Das Darmmikrobiom, der Steroidstoffwechsel und die Umwelt
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Wiener Tierärztliche Monatsschrift – Veterinary Medicine Austria
Erich Möstl, Leobendorf, Österreich
Das Darmmikrobiom, der Steroidstoffwechsel und
die Umwelt
E. MÖSTL*
eingelangt am 17. Mai 2020
angenommen am 15. Dezember 2020
Schlüsselwörter: Bakterien, Cholesterin, Gallen- Keywords: Bacteria, cholesterol, bile acids, steroid
säuren, Steroidhormone, Metaboliten. hormones, metabolites.
Zusammenfassung Summary
Das Darmmikrobiom erfüllt wichtige Aufgaben im The microbiome of the gut, steroid metabolism
Stoffwechsel des Wirts und die Mikroorganismen sind and the environment
am Aufschluss von Nahrung und an der Bildung was-
serlöslicher Vitamine beteiligt. Steroids are produced by all members of the eukary-
Im tierischen Organismus sind Steroide essentielle otic kingdom (except insects) and have a wide range of
Bestandteile der Zellmembran (Cholesterin), er- functions. Vertebrates form cholesterol, which is a ma-
möglichen die Fettverdauung und Fettresorption jor component of cell membranes and serves as pre-
(Gallensäuren) und sind für die Reproduktion, die cursor for other steroids, such as bile acids, vitamin D
Steuerung metabolischer Vorgänge und den Mineral- and steroid hormones. Steroids are largely metabolized
stoffhaushalt von Wichtigkeit (Steroidhormone). Die in the liver and excreted via the urine and faeces - be-
Steroide werden vom Körper metabolisiert und über den fore faecal excretion, some of them are reabsorbed and
Harn und die Faeces ausgeschieden. Wenig beachtet transported to the liver again (enterohepatic circulation).
wird, dass das Darmmikrobiom auch am Stoffwechsel During gut passage, they are in contact with micro-
von Steroiden beteiligt ist. In den Darm gelangen die organisms. Although bacteria and archaea cannot form
Steroide und ihre Metaboliten mit der Gallenflüssigkeit steroids, some bacterial species can metabolize them to
und kommen dort in Kontakt mit den vorhandenen produce metabolites that may be inactive or may show
Mikroorganismen. Bakterien und Archaeen können activities other than those of the substance formed by
zwar selbst keine Steroide bilden, etliche dieser Arten the vertebrate. Some bacterial steroid metabolites are
haben aber Enzyme, die Steroide (sowohl die vom thought to be involved in the onset of diseases such as
Körper gebildeten als auch Pharmaka, wie syntheti- elevated blood pressure and colonic adenoma. After ex-
sche Östrogene oder Glucocorticoide) verstoffwech- cretion, steroids (endogenous or synthetic steroids such
seln können. Während der Darmpassage werden die as oestrogens or glucocorticoids) can be degraded by
Steroide durch Darmbakterien weiter metabolisiert und, aerobic or anaerobic pathways but some metabolites,
abhängig von ihren chemischen Strukturen, auch teil- for example the bacterial cholesterol metabolite copro-
weise wieder resorbiert (enterohepatischer Kreislauf). stanol, may persist in the environment for a long time.
Die im Darm gebildeten Steroidhormonmetaboliten ha- Some excreted steroids are biologically active, so it is
ben teilweise andere physiologische Eigenschaften important to ensure that they do not contaminate sur-
als die Ausgangsverbindungen und können auch face and ground water or the soil.
an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sein
(z.B. Hypercholesterinämie, Hypertonie und einige
Formen von Tumoren im Colon), was neue Ansätze für
Prophylaxe und Therapie dieser Erkrankungen ermög-
lichen kann.
*E-Mail: erichmoestl@gmail.com
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Die vom Organismus ausgeschiedenen Steroide
können in der Umwelt als endokrine Disruptoren wir-
ken (z.B. Östrogene), es erfolgt dort aber auch ein
weiterer Abbau sowohl auf aerobem als auch auf
anaerobem Weg. Einige Metaboliten wie beispiels-
weise Coprostanol (ein bakterieller Metabolit von
Cholesterin) verbleiben jedoch für lange Zeit in der
Umwelt. Da einige Ausscheidungsmetaboliten von
Steroidhormonen biologische Wirkungen aufweisen,
ist es wichtig, dass sie nicht in die Gewässer oder
ins Grundwasser gelangen und sich nicht in Böden Abkürzungen: HSD = Hydroxysteroiddehydrogenase; GALF =
anreichern. glycyrrhetinic acid-like factor(s)
Einleitung Störungen in der Zusammensetzung der Mikro-
organismen treten bei verschiedenen Erkrankungen
Die Mikroorganismen im Darm sind für Wirbeltiere des Darmtrakts auf. Die Übertragung von Mikro-
aufgrund ihrer Stoffwechselleistungen von großer organismen aus dem Darmtrakt von gesunden
Bedeutung und haben sich vermutlich im Sinn einer Spendern auf erkrankte Individuen findet zunehmend
Co-Evolution mit ihrer Wirtsspezies entwickelt. Dabei Eingang in die Therapie von gewissen Erkrankungen
unterliegen sie nicht nur einem Selektionsdruck durch des Darmtrakts (KIM u. GLUCK, 2019).
den Wirt, sondern auch durch andere Bakterien sowie Mikroorganismen im Darm sind nicht nur bei einigen
Bakteriophagen (KOSKELLA u. BROCKHURST, 2014; Darmerkrankungen beteiligt, sondern sind auch am
De SORDI et al., 2019). Zustandekommen von systemischen Erkrankungen
Für Pflanzenfresser sind sie schon deshalb unent- wie Übergewicht oder Diabetes Typ 2 involviert
behrlich, da Vertebraten nicht in der Lage sind, Zellulose (PASCALE et al., 2019). Auch das Verhalten von Tieren
(der Hauptbestandteil pflanzlicher Zellwände und das wird durch Mikroorganismen im Darm beeinflusst. So
am häufigsten vorkommende Biomolekül) abzubauen. zeigten LUO et al. (2018) anhand von keimfrei aufgezo-
Die Bakterien im Verdauungstrakt liefern auch für den genen Mäusen, dass es bei diesen Tieren im Vergleich
Wirt lebenswichtige Moleküle (z.B. Vitamine und kurz- mit einer Kontrollgruppe zu Veränderungen des
kettige Fettsäuren). Mikroorganismen beeinflussen Verhaltens kam. Eine ausführliche Zusammenfassung
auch das Immunsystem des Wirts und können an der über den Einfluss des Mikrobioms auf die neurobiologi-
Entstehung von Autoimmunkrankheiten beteiligt sein, schen Mechanismen, die das Verhalten beeinflussen,
wie z.B. anhand eines Mausmodells für Diabetes Typ 1 ist bei SARKAR et al. (2020) beschrieben.
gezeigt werden konnte (MARKLE et al., 2013). Die zunehmenden Kenntnisse über die Wichtigkeit
Verschiedene Untersuchungen zeigen, dass das des Mikrobioms für die Gesundheit von Vertebraten
Mikrobiom einen tiefgreifenden Einfluss auf die hatten zur Folge, dass im letzten Jahrzehnt die
Physiologie und Pathophysiologie hat. ZHU et al. Publikationen über das Mikrobiom stark zugenommen
(2010) bezeichnen das menschliche Mikrobiom des haben. So beschrieb CANI (2018), dass in den Jahren
Darms als zweites Genom des Menschen. Einige zwischen 2013 und 2017 ca. 12.900 wissenschaftliche
Darmbakterienarten sind in der Lage, Hormone und Publikationen zu diesem Thema erschienen sind.
