Praktischer Umgang mit allergischen Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe
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Übersicht
Allergo J Int 2021; 30: XXX
Praktischer Umgang mit
allergischen Reaktionen auf
COVID-19-Impfstoffe
Ein Positionspapier des Ärzteverbands Deutscher
Allergologen (AeDA), der Deutschen Gesellschaft für
Allergologie und klinische Immunologie (DGAKI), der
Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie und
Umweltmedizin (GPA) und der Österreichischen
Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (ÖGAI)
Ludger Klimek1*, K arl-Christian Bergmann2,3*, Randolf Brehler4*, Wolfgang Pfützner5*, Torsten Zuberbier2,3,
K arin Hartmann6, Thilo Jakob7, Natalija Novak8, Johannes Ring9, Hans Merk10; Eckard Hamelmann11,
Tobias Ankermann12, Sebastian Schmidt13, Eva Untersmayr14, Wolfram Hötzenecker15, Erika Jensen-Jarolim16,17,
Knut Brockow9, Vera Mahler18, Margitta Worm19
Schlüsselwörter 1Zentrum für Rhinologie und Allergologie, Wiesbaden, Deutschland; 2Klinik für Dermatologie, Venerologie und
SARS-CoV-2, Allergie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland; 3Berlin Institute of Health, Charité –
COVID-19, Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland; 4Ambulanz für Allergologie, Berufsdermatologie und
BNT162b2, Umweltmedizin, Allgemeine Dermatologie und Venerologie, Klinik für Hautkrankheiten, Universitätsklinikum
mRNA-1273, Münster, Münster, Deutschland; 5Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universitätsklinikum Marburg, UKGM,
Anaphylaxie, Philipps Universität Marburg, Marburg, Deutschland; 6Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universitätsspital
Basel, Universität Basel, Basel, Schweiz; 7Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universitätsklinikum Gießen,
allergische
UKGM, Justus Liebig Universität Gießen, Gießen, Deutschland; 8Klinik und Poliklinik für Dermatologie und
Reaktion,
Allergologie, Universitätsklinikum Bonn, Bonn, Deutschland; 9Klinik und Poliklinik für Dermatologie und
mRNA-Impfstoff
Allergologie am Biederstein, Technische Universität München, München, Deutschland; 10Klinik für Dermatologie
und Allergologie, Universitätsklinikum RWTH Aachen, Aachen, Deutschland; 11Kinder- und Jugendmedizin,
Kinderzentrum Bethel, Universitätsklinikum OWL, Universität Bielefeld, Bielefeld, Deutschland; 12Klinik für Kinder
und Jugendmedizin, Städtisches Krankenhaus Kiel GmbH, Kiel, Deutschland; 13Zentrum für Kinder- und
Jugendmedizin, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsmedizin Greifswald, Greifswald,
Deutschland; 14Institut für Pathophysiologie und Allergieforschung, Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie
und Immunologie, Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich; 15Klinik für Dermatologie und Venerologie,
Allergiezentrum, Kepler Universitätsklinikum GmbH, Linz, Österreich; 16Institut für Pathophysiologie und
Allergieforschung, Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie, Medizinische Universität Wien,
Wien, Österreich; 17Interuniversitäres Messerli Forschungsinstitut Wien, Wien, Österreich; 18Paul-Ehrlich-Institut,
Langen, Deutschland; 19Allergologie und Immunologie, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie,
Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland
Eingang
21. Januar 2021
Zusammenfassung
Annahme Hintergrund: Zur vorbeugenden Behandlung von stoffplattformen studiert, die noch nie zuvor am
25. Januar 2021 COVID-19 (Coronaviruserkrankung 2019) wurden Menschen eingesetzt wurden. Weniger als ein Jahr
in einer beispiellosen weltweiten Forschungsan- nach der Entdeckung der SARS-CoV-2-Virus
Englische Fassung strengung Sicherheit und Wirksamkeit neuer Impf- sequenz (SARS-CoV-2, „severe acute respiratory
https://link.springer.
com/journal/40629 *Die ersten vier Autoren sind gemeinsame Erstautoren.
22Allergo J Int 2021; 30: XXX
syndrome coronavirus type 2“) wurden diese in Ergebnisse: Basierend auf der internationalen Li-
zahlreichen Ländern für den Einsatz zugelassen teratur und bisheriger Erfahrungen zu schweren
und es wurde mit Massenimpfungen begonnen. Die allergischen Reaktionen im Kontext der COVID-
bislang in der Europäischen Union (EU) zugelasse- 19-Impfungen werden von einem Expertengre
nen mRNA-Impfstoffe (mRNA, „messenger“-RNA) mium Empfehlungen für Prophylaxe, Diagnostik
gegen SARS-CoV-2 BNT162b2 und mRNA-1273 und Therapie dieser allergischen Reaktionen gege-
basieren auf einer ähnlichen lipidbasierten Nano ben.
partikelträgertechnologie; die Lipidkomponenten Schlussfolgerung: Vor einer COVID-19-Impfung
unterscheiden sich jedoch. Schwere allergische Re- mit den derzeit zugelassenen Impfstoffen sind All-
aktionen und Anaphylaxien nach COVID-19-Imp- ergietests für die allermeisten Allergiker nicht not-
fungen sind sehr seltene unerwünschte Nebenwir- wendig. Bei allergischer/anaphylaktischer Reaktion
kungen, die aber aufgrund potenziell letaler Aus- auf den verabreichten COVID-19-Impfstoff wird
gänge viel Aufmerksamkeit erhalten und ein hohes eine allergologische Abklärung empfohlen, wie
Maß an Verunsicherung ausgelöst haben. auch für eine kleine potenzielle Risikopopulation
Methoden: Das aktuelle Wissen zu anaphylakti- vor der ersten Impfung. Die Evaluierung und Zu-
schen Reaktionen auf Impfstoffe und speziell zu den lassung von Testverfahren sollten hierfür erfolgen.
derzeit neuen mRNA-COVID-19-Impfstoffen wur-
de zusammengestellt mittels einer Literaturanalyse Zitierweise: Klimek L, Bergmann K-C, Brehler R,
durch Recherchen in Medline, Pubmed sowie den Pfützner W, Zuberbier T, Hartmann K, Jakob T,
nationalen und internationalen Studien- und Leit- Novak N, Ring J, Merk H; Hamelmann E, Anker-
linienregistern, der Cochrane Library und dem In- mann T, Schmidt S, Untersmayr E, Hötzenecker W,
ternet unter besonderer Berücksichtigung offizieller Jensen-Jarolim E, Brockow K, Mahler V, Worm M.
Webseiten der World Health Oranization (WHO), Practical Handling of Allergic Reactions to COVID-
der Centers for Disease Control and Prevention 19 vaccines. A Position Paper from German and
(CDC), der European Medicines Agency (EMA), Austrian Allergy Societies AeDA, DGAKI, GPA and
des Robert Koch-Instituts (RKI) und des Paul-Ehr- ÖGAI. Allergo J Int 2021;30:xxx–xxy
lich-Instituts (PEI). https://doi.org/10.1007/s40629-021-00165-7
Einleitung rung des gewünschten Proteins, die Proteinbiosyn-
Impfungen gelten zu Recht als Goldstandard in der these findet aber in der humanen Wirtszelle statt.
Immunprophylaxe von Infektionskrankheiten. Frü- Allergische und auch anaphylaktische Reaktionen
here Strategien zur Massenimpfung waren erfolgreich auf die Wirkstoffe eines Impfstoffs selbst oder auf
und haben zur vollständigen Elimination schwerer andere Bestandteile des Impfpräparates gehören zu
Infektionskrankheiten (u. a. Pocken, Polio) geführt. den potenziellen Risiken jedes Impfprodukts [5, 6].
