICKEL et al. 1984).
Das HaP besteht aus 2 bis 4 Nanometer dicken kristallinen Plättchen in einer
Kollagenmatrix.
ENDE
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