Mediatorstoffe zu bilden oder zu modifizieren und so Es besteht aber keineswegs nur eine unidirek-
das Endokrinium des Wirts zu beeinflussen. So bildet tionale Einwirkung des Mikrobioms auf den Wirt,
das Darmmikrobiom unter anderem γ-Aminobuttersäu- sondern auch der Wirtsorganismus steuert die
re (GABA) und Glutamat, also neuroaktive Substanzen Bakterienpopulation im Darm, und es wird eine „gut-
(MAZZOLI u. PESSIONE, 2016). Es ist auch ein wich- brain-axis“ postuliert (CARABOTTI et al., 2015; De
tiger Regulator der Serotoninsynthese in den entero- WEERTH, 2017; DUSZKA u. WAHLI, 2018), die den
chromaffinen Zellen des Verdauungstrakts. Serotonin Einfluss der Mikroorganismen auf den Wirt und sein
wird auch von Darmbakterien gebildet und fördert die Verhalten zeigt. EVRENSEL u. CEYLAN (2015) wie-
Verdauung, indem es die Muskelzellen im Darm ak- sen aber darauf hin, dass es sich dabei um ein bi-
tiviert (YANO et al., 2015). Darmbakterien haben wei- direktionales Geschehen handelt, also der Wirt auch
ters einen modulierenden Einfluss auf zahlreiche an- Einfluss auf die Population der Mikroorganismen hat.
dere endokrine Vorgänge (NEUMAN et al., 2015), so TETEL at al. (2018) zeigten in einer Übersichtsarbeit,
dass die Mikroorganismen des Verdauungstrakts dass das Mikrobiom vom Gehirn beeinflusst werden
in ihrer Gesamtheit als ein (virtuell) endokrin aktives kann, da es bei etlichen Erkrankungen des Menschen
Organ angesehen werden können (EVANS et al., 2013; (u.a. Alzheimer, Autismus, Depressionen oder Morbus
O`CALLAGHAN et al., 2016). Parkinson) zu einer Dysbiose im Darm kommt.
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Einige Mikroorganismen des Verdauungstrakts ex- Mäuse oder kleine Vögel (GODON et al., 2016).
primieren Enzyme, die Steroide verstoffwechseln kön- Das kann aber auch dadurch bedingt sein, dass die
nen. Es gibt Hinweise in der Humanmedizin, dass die Nahrungsbestandteile von großen Pflanzenfressern
Metaboliten dieser Verbindungen an der Entstehung deutlich komplexer sind als die von Körner- oder
verschiedener Erkrankungen beteiligt sein könnten. Fleischfressern.
Im Folgenden wird vor allem auf die Interaktionen Untersuchungen über das Darmmikrobiom des
zwischen dem Darmmikrobiom, deren Einfluss auf Menschen (MetaHIT) haben gezeigt, dass einige
den Steroidstoffwechsel und die Auswirkung dieser Bakterienarten bei allen untersuchten Individuen nach-
Metaboliten bei verschiedenen Krankheiten einge- gewiesen werden konnten (Core Mikrobiom, SHADE u.
gangen. HANDELSMAN, 2012). Es gibt jedoch auch Bakterien
(Gene), die nicht in allen Menschen vorkommen, so
dass verschiedene Individuen Unterschiede in der
Das Darmmikrobiom Zusammensetzung des Darmmikrobioms aufweisen
(THE HUMAN MICROBIOME PROJECT CONSORTIUM,
Als “Mikrobiom” wird die Gesamtheit aller 2012). Auch Alter, Geschlecht und Herkunft spielen eine
Mikroorganismen bezeichnet, die ein vielzelliges Rolle (ZOETENDAL et al., 1998; PUTIGNANI et al., 2014).
Lebewesen besiedeln, aber keine Erkrankungen aus- Bei Pferden ergaben Untersuchungen des Mikrobioms
lösen (PARIENTE, 2019). Frühere Schätzungen, dass von Welsh Mountain Ponystuten, dass der Phänotyp
die Anzahl der Mikroorganismen im menschlichen und das Alter des Tieres das Darmmikrobiom beein-
Verdauungstrakt um den Faktor 10 höher sei als die flussen (MORRISON et al., 2018). Auch die Ernährung
Zahl der Körperzellen, wurden mittlerweile korrigiert hat einen Einfluss auf die Zusammensetzung des
(THURSBY u. JUGE, 2017), da neuere Kalkulationen Mikrobioms. Beim Menschen ergab die Sequenzierung
(SENDER et al., 2016) ergaben, dass die Zahl der des Darmmikrobioms von Individuen der Hadza-
Mikroorganismen im Verdauungstrakt (3,8 x 1013) un- Volksgruppe, einer Jäger- und Sammlergesellschaft,
gefähr gleich der Zahl der Körperzellen ist (3,0 x 1013). dass ihr Mikrobiom besser auf die Verwertung ver-
Diese Bakterienzahl wird in der neueren Literatur schiedenster Kohlenhydrate und verzweigtkettiger
weitgehend akzeptiert. Die bakteriellen Gene codie- Aminosäuren ausgerichtet ist als das von einer ita-
ren durch ihre Vielfalt für verschiedenste Enzyme und lienischen Vergleichspopulation (RAMPELLI et al.,
so stellt das Mikrobiom einen „Bioreaktor“ dar, der in 2015). Bei Hunden wird die Ernährung mit Knochen
der Lage ist, zahlreiche chemische Reaktionen durch- und rohem Fleisch (bone and raw food, BARF) in
zuführen, die der Stoffwechsel von Vertebraten nicht Österreich populärer, auch wenn gewisse suboptima-
durchführen kann (z.B. Synthese von Vitaminen, le Nährstoffzusammensetzungen und Futterhygiene
Abbau von Pflanzeninhaltsstoffen wie beispielsweise dadurch bedingt sein können (KOCH et al., 2020). Die
Zellulose). Analyse des fäkalen Mikrobioms von Hunden, die mit
Die Untersuchung der Vielfalt dieser Mikro- kommerziellem Futter und von solchen, die mit Knochen
organismen im Darm (Darmmikrobiom) erwies sich und rohem Fleisch gefüttert wurden ergab, dass sich
in der Vergangenheit als schwierig, da in weiten die Artenzusammensetzung der beiden Ökotope (ß-Di-
Bereichen des Darms anaerobe Bedingungen domi- versität, BETERIUHNLETT, 2003) signifikant unter-
nieren und die Anzüchtung aller im Darm vorkommen- schied (SCHMIDT et al., 2018). Beim Feldhasen hat
den Lebewesen nicht durchführbar war (GILL et al., sich gezeigt, dass auch die Lokalisation innerhalb ih-
2006; HOFER, 2019; SADANAND, 2019). Neue DNA- res Verbreitungsgebietes einer Art einen Einfluss auf
Extraktionsverfahren und Sequenzierungstechniken die Zusammensetzung des Darmmikrobioms hat
in Verbindung mit der Bioinformatik (CAPORASO et (STALDER et al., 2019), was durch unterschiedliche
al., 2011; ABUBUCKER et al., 2012) begründeten das Umwelteinflüsse bedingt sein kann. Bei Przewalski-
Forschungsgebiet der Metagenomik. Diese Verfahren Pferden (Equus ferus przewalskii) zeigten im Freiland
ermöglichen es unter anderem, durch Analyse der in aufgewachsene Tiere eine größere Diversität der
den Faeces vorkommenden DNA Rückschlüsse auf Arten des Darmmikrobioms als in Zoos geborene
die Zahl der Arten im jeweiligen Mikrobiom zu ziehen. und aufgewachsene Tiere (METCALF et al., 2017).
Da dieses aus sehr vielen Arten besteht, ist dessen kol- Bei Schweinen beeinflussen die Mikroorganismen
lektives Genom (Summe aller Gene im Mikrobiom) im im Darmtrakt die Futterverwertung und die Wachs-
Darmtrakt ca. 100mal umfangreicher als das Genom tumsrate. Modifikationen der Mikroorganismen im
in der menschlichen Zelle (GILL et al., 2006; ZHU et al., Darm können potentiell zur Produktivitätssteigerung
2010; RIDLON, 2020). verwendet werden (GARDINER et al., 2020).