In der SARS-CoV-2-Pandemie (SARS-CoV-2, Anaphylaktische Reaktionen traten kurze Zeit
„severe acute respiratory syndrome coronavirus type nach Beginn der Impfungen mit BNT162b2 und
2“) wurden und werden Forschungsanstrengungen mRNA-1273 in UK, Kanada und den USA auf [7, 8,
zur Aufklärung der Immunpathologie und Ent- 9, 10].
wicklung von Impfstoffen in einem nie zuvor ge- Allergische Reaktionen auf Impfstoffe allgemein,
kannten Ausmaß und einer nie erreichten Ge- einschließlich schwerer Anaphylaxien, können IgE-
schwindigkeit durchgeführt [1, 2]. vermittelt, aber auch IgG- und Komplement-vermit-
Im Dezember 2020 wurde mit BNT162b2 (Fa. telt sein. In der Regel treten Anaphylaxien innerhalb
BioNTech-Pfizer, Handelsname Comirnaty®) der der ersten 30 Minuten nach der Impfung auf [5, 6].
erste mRNA-Impfstoff in Großbritannien (UK) zur Zu den Symptomen gehören Urtikaria mit gene-
Prävention der Coronaviruserkrankung 2019 (CO- ralisiertem Juckreiz, Erytheme, Angioödeme, ins-
VID-19) zugelassen, kurze Zeit später erfolgten die besondere auch Schwellungen im Zungen- und
Zulassungen auch in USA, Kanada, der EU und vie- Larynxbereich, asthmatische Beschwerden mit
len anderen Ländern weltweit und mit mRNA-1273 Keuchen, Husten und Dyspnoe, im Weiteren auch
(Fa. Moderna) auch für einen weiteren mRNA- Tachykardie, Hypotonie, Schwindel und Erbrechen:
Impfstoff. Beide Impfstoffe sind Lipid-Nanoparti- Im Maximalfall können anaphylaktische Reaktio-
kel-formulierte, Nukleosid-modifizierte mRNA- nen letal ausgehen. Im Zusammenhang mit der Ver-
Impfstoffe, die das Präfusions-Spike-Glykoprotein abreichung der in der EU zugelassenen COVID-
von SARS-CoV-2 kodieren [3, 4]. 19-Impfstoffe ist bislang weltweit kein Todesfall in-
mRNA-Impfstoffe verwenden die „messenger“- folge anaphylaktischer Reaktionen berichtet wor-
oder Boten-Ribonukleinsäure (RNA) zur Codie- den. Schwere anaphylaktische Reaktionen auf Impf-
23Übersicht Praktischer Umgang mit allergischen Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe
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stoffe sind sehr selten und die Rate wurde auf 1,31 wünschte Ereignisse an das Vaccine Adverse Event
(95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,90–1,84) pro Mil- Reporting System (VAERS) gemeldet. Darunter
lion Impfstoffdosen geschätzt [5]. wurden 175 Fallberichte aufgrund der Beschreibung
von Anzeichen und Symptomen als mögliche Fälle
„Morbidity and Mortality Weekly Report“ einer schweren allergischen Reaktion, einschließ-
Ein „Morbidity and Mortality Weekly Report“ der lich Anaphylaxie, zur weiteren Überprüfung iden-
US Centers for Disease Control and Prevention tifiziert. Der Bericht stellt fest, dass 21 dieser Fälle
(CDC) beschreibt allergische Reaktionen einschließ die Falldefinitionskriterien für Anaphylaxie erfüll-
lich Anaphylaxie nach Erhalt der ersten Dosis des ten, was einer geschätzten Rate von 11,1 Fällen pro
Impfstoffs BNT162b2 in den USA [11]. eine Million verabreichter Dosen entspricht. Das
Vom 14. bis zum 23. Dezember 2020 wurden nach mediane Intervall vom Erhalt des Impfstoffs bis
Verabreichung von 1.893.360 Erstdosen des Impf- zum Auftreten der Symptome betrug 13 Minuten
stoffs BNT162b2 insgesamt 4.393 (0,2 %) uner- (2–150 Minuten). Bei den meisten der Patienten
(71,4 %) traten die Symptome innerhalb von
15 Minuten auf, bei 14,3 % innerhalb von 15 bis 30
Minuten und bei 14,3 % nach Ablauf der 30 Minu-
Abkürzungen ten [11].
In 19 von 21 (90 %) Fällen wurden die Patienten
AIT Allergen-Immuntherapie
mit Adrenalin behandelt, vier Patienten (19 %)
BAT Basophilen-Aktivierungs-Test mussten hospitalisiert werden (davon drei auf einer
CARPA Komplementaktivierungs- Intensivstation), und 17 (81 %) wurden in einer Not-
bedingte Pseudoallergie aufnahme behandelt. Es wurden keine Todesfälle
CDC Center for Disease Control and durch Anaphylaxie nach Erhalt von BNT162b2
Prevention gemeldet.
COVID-19 Coronaviruserkrankung 2019 Dem Bericht zufolge hatten 17 (81 %) der 21 Pati-
enten mit Anaphylaxie eine dokumentierte Vor
CRSwNP Chronische Rhinosinusitis mit
geschichte von Allergien oder allergischen Reaktio
Polyposis nasi
nen, einschließlich auf Medikamente oder medizi-
EMA European Medicines Agency nische Produkte, Lebensmittel und Insektenstiche.
FDA United States Food and Drug Darüber hinaus hatten sieben Patienten (33 %) eine
Administration positive Anamnese für Anaphylaxien in der Ver-
HR Hypersensitivitätsreaktion gangenheit, darunter einer nach einer Tollwut
IFN Interferon
impfung und ein weiterer nach einer Influenza
A(H1N1)-Impfung.
KI Konfidenzintervall Darüber hinaus stellt der Bericht fest, dass die
LNP Lipid-Nanopartikel Fälle nach Erhalt von Dosen aus mehreren unter-
MHRA Medicines and Healthcare schiedlichen Impfstoff-Chargen auftraten. Des Wei-
Products Regulatory Agency teren wurden 83 Fälle von nicht anaphylaktischen
mRNA Messenger-RNA allergischen Reaktionen nach der Impfung mit
BNT162b2 dokumentiert – mit Symptombeginn in-
NSAID Nicht steroidale Antiphlogistika
nerhalb eines Tages, von denen 72 (87 %) als nicht
PEG Polyethylenglykol schwerwiegend eingestuft wurden. Zu den am häu-
PEI Paul-Ehrlich-Institut figsten berichteten Symptomen gehörten Juckreiz,
RKI Robert Koch-Institut Hautausschlag, pharyngealer Juckreiz und Irritatio
nen und leichte Atemwegssymptome. EMA (Euro-
RNA Ribonukleinsäure
pean Medicines Agency), CDC und FDA (United
SARS-CoV-2 Severe acute respiratory States Food and Drug Administration) werden wei-
syndrome coronavirus type 2 terhin eine verstärkte Überwachung auf Anaphyla-
SCIT Subkutane Immuntherapie xie bei Empfängern von COVID-19-Impfstoffen
S-Glykoprotein Spike-Glykoprotein durchführen [11, 12].
SLIT Sublinguale Immuntherapie
Mögliche Anaphylaxie-auslösende
TLR Toll-Like-Rezeptor Inhaltsstoffe in den
VAERS Vaccine Adverse Event Reporting mRNA-COVID-19-Impfstoffen
System Die aktuell in westlichen Industrieländern
WHO World Health Oranization kommerziell verfügbaren COVID-19-Impfstoffe
BNT162b2 und mRNA-1273 enthalten keine der
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„klassischen“ Allergie-induzierenden Komponenten gischer Hypersensitivitätsreaktionen (HR) fungieren.
wie Gelatine, Hühnerei- oder Kuhmilchproteine So kann sowohl einzel- als auch doppelsträngige
(hauptsächlich verantwortlich für Soforttypreakti- RNA das angeborene Immunsystem stimulieren, bei-
onen), Thiomersal (organische Quecksilberverbin- spielsweise über die Toll-Like-Rezeptoren TLR 3 und
dung), Aluminium, Phenoxyethanol oder Form TLR 7/8 und zur exzessiven Freisetzung unterschied-
aldehyd (hauptsächlich verantwortlich für Spättyp licher immunaktivierender Zytokine führen [17].
reaktionen). Reste antimikrobieller Substanzen wie Des Weiteren können Liposomen in Abhängigkeit
Neomycin oder Substanzen wie Latex, Hefen und von Größe, Zusammensetzung, Aufbau und Ober-
Dextran sind soweit bekannt nicht enthalten und flächenladung das angeborene, aber auch das erwor-
auch Konservierungsmittel oder sonstige Zusatz- bene Immunsystem aktivieren und die Bildung von
stoffe werden nicht benötigt [3, 4, 7, 9]. Daher ist zu- Antikörpern gegen spezifische Bestandteile induzie-
nächst zu klären, welche Bestandteile von BNT162b2 ren [15, 18]. Sodann sind auch Hilfsstoffe in der Lage
und mRNA-1273 (Tab. 1) generell Anaphylaxien HR auszulösen [19]. Eine besondere Rolle könnte in
auslösen können. diesem Zusammenhang PEG spielen.
Beide Impfstoffe bestehen aus Nukleosid-modifi- PEGylierte Lipidnanopartikel sind in beiden
zierter mRNA, die für das virale Spike(S)-Glyko- Impfstoffen enthalten und es ist beschrieben, dass
protein von SARS-CoV-2 kodiert. Diese SARS-CoV- anaphylaktische Reaktionen selten durch PEG aus-
2-Virus-mRNA ist in Lipidnanopartikel (LNP) ver- gelöst werden können [7, 9, 20, 21, 22, 23, 24, 25],
packt, die helfen, die mRNA in die humanen Zellen obwohl es in vielen Medikamenten und Alltagspro-
zu transportieren. Die liposomale Hülle besteht im dukten enthalten ist.
Wesentlichen aus Phospholipiden (häufig modifi- Etabliert sind auch verschiedene mit PEG konju-
ziert durch inkorporierte Cholesterole), welche den gierte (PEGylierte) biopharmazeutische Wirkstoffe,
im wässrigen Milieu befindlichen RNA-Impfstoff in denen PEG und Wirkstoff chemisch verbunden
umschließen [15]. Diese als Lipidnanopartikel be- sind. Bemerkenswerterweise fand PEG auch schon
zeichneten Hilfsstoffe, die sowohl als Träger als Verwendung in Präparaten zur Allergen-Immun-
auch als Stabilisator der RNA dienen, sind zum Teil therapie (AIT) [26]. So zeigte eine frühere Studie,
PEGyliert, das heißt kovalent an Polyethylenglykol dass 50 % der Patienten, die eine subkutane AIT mit
(PEG) 2.000 gebunden, das unter anderem eine ste- PEGylierten AIlergenextrakten zur Behandlung
rische Barriere gegen vorschnellen Abbau der Lipo- von Allergien gegen Ambrosiapollen oder Bienen-
somen durch das retikuloendotheliale System bildet gift erhielten, gegen PEG gerichtete Antikörper ent-
[16]. Die LNP wirken zusätzlich auch als immunver- wickelten. Diese waren vornehmlich vom IgM-Typ,
stärkendes Adjuvans. Die LNP sind „PEGyliert“ – wobei eine klinische Relevanz nicht festgestellt wer-
chemisch an PEG-Moleküle gebunden, die die Au- den konnte [26]. Patienten, die zuvor mit PEG in
ßenseite der Partikel bedecken und ihre Stabilität Berührung gekommen sind, können Antikörper
und Lebensdauer erhöhen. gegen PEG aufweisen, was sie dem Risiko einer ana-
Prinzipiell können diese Komponenten einzeln phylaktischen Reaktion auf den Impfstoff aussetzen
oder in Kombination als Induktoren immunolo könnte [7, 9, 21].
Tab. 1: In BNT162b2 und mRNA-1273 aufgeführte Inhaltsstoffe (nach [13, 14])
BNT162b2 mRNA-1273
Nukleosid-modifizierte mRNA, die für das virale Spike(S)-Glykoprotein von Nukleosid-modifizierte mRNA, die für das virale Spike(S)-Glykoprotein von
SARS-CoV-2 kodiert SARS-CoV-2 kodiert
2([Polyethylenglycol]-2000)-N,N-ditetradecylacetamid Polyethylenglycol (PEG) 2000 dimyristoyl glycerol (DMG)
1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin
Cholesterin Cholesterin
(4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexan-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoat) SM-102 (Patent von Moderna)
Kaliumchlorid Tromethamin
Monobasisches Kaliumphosphat Tromethaminhydrochlorid
Natriumchlorid Essigsäure
Dibasisches Natriumphosphat – Dihydrat Natriumacetat
Saccharose Saccharose
25Übersicht Praktischer Umgang mit allergischen Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe
Allergo J Int 2021; 30: XXX
PEG unterschiedlicher Kettenlänge werden in spezialisierte Zentren beschränkt und nicht Teil der
zahlreichen alltäglichen Produkten wie beispiels- Routinediagnostik [23, 24, 27, 28, 29, 33, 34].
weise Zahnpasta, Zahnseide, Zahn-Bleachings, Die Auslösung von anaphylaktischen HR durch
Shampoos, Kosmetikprodukten, kosmetisch-der- PEG-spezifische IgM-/IgG-Antikörper [18] kann
matologischen Fillern, Vitaminpräparaten und auch im Rahmen einer Komplementaktivierungs-
Lutschbonbons als Verdickungs- oder Lösungs- bedingten Pseudoallergie (CARPA) stattfinden, die
mittel, Weichmacher oder Feuchtigkeitsträger ver- vor allem durch Medikamente auf Nanopartikel
wendet und sie werden seit Jahrzehnten als basis ausgelöst wird (die oft PEGyliert sind) [35].
Abführmittel zur Vorbereitung bei Coloskopien Bindungen von Anti-PEG-IgG und -IgM an die
(Macrogol) eingesetzt. Des Weiteren kommen sie Liposomen mit anschließender Komplementakti-
in einer Vielzahl an Arzneimitteln wie A
ntibiotika, vierung wurden beschrieben [18, 35].
Analgetika, Antiemetika, Antiepileptika, Anti Unabhängig von der PEGylierung haben Liposo-
depressiva, Antikoagulantien, ja selbst in anti men das Potenzial, Komplement unspezifisch zu ak-
allergischen Medikamenten wie Glukokortikoid- tivieren, abhängig von ihrer Oberflächenstruktur
präparaten und Antihistaminika vor, ebenso in im und an diese gebundenen Bestandteile sowie ihrer
medizinischen Bereich eingesetzten Produkten Ladung. Wichtige Mediatoren sind hier die Kom-
wie Desinfektionsmittel oder Ultraschallgelen. plementprodukte C3a, C4a und C5a (Anaphyla
Auch eine zunehmende Anzahl von Biopharma- toxine) [18].
zeutika und Biologika enthält PEGylierte Verbin- Möglicherweise kreuzreagierende Substanzen
dungen [27, 28]. zu PEG umfassen Polysorbat, Poloxamere, PEG-
PEG sind hydrophile Polyetherverbindungen, die Stearate, Lauromacrogol und PEG-Stearyl/Cetyl-
zahlreiche Synonyme haben (z. B. Macrogol). Das Ether (Tab. 2). Insbesondere für Polysorbat hat die
Molekulargewicht der verschiedenen PEG variiert US-amerikanische CDC einen Warnhinweis für
von 300 g/mol bis 35.000 g/mol und Überempfind- potenzielle Reaktionen definiert [36]. Die CDC
lichkeitsreaktionen können auf PEG aller Moleku- sieht bei einer allergischen Reaktion vom Sofort-
largewichte auftreten, wobei sowohl Sofort- als auch typ jeglichen Schweregrades auf Polysorbat eine
Spättypreaktionen beschrieben wurden [20, 23, 24, Kontraindikation für die bislang verfügbaren
27, 28]. m RNA-Impfungen. Diese Patienten sollten nicht
HR auf PEG im Sinne von durch Antikörper aus- mit mRNA-Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 ge-
gelösten Anaphylaxien können entweder durch impft werden [37].
PEG-spezifische IgE- oder aber IgM/IgG-Antikör- Zusätzlich und im Gegensatz zum Impfstoff
per ausgelöst werden [8]. IgE-vermittelte Anaphy- BNT162b2 enthält mRNA-1273 Tromethamin, auch
laxien wurden in mehreren Kasuistiken beschrie- Trometamol genannt (Summenformel: C4H11NO3)
ben und vornehmlich über positive Pricktestreak- [3]. Tromethamin ist ein organisches Amin, das in
tionen und entsprechend positive Provokationstests verschiedenen Medikamenten zur topischen, ente-
nachgewiesen [23, 24, 29, 30, 31, 32]. ralen oder parenteralen Verabreichung [38, 39] und
PEG-spezifische IgE-Antikörper konnten in auch in kosmetischen Produkten als Emulgator ver-
Seren von Patienten mit PEG-induzierter Anaphy- wendet wird. Es wurden sowohl Kontaktallergien
laxie nachgewiesen werden, IgE-vermittelte Aller- als auch Allergien vom Soforttyp gegen Trometha-
gien scheinen jedoch nicht allein für Reaktionen auf min beschrieben und auch Anaphylaxien bei
PEG verantwortlich zu sein. [23, 27, 28, 29, 33]. Der Verwendung als Hilfsstoff in iodierten Röntgen
Einsatz des Basophilen-Aktivierungs-Tests (BAT) kontrastmitteln und Kontrastmitteln auf Gadolini-
wurde ebenfalls beschrieben, ist jedoch bislang auf umbasis [38, 39, 40].