Vergleichende Untersuchungen der Artenzahl des Die Besiedelung des Verdauungstraktes mit Mikro-
Mikrobioms verschiedener Tierspezies zeigten, dass organismen erfolgt im Wesentlichen nach der Geburt,
die Komplexität mit zunehmender Körpergröße zu- da der Darmtrakt von Neonaten weitgehend steril ist.
nimmt. Große Pflanzenfresser (z.B. Giraffen) haben Dabei stammen die Erstbesiedler aus dem Geburts-
in ihrem Darm mehr Bakterienarten als beispielsweise kanal der Mutter, bei Kaiserschnitten aus der unmittel-
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baren Umgebung des Neugeborenen (TUDDENHAM
u. SEARS, 2015). Beim Menschen dauert es Jahre, bis
sich ein stabiles „Erwachsenenmikrobiom“ entwickelt
(DERRIEN et al., 2019). Bei neugeborenen Kälbern
zeigten KLEIN-JÖBSTL et al. (2019), dass das Mikro-
biom der Vagina der Muttertiere eine wesentliche
Bedeutung bei der beginnenden Besiedelung des
Verdauungstrakts der Kälber hat.
Eine Zusammenfassung verschiedener Ein-
flussfaktoren auf das humane Mikrobiom und die
Abb. 1: Formel des Grundgerüsts eines Steroids (Gonan) und des Hopans.
Auswirkungen der mikrobiellen Aktivitäten auf die pa-
Zur rascheren Unterscheidung ist der Unterschied der beiden Moleküle farblich
thophysiologischen Vorgänge beim Menschen findet hervorgehoben. Beide Moleküle haben eine membranstabilisierende Wirkung,
sich bei BUSNELLI et al. (2020) und RIDLON (2020). die Bildung von Hopan erfolgt jedoch, im Gegensatz zur Cholesterinsynthese,
anaerob. / Structure of the skeleton of a steroid (gonan) and hopan. Differences
between the molecules are highlighted in red. Both molecules have a mem-
Bildung und Funktion von brane-stabilizing effect. In contrast to the biosynthesis of steroids, no oxygen is
Steroiden bei Eukaryonten needed to form a hopan.
Bei Wirbeltieren ist Cholesterin die Aus- Bakterien und Archaeen bilden
gangssubstanz für die verschiedenen im Orga- keine Steroide
nismus gebildeten Steroide. Die Vertebraten haben eine
ausreichende Eigensynthese von Cholesterin, sind also
nicht auf die Zufuhr dieses Stoffs durch die Nahrung an- Anders als bei Tieren haben Bakterien als Außenhülle
gewiesen. Die Funktionen von Steroiden sind vielfältige: eine Zellwand. Zur Stabilisierung ihrer darunterlie-
So sind Steroide z.B. an der Stabilisierung der genden Zellmembran nutzen sie (mit Ausnahme der
Zellmembran (Cholesterin) sowie an der Fettverdauung Mykoplasmen) nicht Cholesterin, sondern Hopanoide
und Fettresorption beteiligt (Gallensäuren). Auch zahl- (Abb. 1); das sind Verbindungen mit einem ähnlichen
reiche Hormone sind Steroide. Vitamin D muss eben- Aufbau wie Steroide, die eine mit Cholesterin vergleich-
falls zu den Steroidhormonen (Prohormon) gerechnet bare Funktion haben (SÀENZ et al., 2015). Zur Bildung
werden, da es vom Körper durch UV-B Bestrahlung der Hopanoide wird (im Gegensatz zur Steroidsynthese)
in ausreichender Menge gebildet wird und somit die kein Sauerstoff benötigt, was für die anaerob lebenden
Definition eines Vitamins nicht erfüllt. Insekten hinge- Mikroorganismen im Darm wichtig ist.
gen können Steroide nicht oder nur in geringer Menge Die dritte Domäne der Lebewesen (neben Bakterien
selbst bilden. Da aber bei Insekten Cholesterin wie bei und Eukaryonten), die Archaeen, unterscheiden sich
anderen Eukaryonten am Aufbau der Zellmembran im Aufbau der äußeren Hülle der Zelle deutlich von
beteiligt ist und die Ecdysteroide wichtige physiolo- Bakterien und Eukaryonten, da der Großteil ihrer
gische Funktionen haben (Metamorphose, Häutung, Zellmembran nicht aus Phospholipiden besteht, son-
Reproduktion), müssen Insekten die Vorstufen (pflanz- dern diese aus Isoprenoidalkoholen aufgebaut ist.
liche oder tierische Steroide) mit der Nahrung aufneh-
men (JING et al., 2012; BEHMER et al., 2013; ZHENG
et al., 2018). Bei der Umwandlung der Phytosteroide zu Homöostase von Cholesterin bei
Cholesterin spielen zumindest bei einigen Arten intesti- Vertebraten
nale Mikroorganismen eine wesentliche Rolle, da sie die
Umwandlung von Phytosterolen (siehe nächster Absatz)
zu Cholesterin bewirken. Eine Zusammenfassung Die Konzentration von Cholesterin im Körper wird
über die Nutzung von Steroiden aus der Nahrung bei durch die endogene Bildung, die Resorption aus
Insekten findet sich bei CLAYTON (1964). dem Darm und die Ausscheidung geregelt, wobei die
Bei Pflanzen werden statt Cholesterin Phytosteroide Bildung durch einen Feedback-Mechanismus gesteu-
(Sitosterol, Stigmasterol und Campesterol) gebildet. Aus ert wird. Cholesterin ist für Vertebraten essentiell, eine
diesen werden z.B. Brassinosteroide, die Herzglykoside zu hohe Cholesterinkonzentration im Körper ist aber
(Digitalis), Ecdysteroide sowie kleine Mengen an go- schädlich, da dadurch die Bildung von atherosklero-
nadalen Steroiden gebildet (LING u. JONES, 1995; tischen Plaques in der Gefäßwand ausgelöst werden
JANECZKO u. SKOCZOWSKI, 2005; SPERANZA, 2010; kann (LUSIS, 2000). Bei Carnivoren und Omnivoren
ABOOBUCKER u. SUZA, 2019). Pilze und Protozoen stammt Cholesterin nicht nur aus der Eigensynthese,
bilden statt Cholesterin Ergosterin (WEETE et al., 2010) sondern wird auch über die Nahrung aufgenommen.
und lagern es in die Zellmembran ein. Beim Menschen wird beispielsweise Cholesterin aus
dem Darm zu ca. 50 % resorbiert (SALEN et al., 1970).
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Die Cholesterinausscheidung kann durch und dass die Verabreichung einiger Antibiotika die
Darmbakterien erhöht sein Coprostanolbildung für längere Zeit hemmt (MIDTVEDT
et al., 2009; MOLINERO et al., 2019). Eine Übersicht
Cholesterin wird ständig vom Körper gebildet, in über die Schwierigkeit der Isolierung dieser Cholesterin
Membranen eingelagert und zu Gallensäuren oder metabolisierenden Bakterien aus dem Darm und die
Steroidhormonen umgewandelt. Untersuchung des Stoffwechselweges von Cholesterin
Überschüssiges Cholesterin muss wieder ausge- zu Coprostanol findet sich bei RIDLON (2020).
schieden werden, um eine Akkumulation im Körper
zu vermeiden. Die Ausscheidung erfolgt teilwei- Bildung von Gallensäuren aus Cholesterin
se mit der Gallenflüssigkeit. Leberzellen sind in der
Lage, Cholesterin aus den Lipoproteinen des Blutes In der Leber werden aus Cholesterin auch ver-
aufzunehmen. Der Export von Cholesterin in die schiedene Gallensäuren gebildet. Sie kommen in der
Gallenflüssigkeit erfolgt durch ein Membranprotein, Galle als konjugierte Gallensäuren (gekoppelt ent-
das als „Pumpe“ fungiert und zur Energieversorgung weder mit Taurin oder Glycin) vor. Da der pH-Wert
Adenosintriphosphat (ATP) benötigt (SMALL, der Gallenflüssigkeit alkalisch ist, sind Gallensäuren
2003). Zum Weitertransport von Cholesterin in der im Darm überwiegend als Gallensalze vorhan-
Gallenflüssigkeit sind weiters Phospholipide und den. Diese Steroide sind amphiphil und können da-
Gallensäuren erforderlich, die mit Cholesterin „ge- her Lipide emulgieren, was deren Resorption be-
mischte Mizellen“ (Molekülaggregate aus verschie- günstigt. Der Metabolismus der Gallensäuren durch
denen grenzflächenaktiven Substanzen) bilden, um Mikroorganismen im Darmtrakt wird auch durch die
Cholesterin, das in Wasser sehr schlecht löslich ist, in Nahrung und die Menge an Ballaststoffen beeinflusst.