Tab. 2: PEG-haltige Arzneimittel und potenziell kreuzreaktive Substanzen
PEG-haltige Arzneimittel PEG-kreuzreaktive Substanzen
Laxantia (z. B. Laxofalk®, Movicol®, Molaxole®) Polysorbate (z. B. Polysorbat 80, E4331)
PEG-liposomale Arzneimittel (z. B. Caelyx®, Wirkstoff Doxorubicin) Poloxamere (z. B. Pluronic®; Kolliphor®)
Aetoxysklerol® (Lauromacrogol 400) PEG-Stearate (z. B. Tagat®)
verschiedenste Tabletten und Kapseln Lauromacrogol (z. B. Aetoxysklerol®, Anaesthesulf®)
PEG-Interferon-ß-1a (Plegridy®) PEG-Stearyl/Cetyl-Ether (z. B. Brij®)
Vorkommen in Eiscreme [75]
1
PEG, Polyethylenglykol
26Allergo J Int 2021; 30: XXX
Welche Substanzen tatsächlich für die Auslösung erwünschten Arzneimittelwirkungen waren Reaktio
der beobachteten Anaphylaxien verantwortlich nen an der Injektionsstelle (84,1 %), Müdigkeit (62,9 %),
sind, ist zum gegebenen Zeitpunkt nicht geklärt. Kopfschmerzen (55,1 %), Muskelschmerzen (38,3 %),
Schüttelfrost (31,9 %), Gelenkschmerzen (23,6 %) und
Ergebnisse aus klinischen Studien zu den Fieber (14,2 %) [4]. Schmerzen an der Injektionsstelle
mRNA-COVID-19-Impfstoffen als die häufigste unerwünschte Lokalreaktion klan-
BNT 162b2 gen innerhalb von ein bis zwei Tagen ab. An systemi-
Wie bereits dargestellt ist BNT162b2 ein an schen Nebenwirkungen traten Müdigkeit (3,8 %) und
LNP-formulierter, Nukleosid-modifizierter mRNA Kopfschmerzen (2,0 %) am häufigsten auf [4].
Impfstoff. Während die LNP dazu beitragen, die In Großbritannien wurden nach der Impfung mit
mRNA vor enzymatischem Abbau zu schützen BNT162b2 einige Fälle von Anaphylaxie gemeldet.
und eine effiziente zelluläre Aufnahme zu gewähr- Die britische Behörde (Medicines and Healthcare
leisten, dämpft die N-Methylpseudouridin(m1Ψ)- Products Regulatory Agency, MHRA) warnte i nitial
Nukleosidmodifikation die Immunsensibilisie- vor einer Impfung von Patienten mit einer vorbe-
rung und unterstützt die erhöhte RNA-Translation kannten anaphylaktischen Reaktion auf einen
in vivo. Der Impfstoff kodiert in voller Länge für Impfstoff, ein Medikament oder ein Lebensmittel.
das SARS-CoV-2-S-Glykoprotein [41]. Aufgrund fehlender Evidenz zog die MHRA diesen
In der Phase-I-Studie zeigte sich eine gute Sicher- Warnhinweise am 30.12.2020 zurück. FDA, MHRA
heit für BNT162b2 mit leicht bis mäßig ausgepräg- und EMA haben die Überwachung anaphylakti-
ten Lokalreaktionen (Schwellung und Schmerzen scher Reaktionen in ihren Pharmakovigilanzplan
an der Injektionsstelle) und milden systemischen aufgenommen.
Reaktionen (meist Fieber bei bis zu 17 % der Teil-
nehmer) [42]. mRNA-1273
Die BNT162b2-Phase-II/III-Studie begann im mRNA-1273 ist ein nukleotidbasierter Impfstoff-
Juli 2020 mit ursprünglich geplanten 30.000 Teil- kandidat, der für eine präfusionsstabilisierte Form
nehmern im Alter von 18 bis 85 Jahren, durch eine des SARS-CoV-2-S-Proteins in voller Länge kodiert.
Protokolländerung wurde dann jedoch die Rekru- Aufgrund der labilen Natur der mRNA wird sie ein-
tierungszahl auf 44.000 Teilnehmer erweitert und gekapselt und über einen LNP abgegeben. Nach der
die Einschlussgrenze auf zwölf Jahre gesenkt [4, 43, Injektion des Impfstoffs in den Muskel nehmen die
44, 45]. Myozyten den LNP-Träger auf und geben die
Der primäre Endpunkt der Phase-II/III-Studie mRNA zur Translation in das S-Protein ins Zyto-
bewertete das Auftreten von bestätigten COVID- plasma frei.
19-Erkrankungen mit Beginn mindestens sieben Das klinische Entwicklungsprogramm für
Tage nach Gabe der zweiten Dosis bei Studienteil- mRNA-1273 besteht aus drei Studien: einer Phase-
nehmern [4]. I-Studie (NCT04283461), einer Phase-II-Studie
In der Kohorte der Teilnehmer ohne Hinweise auf (NCT04405076) und einer Phase-III-Studie
eine bestehende oder frühere SARS-CoV-2-Infek (NCT04470427).
tion (n = 36.258) trat ein primärer Endpunkt bei Die klinische Phase-I-Studie mit mRNA-1273
acht Verum- beziehungsweise 162 Placebo-Patien- begann am 16. März 2020 und Studienergebnisse
ten auf, was einer vordefinierten Wirksamkeit von hierzu wurden veröffentlicht [46].
95 % (95 %-KI: 90,3–97,6 %) entspricht [4]. Eine Phase-II-Studie wurde im Mai 2020 als
Eine schwere COVID-19-Erkrankung trat bei vier Dosisfindungsstudie mit mRNA-1273 50 µg oder
Studienteilnehmern nach der zweiten Dosis auf (1 in 100 µg gegen Placebo begonnen [47].
der Verumgruppe und 3 in der Placebogruppe) und Die Phase-III-Studie begann im Juli 2020 und
bei zehn Studienteilnehmern nach der ersten Dosis liegt als Zwischenanalyse vor. Die endgültige Stich-
(1 in der Verumgruppe und 9 in der Placebogruppe). probengröße beträgt 30.000 Teilnehmer.
Aufgrund der geringen Anzahl schwerer COVID- Die Notfallzulassung in den USA und UK und
19-Erkrankungsfälle konnte keine statistische Signi- die Zulassung in der EU von mRNA-1273 basierte
fikanz für die Wirksamkeit zur Vermeidung schwe- auf Studien der frühen Phasen I und II [48, 49] und
rer COVID-19-Erkrankungen ermittelt werden, es der Überprüfung der Ergebnisse einer laufenden
zeigte sich jedoch eindeutig ein numerischer Trend Phase-III-Studie mit 33.000 erwachsenen Proban-
zugunsten von BNT162b2 (66,4 %, 95 %-KI: -124,8– den, die im Verhältnis 1 : 1 randomisiert wurden.
96,3). In der Sicherheitsanalyse wurden lokale und Verglichen wurde die Wirksamkeit von zwei Injek-
systemische unerwünschte Ereignisse, die innerhalb tionen im Abstand von 28 Tagen mit je 100 µg
von sieben Tagen nach Erhalt des Impfstoffs oder Pla- mRNA-1273-Impfstoff gegen Placebo.
cebos auftraten, durch Selbstauskunft in einem elek- Die Bewertung der Phase-III-Studie zeigte, dass
tronischen Tagebuch ausgewertet. Die häufigsten un- der Impfstoff 14 Tage nach Verabreichung der zwei-
27Übersicht Praktischer Umgang mit allergischen Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe
Allergo J Int 2021; 30: XXX
ten Dosis zu 94,1 % wirksam für die Prävention von traten drei Viertel aller allergischen Reaktionen in-
SARS-CoV-2-Infektionen war. Für die Wirksam- nerhalb von 15 Minuten nach der Impfung auf [11].
keitsanalyse wurden 196 Fälle ausgewertet, von de- Die differenzialdiagnostische Abgrenzung zu
nen 185 Fälle von COVID-19 in der Placebogruppe Angst/Panikreaktionen mit Hyperventilation kann
gegenüber elf Fällen in der mRNA-1273-Gruppe schwierig sein. Wichtig ist die Einordnung von
beobachtet wurden. Der sekundäre Endpunkt
Symptomen und bei Verdacht auf Anaphylaxie die
umfasste die Bewertung von schweren Fällen von unmittelbare Einleitung einer adäquaten Behand-
COVID-19 und schloss 30 Individuen ein. Alle lung. Die Blutabnahme zur Bestimmung der Se-
diese schweren Fälle traten in der Placebogruppe rumtryptase (im Vergleich zur basalen Tryptase)
auf und keiner davon in der mRNA-1273-geimpften 1–2 h nach einer Reaktion ist hilfreich zur Sicherung
Gruppe [50]. der Diagnose einer Anaphylaxie [6, 51].
Die Sicherheitsergebnisse der Phase-I zeigten Verzögerte Reaktionen unterschiedlichen Schwe-
nach der ersten Dosis unerwünschte systemische regrades können sich auch mit der oben dargestell-
Ereignisse wie Arthralgie, Müdigkeit, Fieber, Schüt- ten Symptomatik nach Stunden manifestieren und
telfrost, Kopfschmerzen, Myalgie und Übelkeit werden daher nicht während der Überwachungs-
leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Lokale Neben- phase in der Impfstelle dokumentiert. Darüber
wirkungen (Rötung/Erythem, Verhärtung/Schwel- hinaus können Spättypreaktionen (T-Zell-vermit-
lung, Schmerzen an der Injektionsstelle) wurden telte Exantheme) nach Tagen auftreten.
sowohl nach der ersten als auch nach der zweiten
Dosis überwiegend als leicht bis mittelschwer ein- Therapie einer Anaphylaxie auf COVID-19-
gestuft. Bei mehr als 50 % der Teilnehmer waren Impfstoffe
Müdigkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, M yalgien Anaphylaktische Reaktionen erfordern die unmit-
und Schmerzen an der Injektionsstelle bei beiden telbare Behandlung, essenziell ist bei raschem Ver-
Impfstoffdosen häufige unerwünschte Ereignisse [3]. lauf und Beteiligung mehrerer Organe die Gabe von
In der Phase-III-Studie traten unerwünschte Volumen und Adrenalin intramuskulär (Tab. 3) [6,
Ereignisse häufiger nach der zweiten Dosis auf und 51]. Wichtig ist auch die richtige Lagerung des Pa-
die Mehrzahl der gemeldeten Ereignisse klang tienten (Schocklage). Blutdruck, Puls und Sauer-
schnell ab. Häufigste Ereignisse waren nach der ers- stoffsättigung müssen adäquat überwacht werden,
ten Dosis Schmerzen an der Injektionsstelle (2,7 %) die Gabe von Sauerstoff wird empfohlen [6, 51].
und nach der zweiten Dosis Müdigkeit (9,7 %), Antihistaminika sind insbesondere bei Urtikaria
Myalgie (8,9 %), Arthralgie (5,2 %), Kopfschmerzen wirksam, Glukokortikoide wirken unter anderem
(4,5 %), Schmerzen (4,1 %) und Erytheme/Rötungen einem biphasischen Verlauf entgegen [6]. Wegen der
an der Injektionsstelle (2,0 %) [48, 49, 50]. Möglichkeit eines biphasischen Verlaufes wird zu-
mindest bei schweren Reaktionen die Überwachung
Erkennen einer allergischen Reaktion auf des Patienten über 24 Stunden empfohlen [6].
COVID-19-Impfstoffe Exanthematische Reaktionen werden in Abhän-
Allergische Reaktionen auf eine COVID-19-Impfung gigkeit vom Schweregrad bei mildem Verlauf und
können im Sinne einer anaphylaktischen Reaktion geringer Ausdehnung mit topischen Glukokortiko-
mit Symptomen an Haut, Atemwegen, Gastrointes- iden sonst mit systemischen Glukokortikoiden
tinaltrakt und kardiovaskulärem System auftreten, behandelt. Gegen Juckreiz sind Antihistaminika
die in vier Schweregrade unterteilt werden [6]. begrenzt wirksam.
Die Reaktion kann mit Prodromalbeschwerden Um diese Therapie zu gewährleisten, wird eine
wie Juckreiz, Brennen im Bereich der Handinnen- Mindestausstattung an Pharmaka (Tab. 3) und me-
flächen, Fußsohlen und im Genitalbereich, metalli- dizinischem Material benötigt (Tab. 4), die in jeder
schem Geschmack, Angst, Kopfschmerzen und impfenden Stelle verfügbar sein müssen. Zudem
Desorientierung beginnen. Häufig kommt es dann muss das Impfpersonal in der Erkennung und
zu Urtikaria, Mundschleimhautbeschwerden, Behandlung schwerer allergischer Reaktionen ge-
Schluckbeschwerden wie auch zu Schwellungen im schult sein.
Rachenbereich und Bronchialkonstriktion mit Dys-
pnoe. Bei schwerem Verlauf können insbesondere Vorbeugung von schweren allergischen
die Atemwegsobstruktion und eine k ardiovaskuläre Reaktionen auf Impfungen
Mitbeteiligung zu einem letalen Verlauf führen. Für BNT162b2 traten 11,1 Fälle von Anaphylaxie
Charakteristischerweise beginnt die Symptoma- pro einer Million Dosen auf [11], im weiteren Ver-
tik plötzlich und kurz nach der Applikation eines lauf reduzierte sich die Anzahl auf 4,7 Fälle von
Allergens, das frühe Auftreten macht eine schwere Anaphylaxie auf eine Millon Dosen [37].
Reaktion wahrscheinlicher als ein verzögertes Auf- Andere neuartige Impfstoffformulierungen, wie
treten der Reaktion [6]. Beim Impfstoff BNT162B2 der kürzlich zugelassene vektorbasierte Ebola-Impf-
28Allergo J Int 2021; 30: XXX
Tab. 3: Pharmakotherapie einer Anaphylaxie für Kinder, Jugendliche und Erwachsene unter ambulanten Bedingungen
(nach [6])
Wirkstoff Applikationsweg < 7,5 kg KG 7,5–25 (–30)4 kg KG 30–60 kg KG > 60 kg KG
Adrenalin i. m. 50–600 µg
Adrenalin Autoinjektor i. m. nicht zugelassen 150 µg 300 µg 1–2 × 300 µg oder 500 µg
Adrenalin Inhalativ-Vernebler 2 ml2
Adrenalin intravenös 1 titrierend Boli 1 µg/kg KG
Dimetinden intravenös 1 ml3 1 ml / 10 kg KG3 1 Amp = 4 ml3 1–2 Amp = 4–8 ml3
(maximal 4 ml) (1 ml/10 kg KG)
Prednisolon intravenös 50 mg 100 mg 250 mg 500–1.000 mg
Salbutamol, inhalativ 2 Hübe DA per Spacer 2 Hübe DA per Spacer 2–4 Hübe DA per Spacer 2–4 Hübe DA per Spacer
Terbutalin
Volumen Bolus (NaCl 0,9 %) 20 ml/kg KG 20 ml/kg KG 10–20 ml/kg KG 10–20 ml/kg KG
Sauerstoff inhalativ 2–10 l/min 5–12 l/min 5–12 l/min 5–12 l/min
1Für die intravenöse Gabe wird von einer 1 mg/ml Adrenalinlösung 1 ml auf 100 ml NaCl 0,9 % verdünnt (Endkonzentration 10 µg/ml).
2Für die Inhalation wird die Stammkonzentration verwendet (1 mg/ml).
3einer (Stamm-)Konzentration von 1 mg/ml (1 ml enthält 1 mg Dimetindenmaleat)
4unterschiedliche gewichtsabhängige Zulassungen bei unterschiedlichen Autoinjektoren
Amp, Ampulle; DA, Dosieraerosol; i. m., intramuskulär; KG, Körpergewicht
Tab. 4: Materielle Ausstattung zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen in ambulanten
Einrichtungen/Impfzentren (nach [6])
— Stethoskop
— Blutdruckmessgerät
— Pulsoxymeter, evtl. Blutzuckermessgerät
— Stauschlauch, Venenverweilkanülen (in verschiedenen Größen), Spritzen, Infusionsbesteck, Pflaster zur Fixierung der Kanülen
— Sauerstoff und Verneblerset mit Sauerstoffmaske (verschiedene Größen)
— Beatmungsbeutel mit Masken (verschiedene Größen)
— Absaugvorrichtung
— ggf. Guedel-Tubus
— Volumen (z. B. balancierte Vollelektrolytlösung)
— Arzneistoffe zur Injektion: Adrenalin, Glukokortikoid, H1-Rezeptorantagonist
— Kurzwirksamer ß2-Adrenozeptoragonist z. B. Salbutamol zur Inhalation (bevorzugt als Inhalationslösung zur Anwendung über
Verneblerset mit Maske, ggf. alternativ als Dosieraerosol mit Inhalierhilfe/Spacer/Maske, Autohaler o. ä.)