Lösung zu halten und die Bildung von Gallensteinen Eine Zusammenfassung der vielfältigen Effekte von
zu vermeiden. Sinkt das Verhältnis von Gallensäuren Nahrungsbestandteilen auf die Gallensäuren findet
zu Cholesterin in der Galle auf unter 13:1, so ist sich bei SINGH et al. (2019).
Cholesterin nicht mehr löslich und fällt aus. Es entste- In den terminalen Abschnitten des Ileums werden
hen Gallensteine. die Gallensäuren weitgehend resorbiert und über den
Cholesterin kann nicht nur mit der Gallenflüssigkeit Pfortaderkreislauf wieder in die Leber transportiert.
in den Darm gelangen, sondern auch direkt vom Beim Menschen gelangen physiologischerweise nur
Darm ausgeschieden werden. Diese „transintes- ca. 5 % der von der Galle sezernierten Gallensäuren
tinale Cholesterin Exkretion“ (TICE) ist, wie der in das Colon und werden über den Kot ausgeschie-
Transport von Cholesterin in die Galle, ein aktiver den. Gallensäuren wirken auf das Bakterienwachstum
Transport und verbraucht ATP (LE MAY et al., 2013). hemmend. Ist die Rückresorption von Gallensäuren
In den Darm abgegebenes Cholesterin kann teil- erheblich gestört (z.B. durch chronisch entzündli-
weise auch wieder aus dem Darm resorbiert und che Darmerkrankungen), gelangen Gallensäuren ver-
zur Leber zurücktransportiert werden (enterohepati- mehrt in den Dickdarm und werden ausgeschieden.
scher Kreislauf). Einige Bakterienarten im Darm wan- In der Folge ist die Fettverdauung erheblich gestört
deln aber einen erheblichen Teil des Cholesterins zu und es entsteht ein Malabsorptionssyndrom. Die phy-
Coprostanol um. Dieser Metabolit wird in nur sehr ge- siologischerweise deutlich geringere Konzentration
ringen Mengen wieder aus dem Darm aufgenommen von Gallensäuren im Dickdarm verglichen mit dem
und wird daher großteils mit den Faeces ausgeschie- Dünndarm ist eine der Ursachen, dass die Zahl der
den, was zur Senkung der Cholesterinkonzentration Mikroorganismen im Dickdarm deutlich höher ist als
im Blut führen kann. Interessant ist, dass nicht alle im Dünndarm. Die Gallensäuren im Dickdarm wer-
Menschen diesen Cholesterinmetaboliten bilden den durch bakterielle Umwandlungen dekonjugiert
und weiter metabolisiert. Es
entstehen so die sekundären
Gallensäuren (KRIAA et al.,
2019; MOLINERO et al., 2019).
Dies erfolgt unter anderem
durch die Entfernung der
Hydroxygruppe an der Position
7 der primären Gallensäuren
und Dekonjugation (Abb. 2).
Beim Menschen wird be-
schrieben, dass verschiedene
Abb. 2: Cholsäure (links): Die Säuregruppe ist farblich hervorgehoben. An dieser Gruppe erfolgt
auch die Konjugation mit Taurin oder Glycin. Rechts eine sekundäre Gallensäure ohne funktionelle
sekundäre Gallensäuren einen
Gruppe an der Position 7 des Steroids (roter Kreis) / Left: cholic acid. The acidic group of the molecule Einfluss auf die Entstehung von
is highlighted in red. Right: Secondary bile acid. In contrast to cholic acid, the secondary bile acid Darmkrebs haben, wobei der
lacks the hydroxy group at position 7 (red circle). Wirkungsmechanismus ent-
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weder direkt oder über die durch die Gallensäuren gonadale Steroide (Androgene, Östrogene) vorhanden.
bedingten Änderungen der Zusammensetzung des So untersuchten WINBORN et al. (1987) die Rezeptoren
Darmmikrobioms verlaufen kann. Einer der möglichen für diese Steroide und konnten Androgenrezeptoren
Mechanismen ist, dass sekundäre Gallensäuren die in den Zellkernen der tunica muscularis und in Zellen
Bildung von Sauerstoffradikalen begünstigen, was in des Interstitiums von Leber, Pankreas und Darm nach-
der Folge zu Schäden an der DNA führt. In vitro konn- weisen, die Östrogenrezeptoren fanden sich vor Allem
te auch gezeigt werden, dass in Darmkrebs-Zelllinien in den Zellen der glatten Muskulatur. PFAFFL et al.
die Lithocholsäure zu Brüchen im DNA-Strang führt, (2003) untersuchten das Vorkommen von Messenger-
was wiederum zu Fehlern bei der Reparatur des RNA (mRNA) für Progesteron-, Androgen- sowie α- und
Stranges führen kann. Zusammenfassungen verschie- ß-Östrogenrezeptoren im Verdauungstrakt von Rindern.
dener auslösender Faktoren für Darmkrebs durch Sie konnten für alle diese Steroidrezeptoren mRNA
Mikroorganismen und Gallensäuren finden sich bei nachweisen, wobei allerdings die Menge der für den
WANG et al. (2019) und LIU et al. (2020). Progesteronrezeptor codierenden RNA sehr gering war.
Es gibt aber auch Wirkungen von Steroidhormonen,
Steroidhormone die sehr rasch einsetzen. Vermittelt werden diese durch
Rezeptortypen an der Zellmembran (G-Protein gekop-
Zu dieser Gruppe von Steroiden zählen die go- pelte Rezeptoren, wie z.B. von WANG et al. (2014) be-
nadalen Steroidhormone (Gestagene, Androgene und schrieben oder durch Modulation von Ionenkanälen). So
Östrogene), die in den Gonaden, bei einigen Spezies bewirkt Progesteron (aus dem Ovar) eine Aktivierung
auch in der Plazenta gebildet werden. Weitere Vertreter des Kalziumkanals in den Spermien, was dazu
dieser Hormongruppe sind die Mineralo- und die führt, dass die Spermien in Richtung der höheren
Glucocorticoide, die überwiegend in den Nebennieren Progesteronkonzentration schwimmen und aktiviert
synthetisiert werden. weiters die Mechanismen zur Penetration der Eizelle
Glucocorticoide haben unter den Steroidhormonen (LISHKO et al., 2011).
dadurch eine Sonderstellung, dass sie nicht nur von Eine lokale Feinsteuerung der Steroidhormonwirkung
der Nebenniere, sondern auch von etlichen ande- kann durch Bildung von Metaboliten in den periphe-
ren Geweben gebildet werden (TAVES et al., 2011). ren Geweben erfolgen. So ist der Testosteronmetabolit
Die Bildung in den jeweiligen Organen unterliegt ei- Dihydrotestosteron (DHT) stärker wirksam als
ner lokalen Regulation und auch die Deaktivierung Testosteron, während die Bildung von Cortison
dieser Hormone kann lokal erfolgen. Das ermög- aus Cortisol zur (reversiblen) Inaktivierung des
licht eine Feinanpassung der Hormonwirkung an lo- Glucocorticoids führt.