— Automatisierter externer Defibrillator
stoff, weisen eine deutlich höhere Inzidenz von Ana- einer anaphylaktischen Reaktion verstärken und
phylaxien auf [52, 53]. die Behandlung der Anaphylaxie beeinträchtigen.
Es gibt Risikofaktoren, die allergische Reaktionen Weitere bekannte Co-Faktoren für die Auslösung
verstärken können, die bei der Anamneseerhebung oder Verschlimmerung einer anaphylaktischen
berücksichtigt werden müssen, wie zum Beispiel Reaktion sind nicht steroidale Antiphlogistika
frühere Anaphylaxien, ein unkontrolliertes Asth- (NSAID), körperliche Anstrengung/Sport, Adiposi
ma, eine Mastozytose oder andere Mastzellerkran- tas oder Alkoholkonsum [57, 58].
kungen [54, 55, 56]. Es ist derzeit nicht bekannt, ob diese Co-Faktoren
Darüber hinaus können Medikamente wie Beta- auch eine schwere allergische Reaktion nach Impf-
blocker, die häufig bei kardiovaskulären Erkran- stoffverabreichung begünstigen. Des Weiteren ist
kungen verschrieben werden, den Schweregrad nicht bekannt, ob eine erhöhte Krankheitsaktivität
29Übersicht Praktischer Umgang mit allergischen Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe
Allergo J Int 2021; 30: XXX
unerwünschte Wirkungen von Impfungen fördern Kontraindiktionen und potenzielle
kann. Wir empfehlen deshalb bei Patienten zum Risikopopulationen
Beispiel während einer Asthmaexazerbation oder Bezüglich Kontraindikationen gegen COVID-
mit einer schweren Neurodermitis die Impfung auf 19-Impfstoffe und potenzielle Risikopopulationen
einen Zeitpunkt mit stabilen Krankheitsverhältnis- lassen sich vier Patientengruppen unterscheiden
sen zu verschieben. (Tab. 5).
Es gibt keine Assoziation der Inzidenz einer Ana-
phylaxie auf Impfstoffe zu Alter, Geschlecht, Asth- 1. Patienten mit Soforttyp-Allergie/Anaphylaxie
ma, Atopiestatus oder der Tatsache, dass frühere ge- auf einen oder mehrere Inhaltsstoffe des
ringe Reaktionen auf die identische Substanz auf- Impfstoffs beziehungsweise zu diesen
getreten waren [59, 60]. kreuzreaktive Stoffe oder anaphylaktische
Zusammenfassend ist es wichtig, dass jede Impf- Reaktion auf die erste Impfdosis
stelle und jeder Impfende darauf vorbereitet ist, Inhaltsstoffe von BNT162b2 und mRNA-1273 wer-
schwere allergische Reaktionen zu erkennen und den in Tab. 1 aufgelistet. Beispiele PEG-haltiger
behandeln zu können (Tab. 3 und 4). Arzneimittel oder – kreuzreaktiver Substanzen fin-
den sich in Tab. 2.
Vorbeugende Maßnahmen zur Kontrolle
allergischer Reaktionen auf 2. Personen mit Spättyp-Allergie auf einen oder
COVID-19-Impfstoffe bei potenziellen mehrere Inhaltsstoffe des Impfstoffs
Risikopopulationen beziehungsweise zu diesen kreuzreaktive Stoffe
Zur Minimierung anaphylaktischer HR auf eine Für Personen mit nachgewiesener Spättypallergie
COVID-19-Impfung sollten Personen mit einem auf einen oder mehrere Inhaltsstoffe des Impfstoffs
potenziellen Risiko einer solchen Reaktion nach beziehungsweise zu diesen kreuzreaktive Stoffe
Möglichkeit identifiziert werden. Zum gegenwär- besteht nach Literatur nur ein geringes R isiko für
tigen Zeitpunkt ergeben sich jedoch weder aus Zu- eine systemische Reaktion. In der Literat ur finden
lassungsstudien noch aus Daten der Spontanmel- sich Einzelfallberichte über generalisierte Haut
deregister Signale für Risikopopulationen, die ein reaktionen bei Kontaktsensibilisierung gegen
erhöhtes Risiko für anaphylaktische Nebenwir- Formaldehyd in Impfstoffen [61]. Thiomersal war
kungen bei Verabreichung der COVID-19-Impf- früher häufiger in Impfstoffen als Konservierungs-
stoffe haben, außer bei bekannter Allergie auf mittel enthalten, dennoch waren systemische
einen Inhaltsstoff und anaphylaktische Reaktion Reaktionen nach Impfung mit solchen Vakzinen
auf die erste Impfdosis. Dennoch kann es aus selten und es wurde empfohlen, den Hautkontakt
a llgemeinem allergologischem Erfahrungswissen mit den Vakzinen strikt zu vermeiden [62]. PEG
ratsam erscheinen, bei bestimmten Personengrup- können Kontaktekzeme im Sinne einer T-Zell-ver-
pen (siehe unten) besondere Maßnahmen zu er- mittelten Ekzemreaktion hervorrufen [30, 63].
greifen (z. B. nach Impfung länger als den in der Etabliert ist der Epikutantest mit PEG 400 (die
Fachinformation geforderten 15-minütigen Nach- existierende zugelassene Epikutantestsubstanz ist
beobachtungszeitraum zu wählen oder eine Vor- derzeit vorübergehend kommerziell nicht verfüg-
stellung in einem Allergiezentrum zu initiieren). bar). Ob Patienten mit einer Sensibilisierung gegen
Prädiktive In-vivo- oder In-vitro-Tests zur Vorher- PEG auch auf die PEGylierten LNP in COVID-
sage oder Ausschluss des Risikos anaphylaktischer 19-Vakzinen reagieren, ist bislang nicht untersucht.
Reaktionen bei COVID-19-Impfung existieren Diskutiert wird zudem eine p otenzielle kutane
gegenwärtig nicht. Je nach Risikoprofil ist zu ent- Sensibilisierung für IgE-vermittelte HR durch
scheiden, unter welchen Voraussetzungen eine Auf nahme niedermolekularer PEG in Salben,
Impfung möglich ist. Cremes und sonstigen Pflegeprodukten über die
Tab. 5: Absolute (1) und mögliche (2, 3, 4) Risikopopulationen für die Entwicklung allergischer
Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe
1. Patienten mit Soforttyp-Allergie/Anaphylaxie auf einen oder mehrere Inhaltsstoffe des Impfstoffs bzw. zu diesen
kreuzreaktive Stoffe oder anaphylaktische Reaktion auf die erste Impfdosis
2. Patienten mit Spättyp-Allergie auf einen oder mehrere Inhaltsstoffe des Impfstoffs bzw. zu diesen kreuzreaktive Stoffe
3. Personen mit vorausgehender Anaphylaxie unklarer Ursache
4. Patienten mit bekannter Mastozytose oder Anaphylaxie auf unterschiedliche Arzneimittel oder andere Impfstoffe
30Allergo J Int 2021; 30: XXX
Haut [23], wobei auch hier offen ist, ob diese Pati- Konsequenzen der Risiko-Bewertung für
enten gegen PEGylierte LNP in COVID-19-Vakzi- COVID-19-Impfungen
nen reagieren. Die weiteren in den jetzt verfügba- Personen der Risikogruppe 1 sollten keine Impfung
ren Impfstoffen verwendeten Substanzen stehen mit dem jeweiligen Impfstoff erhalten. In Kürze
nicht als Testsubstanzen zur Verfügung, nicht ir- werden weitere COVID-19-Impfstoffe mit vermut-
ritative Konzentrationen sind nicht publiziert. lich anderen Inhaltsstoffen zur Verfügung stehen,
Diskutiert werden kann bei Verdacht auf eine Spät- sodass bei nachgewiesener Allergie insbesondere
typallergie gegen die Impfstoffe beziehungsweise gegen PEG empfohlen werden kann, zukünftig auf
Bestandteile der Intrakutantest mit dem Impfstoff einen solchen Impfstoff auszuweichen. In der Lite-
beziehungsweise dessen Ausgangsmaterialien, wo- ratur findet sich eine erfolgreiche Toleranzinduk
bei auch dieser Test weder etabliert ist noch aktu- tion bei Patienten mit HR auf PEGyliertes Inter
ell Erfahrung damit besteht. In diesem Falle müss- feron(IFN)-α beschrieben, wobei diese Spättyp
te der Intrak utantest nach 24, 48 und 72 Stunden allergien aufwiesen und nicht differenziert wurde,
abgelesen werden. ob die Allergie auf einer Sensibilisierung gegenüber
PEG oder IFN-α beruhte [72]. Eine derartige Tole-
3. Personen mit vorausgehender Anaphylaxie ranzinduktion mit dem Impfstoff selbst erscheint
unklarer Ursache aus verschiedener Sicht, insbesondere in Anbetracht
Bei Personen mit vorausgehender Anaphylaxie un- der derzeitigen Impfstoffknappheit jedoch bis auf
klarer Ursache könnten PEG als Zusatzstoffe der Weiteres nicht praktikabel.