kale Erfordernisse, unabhängig von der Wirkung auf Steroidhormone werden in der Leber, aber auch in
den Gesamtorganismus. CIMA et al. (2004) zeigten, anderen Organen rasch verstoffwechselt. Dies führt
dass Epithelzellen des Darmtrakts in der Lage sind, meist zur Inaktivierung und zu leichter ausscheidba-
Glucocorticoide zu bilden und die Aktivierung der ren Verbindungen, um dadurch die Wirkungsdauer
T-Zellen im Verdauungstrakt zu regulieren. AHMED et des Hormons zu begrenzen und eine Feinsteuerung
al. (2019) gaben einen Überblick über die vielfältigen seiner Wirkung zu ermöglichen. Dabei werden zum
Effekte, die die lokale Produktion dieser Hormone aus- Beispiel Hydroxylgruppen in das Molekül eingeführt.
lösen kann. Durch Elimination der Doppelbindung durch 5α- oder
5ß-Reduktasen entstehen weitere Metaboliten der
Wirkung von Steroidhormonen in Zellen Steroidhormone, die sich aber in ihrer biologischen
Es sind zwei prinzipielle Signalwege bekannt, wie die- Wirkung deutlich unterscheiden. Verglichen mit dem
se Gruppe von Hormonen ihre Wirkung in den Zellen Ausgangshormon bewirkt die 5α-Metabolisierung nur
entfalten können: Einerseits eine Wirkung auf das eine geringe Änderung der Form des Moleküls und die
Genom im Zellkern und andererseits nicht-genom ver- biologische Wirkung bleibt meist erhalten oder ist so-
mittelte Wirkmechanismen. Bei den genom-vermit- gar stärker. So ist 5α-Dihydrotestosteron (DHT) ein
telten Effekten sind intrazelluläre Rezeptoren für die stärkeres Androgen als Testosteron. Die 5ß-Reduzie-
Steroidhormone erforderlich. Da Steroidhormone lipo- rung hingegen hat zur Folge, dass sich die Form des
phile Verbindungen sind, können sie die Zellmembran Hormons deutlich verändert (Abb. 3). Dadurch kann
durchdringen und (falls in der Zelle vorhanden) an den 5ß-DHT nicht an den Androgenrezeptor binden und
jeweiligen Rezeptor (ein Protein) binden. Der Hormon- ist somit definitionsgemäß kein Androgen. Solche
Rezeptorkomplex gelangt dann in den Zellkern und wirkt Metaboliten sind aber nicht in allen Fällen wirkungslose
als Transkriptionsfaktor, was in der Folge die Bildung Substanzen. So ist lange bekannt, dass Ätiocholanolon,
von Proteinen induziert, die dann den Hormoneffekt im ein 5ß-Androstan, beim Menschen Fieber auslöst
Organismus auslösen. Bedingt durch diese Kaskade (WOLFF et al., 1973). Neuere Untersuchungen zeigten,
von erforderlichen Schritten, setzt die über diesen dass einige Androgenmetaboliten auch antikonvulsive
Signalweg vermittelte Hormonwirkung um einige Eigenschaften aufweisen (ZOLKOWSKA et al., 2014)
Stunden verzögert ein. Im Darm sind Rezeptoren für sowie Bronchodilatatoren mit antiinflammatorischen
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Eigenschaften sind (MONTAÑO et al.,
2020). Solche Wirkungen werden nicht
durch den Androgenrezeptor, son-
dern über nicht-genomische Signal-
kaskaden vermittelt.
Ausscheidung von Steroidhormonen
Die Steroidhormone und ihre
Metaboliten werden zur besseren
Wasserlöslichkeit an Schwefel- oder
Glucuronsäure gekoppelt und über
den Harn ausgeschieden oder gelan-
gen mit der Gallenflüssigkeit in den
Darm. Ob auch eine Ausscheidung
von Steroidhormonmetaboliten direkt
über den Darm erfolgt (ähnlich wie Abb. 3: Strukturformel von 5α-Dihydrotestosteron (oben links) und 5ß-Dihydrotestosteron (da-
die transintestinale Ausscheidung runter). Die 5α-Stellung des Wasserstoffatoms wird in der Formel durch eine durchbrochene
von Cholesterin), ist nicht bekannt. Linie dargestellt, die von 5ß-Stellung durch eine durchgezogene. Rechts daneben sind die un-
Im Darm kommt es durch Bak- gefähren räumlichen Strukturen der beiden Verbindungen dargestellt. 5α-Dihydrotestosteron
terien teilweise zur Spaltung der ist ein eher planes Molekül (ähnlich dem Testosteron), 5ß-Dihydrotestosteron hat einen deut-
konjugierten Steroide, so dass wie- lichen Knick. Die Anordnung des Wasserstoffs an der Position 5 des Moleküls ist rot hervorge-
derum das freie (nichtkonjugierte) hoben. / Structure of 5α-dihydrotestosterone (top left) and 5ß-dihydrotestosterone (below). The
Steroid vorliegt, und zur teilwei- 5α-position of the hydrogen is symbolized by a broken line, the 5ß-position by a solid line. The
sen Rückresorption dieser Verbin- right part shows the spatial structures of the two molecules. 5α-reduction causes a more or less
plain molecule (similar to testosterone), whereas the 5ß-reduced steroid forms a kink between
dungen. Die Wiederaufnahme der
the first and the second ring. The position of the hydrogen at position 5 is highlighted in red.
Steroide durch die Zellen der Darm-
wand ist im Wesentlichen von der
Lipidlöslichkeit des jeweiligen Steroidmoleküls ab- gegen einen Transportmechanismus spricht (SCHEDL
hängig. Je weniger OH-Gruppen das Molekül auf- et al., 1963). In einigen Darmabschnitten sind in den
weist, umso rascher erfolgt im Allgemeinen die Zellen der Darmwand Sulfotransferasen lokalisiert
Wiederaufnahme. Bei Cortisol erfolgt die Resorption (ALNOUTI u. KLAASSEN, 2006; SATO et al., 2009),
abhängig von der Konzentration. Je größere Mengen die die Steroide wieder in die besser wasserlösli-
verabreicht werden, umso größere Mengen werden chen konjugierten Verbindungen rückwandeln. Auch
resorbiert, was für einen Diffusionsmechanismus und werden Steroide bereits in der Wand des Magens
Abb. 4: Der enterohepatische Kreislauf der Steroidhormonmetaboliten. Nur Steroide aus den distalsten Abschnitten des Darms gelangen unter
Umgehung der Leber direkt in den Körperkreislauf. / Enterohepatic circulation of steroid metabolites. Conjugated substances are deconjugated by
the microorganisms in the intestine, metabolized and partially re-absorbed. The steroids are conjugated again by the intestinal cells and are trans-
ported by the portal vein to the liver. Steroids absorbed from the distal parts of the rectum enter the circulation, bypassing the liver.
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Wiener Tierärztliche Monatsschrift – Veterinary Medicine Austria 108 (2021)
(RUOFF u. DZIUK, 1994) und des Darmes (vor allem Glucocorticoidrezeptor und fanden, dass 5α-reduzier-
im Duodenum, Jejunum und Ileum) an Glucuronsäure te Glucocorticoidmetaboliten an den Rezeptor bin-
gebunden (PETERS et al., 1991), sodass weitere, gut den können. Spätere Untersuchungen von YANG et
wasserlösliche Konjugate entstehen. al. (2011) ergaben, dass einige dieser Metaboliten so-
Die Steroide gelangen dann über das Pfort- wohl in vitro als auch in vivo antiinflammatorische
adersystem wiederum in die Leber. Dort werden sie Eigenschaften aufwiesen. Ein Mangel an hormonwirk-
neuerlich metabolisiert und gelangen teilweise wie- samen bakteriellen Metaboliten von Glucocorticoiden
der in den Darm (enterohepatischer Kreislauf; Abb. im Darm könnte beim Zustandekommen entzündli-
4). Diese mehrmalige Umwandlung bewirkt, dass z.B. cher Darmerkrankungen eine gewisse Rolle spielen,
nach Infusion von radioaktivem Cortisol bei Schafen da Glucocorticoide zwar rasch verstoffwechselt wer-
in der Anfangsphase der Ausscheidung über den Kot den, die Hormonwirksamkeit dieser Metaboliten aber
andere Steroidmetaboliten dominieren als in späteren kaum untersucht ist. So konnte bei Schafen durch
Phasen der Elimination (LEXEN et al., 2008). Untersuchungen von Kotproben nach Infusion von ra-
Das Verhältnis der Ausscheidung der Steroid- dioaktivem Cortisol (PALME et al., 1996) gezeigt wer-
hormone über Harn und Kot variiert je nach der Art den, dass es im Kot nicht mehr oder nur in Spuren
der Hormone (Östrogene, Androgene, Gestagene vorhanden ist (MÖSTL et al., 2002). Die Autoren konn-
oder Glucocorticoide) und der untersuchten Spezies. ten 22 verschiedene radioaktive Metaboliten nach-
Umfangreiche Untersuchungen über die Ausscheidung weisen und durch Massenspektroskopie beweisen,
von Steroidhormonen bei verschiedenen Tieren dass bei einem Teil dieser Metaboliten die Seiten-
wurden von der Arbeitsgruppe um Prof. Palme pu- kette des Glucocorticoids abgespalten worden war.
bliziert (PALME et al. (1996) bei Schaf, Pony und Bei diesen Ausscheidungsprodukten handelt es sich
Schwein; SCHATZ u. PALME (2001) bei Hunden und um 11,17-Dioxoandrostane, wie z.B. 11-Oxoätiocho-
Katzen; TOUMA et al. (2003) bei Mäusen; BAHR et lanolon. Solche Verbindungen sind auch bei Menschen,
al. (2000) bei Primaten und TESKEY-GERSTL et al. Primaten und Feliden wichtige Ausscheidungsprodukte
(2000) bei Feldhasen). Schweine scheiden beispiels- von Cortisol (Abb. 5).
weise die Radioaktivität von infundiertem radioakti- Beim Menschen ist bekannt, dass rektal verabreich-
ven Progesteron (14C) zu 34 %, Testosteron zu 15 %, tes Cortisol vom Darmmikrobiom rasch verstoffwechselt
Cortisol zu 7 % und Östron nur zu 4 % mit dem Kot wird. Nach der Entdeckung der antiinflammatorischen
aus. Bei Schafen hingegen betrugen die entsprechen- Eigenschaften dieses Hormons standen syntheti-
den Prozentsätze 77, 44, 28 und 89 %. Bei Katzen und sche Glucocorticoide, die nicht so rasch verstoffwech-
Hunden differieren die Ausscheidungswege beträcht- selt werden, noch nicht zur Verfügung. Patienten mit
lich. So scheiden Katzen Cortisol und seine Metaboliten entzündlichen Erkrankungen des Colons bzw. des
überwiegend (82 %) mit dem Kot aus, Hunde hingegen Rektums wurden daher die Cortisollösungen in das
nur zu 23 % (SCHATZ u. PALME, 2001). Rektum infundiert, um eine wirksame Konzentration
COLLDÉN et al. (2019) untersuchten den Einfluss der im Darm zu erzielen und die Verstoffwechselung von
Mikrobiota auf die Konzentration von Androgenen im Cortisol durch die Leber zu umgehen. Untersuchungen
Darmtrakt von Mäusen. Sie konnten zeigen, dass die von WADE et al. (1959) über die Ausscheidung des rek-
Mikroorganismen an der Spaltung von konjugierten tal verabreichten Cortisols ergaben, dass es im Harn
Androgenen beteiligt sind, da die Konzentration von zu einem signifikanten Anstieg der Konzentration von
Testosteron im Kot deutlich höher war als bei keimfrei 11-Oxoandrogenen kam. Das sind Steroidmoleküle,
gehaltenen Tieren. Weiters fanden die Autoren, dass die wie Cortisol eine funktionelle Gruppe an der
die Konzentration von Dihydrotestosteron im Enddarm Position 11 des Steroidmoleküls haben, jedoch fehlt
der Tiere zwanzigfach höher war als die Konzentration im Vergleich zu Cortisol die Seitenkette (Abb. 5).
im Plasma. Bei Untersuchungen von Faecesproben Der Anstieg dieser Metaboliten unterblieb, wenn den
von jungen Männern konnte diese Forschungsgruppe Patienten vorher Neomycin peroral verabreicht wor-
zeigen, dass die gemessene DHT-Konzentration in den war. Die Autoren schlossen daraus, dass die
den Kotproben sogar 70-fach höher war als im Serum Bildung dieser Cortisolmetaboliten durch bakterielle
der Probanden. Somit ist der Darm einer hohen Umsetzungsvorgänge (Seitenkettenabspaltung) im
Konzentration eines starkwirkenden Androgens ausge- Darm erfolgt. Auch CERONE-McLERNON et al. (1981)
setzt. Besonders die Glucocorticoide bieten aufgrund beschrieben, dass im Kot von Menschen Mikro-
ihrer Molekülstruktur zahlreiche Angriffspunkte für ihre organismen vorkommen, die zugegebenes Cortisol
Metabolisierung (MÖSTL et al., 2005). Eine der offenen verstoffwechseln. Diese Arbeitsgruppe konnte spä-
Fragen ist, inwieweit die mit der Galle in den Darm aus- ter nachweisen, dass ein in den Faeces vorkom-
geschiedenen Glucocorticoide sowie ihre Metaboliten mendes Clostridium (Clostridium scindens) diese
zur Versorgung der Zellen der Darmmukosa mit Metabolisierung durchführt. LY et al. (2020) beschrie-
Glucocorticoiden beitragen. McINNES et al. (2004) ben, dass solche Enzyme auch bei einem im Harntrakt
untersuchten in vitro die Bindung verschiedener vorkommenden Bakterium (Propionimicrobium lym-
5α-reduzierter Glucocorticoidmetaboliten an den phophilum) vorkommen. Solche Androstene mit
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Wiener Tierärztliche Monatsschrift – Veterinary Medicine Austria
humane Mikrobiom sogar in der
Lage ist, die Seitenkette des syn-
thetischen Glucocorticoids Dexa-
methason abzuspalten.
Wirkungen von
mikrobiellen Steroid-
hormonmetaboliten
und Anwendungen
der Steroidbe-
stimmung in Faeces
Blutdruck
Abb. 5: A: Die Seitenkettenabspaltung von Progesteron zur Bildung von Androgenen erfolgt Sowohl Cortisol als auch Aldo-
in den Zellen der Vertebraten durch eine 17,20-Lyase (CYP17), eine Monooxygenase, die die steron (das dominierende Mineralo-
Seitenkette von Progesteron oder Pregnenolon als Essigsäure abspaltet (MILLER et al., 1997).
corticoid) können an den Mineralo-
(Die für die Reaktion erforderlichen Zwischenschritte sind in der Graphik nicht dargestellt.)
corticoidrezeptor binden. Im Blut
B: Die Seitenkettenabspaltung von Cortisol durch Clostridium scindens erfolgt durch eine
Transketolase. Die Seitenkette wird vermutlich im Pentosephosphatzyklus weiterverwertet.
ist Cortisol in wesentlich höherer
Progesteron ist kein Substrat für dieses Enzym. / A: The side chain cleavage from progester- Konzentration vorhanden als Aldo-
one forms an androgen (androstenedione). In vertebrates, this step is catalysed in specific cells steron. Die aldosteronsensitiven
by the enzyme 17,20-lyase, a monooxygenase. (The intermediate steps of androgen synthesis Zellen, z.B. in Niere und Colon,
are not shown.) B: The side chain cleavage from cortisol by Clostridium scindens is catalysed müssen sich daher gegen Cortisol
by a transketolase. The side chain is used in the pentose phosphate cycle. Progesterone is not schützen. Diese Zellen bilden das
a substrate for the enzyme. Enzym 11ß-Hydroxysteroiddehydro-
genase 2 (11ß-HSD2), das Cortisol
einer funktionellen Gruppe an der Position C11 des in das am Aldosteron- sowie am
Steroidmoleküls wurden lange Zeit als typische Glucocorticoidrezeptor unwirksame Cortison umwan-
„Fischandrogene“ angesehen, da „11-Ketotestosteron“ delt (Abb. 6).