Auslöser gewesen sein. Es sollte vor der Impfung Personen der Risikogruppen 2 und 3 bedürfen ei-
da her eine weitergehende Ursachenabklärung, ins- ner weitergehenden allergologischen Abklärung
besondere auf die Inhaltsstoffe des Impfstoffes be- und Beratung.
ziehungsweise zu diesen kreuzreaktive Substanzen Personen der Risikogruppe 4 (Mastozytose) ist zu
erfolgen. empfehlen, ihr Notfallset mit Adrenalin-Autoinjek-
tor, das jedem Patienten mit Mastozytose empfoh-
4. Patienten mit bekannter Mastozytose und len wird, bei/nach der Impfung regelmäßig mit sich
Personen mit vorausgehender Anaphylaxie auf zu führen [68] und die Nachbeobachtungszeit sollte
unterschiedliche Arzneimittel auf mindestens 30 min ausgedehnt werden.
Patienten mit Mastozytose und Personen mit vor- Dies Empfehlungen schließen Personen der Risi-
ausgehender Anaphylaxie auf unterschiedliche kogruppen 2, 3 und 4 keinesfalls von einer COVID-
Arzneimittel entwickeln häufiger Anaphylaxien 19-Impfung aus. Jedoch werden allergologisch-dia-
[64]. Unter den Patienten mit Mastozytose treten gnostische Maßnahmen bei Risikogruppen 1, 2 und
Anaphylaxien vor allem bei erwachsenen Patien- 3 empfohlen, darüber hinaus sind erhöhte Sicher-
ten und bei Patienten mit systemischer Masto heitsstandards bei allen vier Gruppen anzusetzen
zytose, insbesondere indolenter systemischer Mas- oder andere der dargestellten Maßnahmen zu er-
tozytose, auf. Typische Triggerfaktoren sind greifen.
Hymenopterenstiche und verschiedene Medika- Personen hingegen, mit einer Allergie jeden
mente (Histaminliberatoren: z. B. Muskelrelaxan- Schweregrades auf andere Allergene wie Pollen,
tien, Opiate und Kontrastmittel). In Einzelfällen Hausstaubmilben, Pilzsporen, Tierepithelien, Nah-
wurden auch Anaphylaxien nach Impfung be- rungsmittel, Insektengifte oder auf Arzneimittel
schrieben [65, 66, 67, 68, 69, 70]. Alle bisherigen und Hilfsstoffe, die nicht zu den Inhaltsstoffen der
Fallberichte betrafen jedoch pädiatrische Patien- Impfstoffe gehören oder kreuzreaktiv sind, stellen
ten, die naturgemäß häufiger als Erwachsene Imp- keine Risikopopulation für eine Anaphylaxie auf
fungen erhalten. Erste Fallberichte von erwachse- die COVID-19-Impfstoffe dar. Bezogen auf allergi-
nen Impflingen mit bekannter Mastozytose zeig- sche Krankheitsbilder weisen Personen, die an einer
ten keine allergischen/anaphylaktischen Neben- atopischen Erkrankung leiden wie Rhinokonjunk-
wirkungen auf die COVID-Impfstoffe [71]. Insbe- tivitis allergica, Asthma bronchiale, atopisches Ek-
sondere bei Anaphylaxien auf frühere Impfungen, zem, allergisches Kontaktekzem oder Arzneimitte-
Arzneimittel, unter anderem im Rahmen von lexanthem, Urtikaria, Angioödemen oder Polypo-
medizinischen Eingriffen wie Koloskopien, Opera sis nasi, kein erhöhtes Risiko auf.
tionen in Allgemeinanästhesie und anderes mehr Ein praktikables Ampelschema zur Patienten
können sehr selten PEG als Hilfsstoffe ursächlich identifikation wird in Abb. 1 dargestellt, welches
sein, wobei in der weit überwiegenden Anzahl der von Paul-Ehrlich-Institut (www.pei.de) und Robert
Fälle die Wirkstoffe selbst Auslöser sind. Auch bei Koch-Institut (www.rki.de) in Abstimmung mit den
Kosmetika und weiteren in Tab. 2 benannten Pro- Fachgesellschaften AeDA, DGAKI, AG Arzneimit-
dukten können sehr selten entsprechende Inhalts- telallergie der DGAKI, NORA und DDG erstellt
stoffe ursächlich sein. wurde.
31Übersicht Praktischer Umgang mit allergischen Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe Allergo J Int 2021; 30: XXX Abb. 1: Flowchart zum Vorgehen bei unterschiedlichen allergologischen Erkrankungen oder anamnestischen Angaben. Dieses Flowchart wurde vom Paul-Ehrlich-Institut (www.pei.de) und vom Robert Koch-Institut (www.rki.de) in Abstimmung mit den Fachgesellschaften AeDA, DGAKI, AG Arzneimittelallergie der DGAKI, NORA und DDG erstellt und ist urheberrechtlich geschützt. Es darf ausschließlich im Rahmen seiner Zwecke für eine nicht kommerzielle Nutzung vervielfältigt und weitergegeben werden. Jegliche Bearbeitung oder Veränderung ist unzulässig. (Stand 26.2.2021) 32
Allergo J Int 2021; 30: XXX
Diagnostisches Vorgehen bei — Kam es zu einem akuten Ausschlag (Urtikaria)?
Verdacht auf allergische Reaktionen — Bestand ein Ausschlag für mehrere Wochen?
auf COVID-19-mRNA-Impfstoffe (hinweisend eher für Spättypreaktion.)
Das diagnostische Vorgehen beinhaltet Anamnese — Kam es zu systemischen Beschwerden wie
und allergologische Haut-, Provokations- bzw. La- a kute Atemnot, Erbrechen, Stuhl-/Harnabgang,
bortests. Kreislaufbeschwerden wie Schwindel, Schwä-
che, Bewusstlosigkeit?
Anamnese — Wurde Adrenalin im Rahmen der Notfall
Die Anamnese sollte klären, a) welcher Art die Ex- behandlung verabreicht?
position gegenüber Impfstoffinhaltsstoffen war und Bei anamnestischen HR im Rahmen von invasiven
b) Hinweise auf die Form des Reaktionsmechanis- Eingriffen sollten entsprechende E ingriffsprotokolle
mus der erlebten HR ermitteln (Tab. 6). Als mögli- berücksichtigt werden.
cher Hinweis auf eine Soforttypsensibilisierung
gegen PEG ist die Reaktion auf unterschiedliche Hauttests
Medikamente (Antibiotika, Analgetika, Antazida Bei Verdacht auf eine Soforttypreaktion auf Inhalts-
und Laxantien, Lutschpastillen, Kosmetikprodukte stoffe von Impfstoffen können Hauttests durchge-
wie auch gegen Depot-Glukokortikoide) zu sehen führt werden. Diese umfassen Prick- und (bei nega-
[73], insbesondere bei Reaktionen auf verschiedene tivem Ausfall) Intrakutantests mit den verdächtigen
Medikamente mit nicht verwandten/kreuzreagie- Substanzen, soweit diese zur Verfügung stehen.