das dominierende Androgen bei einigen Fischarten Aldosteron hingegen wird von dem Enzym nicht
ist. (Eigentlich wäre nach der internationalen inaktiviert. Fehlt dieses Enzym oder ist zu wenig
Nomenklaturregel „11-Oxotestosteron“ die korrekte Enzymaktivität vorhanden, so aktiviert Cortisol fälschli-
Bezeichnung, aus historischen Gründen wird aber noch cherweise den Aldosteronrezeptor. Dies wiederum führt
immer die Bezeichnung „11-Ketotestosteron“ verwen- zur Natrium- und Wasserretention sowie zur vermehr-
det.) 11-Ketotestosteron und andere Androstane mit ten Ausscheidung von Kalium und Protonen. Dadurch
einer 11-Oxogruppe wurden auch als Beiprodukte der kommt es zum Anstieg des Extrazellulärvolumens,
Steroidsynthese in den Ovarien und der Nebenniere was in weiterer Folge einen Bluthochdruck be-
von Säugetieren beschrieben. Untersuchungen haben wirkt (MORRIS u. BREM, 2019). Ein gleicharti-
jedoch gezeigt, dass diese 11-Oxoverbindungen auch ger Mechanismus liegt auch dem Blutdruckanstieg
beim Menschen an den Androgenrezeptor binden nach Verzehr von Lakritze (einem Produkt aus der
und als Androgene wirken. Eine Zusammenfassung Süßholzwurzel) zugrunde (SIGURJONSDOTTIR et
findet sich bei RIDLON et al. (2013). Die Bildung al., 2003), der bei dafür empfindlichen Menschen auf-
von Androgenen durch Mikroorganismen ist für die tritt. Dieser Effekt wird durch Glycyrrhizin ausgelöst,
Humanmedizin von großem Interesse. Die Zellen des das in Lakritze vorkommt. Im Verdauungstrakt wird
Prostatakarzinoms (weltweit zweithäufigste Krebsart daraus Glycyrrhizinsäure freigesetzt, und diese be-
beim Mann) werden durch Androgene zum Wachstum wirkt eine Hemmung der 11ß-HSD2. Dadurch wird
stimuliert. Die Therapie dieser Krebsart beruht daher Cortisol in den Zellen, die den Aldosteronrezeptor
unter anderem auf der Blockade des Synthesewegs aufweisen, nicht mehr ausreichend inaktiviert und
der Androgene (PRETORIUS et al., 2016; TURCU et al., Cortisol bindet an den Mineralocorticoidrezeptor.
2018; BARNARD et al., 2020). Wenn das Mikrobiom in Experimentell kann Bluthochdruck auch bei Ratten
der Lage ist, relevante Mengen an 11-Oxoandrogenen durch Verabreichung hoher Mengen von ACTH oder
zu bilden, so kann die Wirkung der Blockade der kör- Corticosteron ausgelöst werden (HONOUR, 1982).
pereigenen Androgensynthese durch Pharmaka durch Interessanterweise fällt aber die Blutdruckerhöhung
eine bakterielle Androgenbildung aus Glucocorticoiden durch Verabreichung von Neomycin (ein sehr schlecht
möglicherweise umgangen werden. Untersuchungen resorbierbares Antibiotikum) an solche Ratten deut-
von ZIMMERMANN et al. (2019) ergaben, dass das lich schwächer aus. HONOUR (1982) schloss aus
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Wiener Tierärztliche Monatsschrift – Veterinary Medicine Austria 108 (2021)
Abb. 6: Cortisol (Formel links oben) und Aldosteron (darunter) können beide in die Zelle eindringen und den Aldosteronrezeptor aktivieren.
Physiologischerweise wird allerdings Cortisol in Zellen mit Aldosteronrezeptoren durch die 11ß-HSD in Cortison umgewandelt, das weder an den
Glucocorticoid- noch an den Aldosteronrezeptor binden kann. Dadurch ist physiologischerweise der Aldosteronrezeptor vor einer Aktivierung durch
Cortisol geschützt. / Both cortisol (top left) and aldosterone (below) can enter the cytoplasm and bind to the aldosterone receptor. In the cytoplasm
of aldosterone-sensitive cells, an enzyme (11ß-hydroxysteroid dehydrogenase) converts cortisol into cortisone, which cannot bind to the glucocor-
ticoid or to the aldosterone receptor. The aldosterone receptor is therefore protected against activation by glucocorticoids.
diesen Ergebnissen, dass bei Ratten bakterielle (ODERMATT et al., 2011) zeigte, dass die 11ß-HSD
Umwandlungsprodukte von Corticosteron aus dem auch in der Lage ist, 7-Oxolithocholsäure (eine sekun-
Darmtrakt beim Zustandekommen von Bluthochdruck däre Gallensäure) zu Chenodesoxycholsäure umzu-
beteiligt sind. Für den Menschen ist bekannt, dass im wandeln, die zur Hemmung der 11ß-HSD führt. Sie se-
Harn von Patienten mit Herzinsuffizienz Substanzen hen in diesen Resultaten einen weiteren Hinweis auf
vorkommen, die ähnlich wie Glycyrrhizin wirken die Wirkung von erhöhten Gallensäurekonzentrationen
und die Aktivität der 11ß-HSD2 und der 5ß-Steroid- auf den Mineralocorticoidrezeptor.
reduktase hemmen (WASSWA et al., 1993). Diese
Autoren benannten die gefundenen Inhibitoren Anabole Wirkungen von durch das
nach ihrer Wirkung als „glycyrrhetinic acid-like fac- Darmmikrobiom gebildeten Steroiden
tors“ (GALFs). Weiterführende Untersuchungen von
SOUNESS und MORRIS (1996) zeigten, dass von Auf der Suche nach geeigneten Mineralstoff- und
Bakterien gebildete Glucocorticoidmetaboliten (z.B. Vitaminquellen für die Hühnerfütterung untersuch-
11α- oder 11β-Hydroxyprogesteron) Inhibitoren der ten RILEY und HAMMOND (1942), ob sich getrockne-
11ß-HSD sind. Neuere Untersuchungen über die ter Rinderkot dafür eignen könnte. Die Autoren fanden
Glucocorticoidmetaboliten im Darm konnten weite- aber, dass die Zugabe von Rinderkot zum Futter ein
re GALFs finden und deren Wirkungen aufklären Wachstum des Kammes bewirkte, dass also Androgene
(MORRIS u. RIDLON, 2017) sowie den Einfluss von in diesem Futterzusatzstoff vorhanden waren. Spätere
Antibiotikagaben oder Kottransplantationen auf den Studien zeigten, dass die Seitenkettenabspaltung von
Bluthochdruck untersuchen (MORRIS u. BREM, 2019). Cortisol für die Bildung von Androgenen die Ursache
Bei der 11ß-HSD2 handelt es sich um ein promis- sein kann. BOKKENHEUSER et al. (1984) zeigten, dass
kes Enzym, also um ein Enzym, das zusätzlich zur ein Clostridienstamm (Clostridium scindens), den sie
Hauptreaktion noch eine Nebenreaktion katalysiert. aus menschlichen Faeces isolierten, Glucocorticoide
STAUFER et al. (2002) beschrieben, dass es durch ei- zu Androgenen umwandeln kann. Da Androgene ana-
nige Gallensäuren (z.B. Chenodesoxycholsäure und bole Wirkungen aufweisen, wird bei fleischliefernden
Desoxycholsäure) zu einer Hemmung der 11ß-HSD Tieren in vielen Staaten stichprobenartig kontrolliert, ob
Aktivität kommt, was zu einer Aktivierung des hormonelle Masthilfsmittel eingesetzt werden. Dabei
Mineralocorticoidrezeptors führt. Die Autoren postu- wurden immer wieder Proben gefunden, die geringe
lierten, dass der Anstieg der Konzentration dieser Mengen an Boldenon (Abb. 7) aufwiesen. Boldenon
Gallensäuren im Blut von Patienten mit Gallengangs- hat eine ähnliche Struktur wie Testosteron und galt lan-
Obstruktionen auf diese Hemmung der 11ß-HSD zu- ge als nicht natürlich vorkommendes Androgen.
rückzuführen sein könnte. Die gleiche Arbeitsgruppe
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einer besseren Futterverwertung
schieden signifikant mehr von diesen
Cortisolmetaboliten aus als Tiere mit
einer schlechteren Futterverwertung.