renden Wirkstoffen [73]. Insgesamt sind Reaktio- Aktuell sind keine zugelassenen Testallergene für
nen auf PEG jedoch selten. die genannten Inhaltsstoffe der mRNA-Impfstoffe
a. Folgende Fragen können hilfreich bei der Abklä- verfügbar. Da noch nicht klar ist, ob Patienten*innen,
rung einer möglichen Exposition gegenüber die auf PEG sensibilisiert sind, auch auf die PEG
einem der Impfstoff-Inhaltsstoffe sein: ylierten Moleküle reagieren, sollten die diagnosti-
— Trat eine schwere allergische Reaktion im Rah- schen Tests auch mit den PEGylierten Formen
men einer Impfung auf (< 1 h nach Agens sys- durchgeführt werden. Diese stehen derzeit nicht zur
temischer Hautausschlag, verbunden mit min- Verfügung. Wichtig ist, dass PEG unterschiedlicher
destens einem weiteren Symptom: Luftnot und/ Molekulargewichte eingesetzt werden, da die Sen-
oder Herz-Kreislauf-Reaktion)? sibilisierung in Abhängigkeit vom Molekularge-
— Trat eine schwere allergische Reaktion im Rah- wicht differieren kann [74] und Reinsubstanzen in
men einer Medikamentenapplikation auf (< 1 h pharmazeutischer Qualität verwendet werden.
nach Agens systemischer Hautausschlag, ver- Nach Literatur wird auch empfohlen, eine Sensibi-
bunden mit mindestens einem weiteren Sym lisierung gegen Polysorbat auszuschließen.
ptom: Luftnot und/oder Herz-Kreislauf-Reak- Da im Rahmen von Hauttests (Prick- und Intra-
tion)? kutantest) extrem selten anaphylaktische Reaktio-
— Besteht Verdacht auf eine HR auf einen Zusatz- nen beobachtet wurden, sollte bei hochempfind
stoff, beispielsweise PEG? (siehe Tab. 2 und 6) lichen Patienten zunächst mit verdünnter Substanz
b. Von besonderer Bedeutung ist die Feststellung, in titrierter Vorgehensweise (0,0001–100 %) getestet
ob die anamnestische HR eine Sofortreaktion be- werden [24, 31].
ziehungsweise anaphylaktische/anaphylaktoide Da Reaktionen auch auf Substanzen auftreten
Reaktion darstellte. Folgende Fragen sind hierauf können, die im Rahmen der Impfung verwendet
hinweisend: werden, aber nicht im Impfstoff enthalten sind,
— Trat die Reaktion innerhalb von 30 min nach sollte auch an mögliche Sensibilisierungen gegen
Exposition auf? Latex, Desinfektionsmittel und Ethylenoxid gedacht
Tab. 6: Anamnestische Fragen mit Hinweisen auf allergische Reaktionen nach PEG-Exposition
Kam es zu einer HR bei einer Koloskopie/Einnahme von Laxantien?
Kam es zu einer HR im Rahmen eines operativen/invasiven Eingriffs?
Kam es zu HR nach Einnahme unterschiedlicher Medikamente oder Nahrungsmittelprodukte wie z. B. Lutschpastillen?
Kam es zu Ekzemen/Hautausschlägen nach Hautkontakt mit Kosmetika/Pflegeprodukten/anderen möglichen PEG-haltigen
Produkten?
HR, Hypersensitivitätsreaktionen; PEG, Polyethylenglykol
33Übersicht Praktischer Umgang mit allergischen Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe
Allergo J Int 2021; 30: XXX
werden (Ethylenoxid ist Ausgangssubstanz für die falls eine Provokationstestung erfolgen, sofern die
Herstellung von PEG). verdächtigen Produkte hierfür vorliegen, wobei be-
Eine adäquate Ausstattung und Medikation zur vorzugt zunächst eine Testung der Einzelsubstan-
Intervention bei einer möglichen systemischen HR zen erfolgen sollte. Da auch schwere HR möglich
ist bereitzuhalten (siehe Tab. 3 und 4). sind, bleibt diese Testung hierin erfahrenen allergo-
logischen Zentren unter Beachtung der Erforder-
In-vitro-Labordiagnostik nisse hierfür vorbehalten [77]. Beschrieben sind
Eine kommerziell erhältliche IgE-Analytik für die beispielsweise orale Provokationstests mit PEG mit
Inhaltsstoffe der Impfstoffe steht derzeit nicht zur einer initialen Menge von 1 mg, welche alle 30 Mi-
Verfügung. In der Literatur sind verschiedene expe- nuten bis zur kumulativen Gabe von 7,1 g gesteigert
rimentelle Assays zum Nachweis von IgE-Antikör- wurde, was der minimalen Einzeldosis mancher
pern auf PEG beschrieben (auch IgG und IgM), Laxativa entsprach, wobei dezidierte Provokations-
deren Sensitivität und Spezifität jedoch nicht in protokolle nicht vorliegen [32]. Zudem muss der
größeren Kollektiven validiert ist [29, 23]. Entspre- Unterschied in den immunologischen Komparti-
chende Validierungsstudien laufen derzeit aber. menten einer oralen Provokationstestung und einer
Auch diese Assays sollten idealerweise mit den PEG intramuskulären Impfung bedacht werden.
ylierten Formen durchgeführt werden. Bei schweren allergischen Reaktionen auf die
Positive BAT auf PEG sind beschrieben [33], stel- erste COVID-19-Impfung empfehlen wir eine Ab-
len jedoch ebenfalls ein experimentelles, bisher klärung vor der zweiten Impfung. Über die Indika-
nicht umfassend validiertes Verfahren dar, dessen tion zur zweiten Impfung muss unter Würdigung
Anwendung erfahrenen allergologischen Zentren der Gesamtkonstellation und Einbeziehung der
vorbehalten ist [76]. Testergebnisse eine Einzelfallentscheidung getrof-
Die Labordiagnostik sollte die Bestimmung der fen werden. Alternativ kann (sobald verfügbar) ein
Mastzelltryptase beinhalten, da erhöhte Werte anderer Impfstoff eingesetzt werden, der die putati-
> 11,4 µg/ml ein Hinweis auf ein Mastzellaktivie- ve allergene Komponente des bei der ersten Imp-
rungssyndrom oder eine systemische Mastozytose fung eingesetzten Impfstoffs nicht enthält.
sein kann, welche ein erhöhtes Risiko auf schwerere
Reaktionen bei einer Arzneimittelallergie bergen Allergen-Immuntherapie (AIT)
[77, 78]. Bei der Abklärung von HR im Rahmen SCIT/SLIT im zeitlichen Zusammenhang mit
medizinischer Maßnahmen/Eingriffe muss auch COVID-19-Impfungen
daran gedacht werden, dass Latex (enthalten in Grundsätzlich sind im zeitlichen Zusammenhang
Spritzen, Handschuhen, etc.), Desinfektionsmittel von Allergen-Immuntherapie (AIT) und Impfun-
und Ethylenoxid (Sterilisation medizinischer Pro- gen Hersteller-spezifische Vorgaben zu berücksich-
dukte; Ausgangsstoff der Polymerisierung zu PEG) tigen. Zwischen SCIT (subkutane Immuntherapie)
ebenfalls Soforttypreaktionen auslösen können, und COVID-19-Impfung sollte demnach in der
auch diese Substanzen können im Rahmen einer Regel ein Abstand von etwa einer Woche liegen.
Impfung allergische Reaktionen auslösen. Aufgrund der Erfahrungen mit anderen Impfungen
hat sich folgende Vorgehensweise bewährt [79, 80]:
Provokationstests — Einleitungsphase: Falls es möglich ist, die Aufdo-
Bei negativen oder unklaren Testbefunden in der sierungsphase der AIT noch vollständig vor dem
Hauttest- und Labordiagnostik kann gegebenen- geplanten Impftermin durchzuführen, kann dies
Tab. 7: Hinweise für eine COVID-19-Impfung bei Personen mit schwerem Asthma, atopischer Dermatitis, Urtikaria und
chronischer Rhinosinusitis mit Polyposis, die deshalb eine Biologikatherapie erhalten
erhöhtes Infektrisiko Lebendimpfstoffe/ inaktivierte Impfstoffe relevante Zusatzstoffe
attenuierte Lebendimpfstoffe
Omalizumab nicht bekannt keine Kontraindikation keine Kontraindikation Polysorbat 20
Mepolizumab in Tierstudien verminderte Fähigkeit zur keine Kontraindikation keine Kontraindikation Polysorbat 80
Benralizumab Bekämpfung parasitärer Infektionen Polysorbat 20
Reslizumab –
Dupilumab möglicherweise Beeinflussung parasitärer Kontraindikation keine Kontraindikation Polysorbat 80
Erkrankungen
Lanadelumab nicht bekannt keine Kontraindikation keine Kontraindikation Polysorbat 80
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