Androgene und Tumorhäufigkeit
im Darmtrakt
Androgene können auch die Ent-
stehung von Tumoren im Darm beein-
flussen. So ist bekannt, dass Männer
ein höheres Risiko für Adenome
oder Karzinome des Colons auf-
weisen als Frauen, und AMOS-
LANDGRAF et al. (2014) konnten
anhand eines Rattenmodells zeigen,
dass Androgene bei der Entwicklung
dieser Tumoren einen Einfluss
haben.
Abb. 7: Gegenüberstellung der Formeln von Testosteron (links oben) und Boldenon (rechts Anwendungsmöglichkeiten
oben) sowie von Cortisol (links unten) und Prednisolon (rechts unten). Die Umwandlung er-
der Messung von
folgt in beiden Fällen durch Einführung einer Doppelbindung in das Ausgangsmolekül (in rot
Steroidhormonmetaboliten im Kot
dargestellt). / Comparison of the structures of testosterone (top left) and boldenone (top right)
and cortisol (bottom left) and prednisolone (bottom right). The left and the right molecules
differ by the additional double bond (highlighted in red). Die Quantifizierung von Steroid-
hormonen kann wichtige Einblicke
in die endokrinen Vorgänge bieten
Um die Ursache der positiven Nachweise bei (Reproduktionsstatus, Belastungen). Die Sammlung
Kälbern zu untersuchen, wurde der Kot aus dem von Blut- oder Harnproben mit Fixierung der Tiere stellt
Rektum von Kälbern, denen sicher kein Anabolikum aber eine erhebliche Beunruhigung der Tiere dar, was
verabreicht worden war, auf das Vorkommen ver- sehr rasch zu einem Anstieg der Glucocorticoide im
schiedener Androgene untersucht. Zusätzlich wurden Blut führt.
Kotproben vom Stallboden untersucht. In den aus dem Die Messung von Glucocorticoidmetaboliten im
Rektum genommenen Proben waren geringe Mengen Kot umgeht das Problem des Einflusses der Proben-
von Boldenon nachweisbar, bei den Proben vom nahme, weil die Steroidhormonmetaboliten, die im Kot
Stallboden war die Konzentration von Boldenon deut- gemessen werden ja aus einer Zeit resultieren, die
lich höher, was zeigt, dass bakterielle Umsetzungen vor der Probennahme liegt, da es eine gewisse Zeit
an der Boldenonsynthese beteiligt sind (POMPA et al., dauert, bis der Nahrungsbrei von der Einmündung
2006). des Gallenganges bis zum Rektum wandert (Darm-
In der Rindermast führen weiters auch niedrige passagezeit). Nicht-invasive Methoden eröffnen die
Dosen von synthetischen Glucocorticoiden zu einer Möglichkeit mehrmaliger Probennahmen auch bei
Verbesserung der Gewichtszunahme (GOTTARDO kleinen Spezies, wie z.B. Labornagern (TOUMA et al.,
et al., 2008). Beim Einsatz hochempfindlicher Nach- 2003; KOLBE et al., 2012). Anwendungen finden die-
weisverfahren wurden immer wieder einzelne Tiere se Methoden bei Untersuchungen in der Verhaltens-,
positiv auf Prednisolon (Abb. 7) getestet. Da geringe Stress- und Reproduktionsforschung, aber auch bei
Mengen an Glucocorticoiden bei Rindern anabol wir- Untersuchungen über Haltungsbedingungen und
ken wurde untersucht, ob eine endogene Bildung die- Monitoring von Schmerzen (MERL et al., 2000). Auf-
ses Glucocorticoids möglich ist oder ein unerlaubtes grund der speziesspezifischen Unterschiede der Gluco-
Masthilfsmittel verabreicht wurde. Durch Inkubation corticoidmetaboliten im Kot ist für die Analyse eine sorg-
von Cortisol mit Rinderkot konnten ARIOLI et al. (2010) fältige Auswahl der verwendeten Nachweisverfahren
nachweisen, dass Bakterien im Kot in der Lage sind erforderlich (PALME, 2019). Solche nicht-invasiven
Prednisolon zu bilden. Diese Befunde stehen möglicher- Verfahren können auch für Untersuchungen über
weise auch im Zusammenhang mit den Ergebnissen Vergleiche von Haltungsbedingungen bei Nutztieren
einer Studie von MONTANHOLI et al. (2013), in der verwendet werden.
die Futterverwertung und die Ausscheidung von Diese Möglichkeiten der nicht-invasiven Analyse
Cortisolmetaboliten im Kot von Maststieren untersucht von endokrinen Vorgängen sind auch in der Zoo-
wurden, wobei als Cortisolmetaboliten die Konzentration und Wildtierforschung ein nützliches Werkzeug
von 11,17-Androstanen gemessen wurde. Stiere mit (SCHWARZENBERGER et al., 1997) und führten zum
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Begriff der „field endocrinology“ (WALKER et al., 2005). zugegebenem Cortisol stattfindet, während EL-BAHR
Auch bei Vögeln können nicht-invasiv Messungen in und ALBOKHADAIM (2015) im Rinderkot einen ra-
den Ausscheidungsprodukten durchgeführt werden schen Abbau von zugegebenem Cortisol fanden. Auch
(RETTENBACHER et al., 2004), wobei zu berücksich- Corticosteron wird im Rinderkot metabolisiert, aller-
tigen ist, dass es sich beim Vogelkot bei den meisten dings langsamer als Cortisol. Wird die Messung von
Spezies um ein Gemisch von Kot und Harn handelt. Glucocorticoiden oder deren Metaboliten im Kot als
Parameter für die Neubildung dieser Hormone verwen-
det, so ist es wichtig, Informationen über die Stabilität die-
Bakterien, Steroide und die ser Verbindungen zu haben. PALME (2019) listet in sei-
Umwelt ner Übersichtsarbeit über die Glucocorticoidmessungen
im Kot von Vertebraten auf, welche Arbeitsgruppen die
Stabilität der Steroide mit den von ihnen verwendeten
Ausbringung von Steroiden Assays untersucht hatten. Da Immunoassays oft meh-
rere immunreaktive Verbindungen im Kot nachwei-
Im Jahr 2014 betrug die geschätzte Menge an Faeces sen, kann es sein, dass unterschiedliche Assays un-
3,9 x 1012 kg weltweit (BERENDES et al., 2018), wobei terschiedliche Resultate bezüglich der Stabilität von
der Großteil der Kotmenge durch die Nutztierhaltung Steroiden ergeben (MÖSTL et al., 2002). HORAK und
entstand. Über die Ausscheidungsprodukte (Harn und MÖSTL (2013) untersuchten die Konzentration von im-
Kot) gelangen Steroidhormone, ihre Metaboliten so- munreaktiven Androgen- und Glucocorticoidmetaboliten
wie synthetische Steroide (z.B. Ethinylöstradiol, syn- im Kot und Harn während der Lagerung (Dauer 1 bis
thetische Gestagene oder Glucocorticoide sowie deren 61 Tage) mittels verschiedener Enzymimmunoassays
Metaboliten) in die Umwelt. und fanden, dass die Konzentration der immunre-
Während die Ausscheidungsprodukte von aktiven Verbindungen sowohl im Harn als auch im
Menschen in Kläranlagen eine Kaskade von aero- Kot in den ersten Tagen signifikant zunahm, was sie
ben/anaeroben Stufen durchlaufen, kommen tieri- auf bakterielle Umsetzungsvorgänge zurückführten.
sche Ausscheidungsprodukte nach unterschiedlicher Östrogene in Kotproben sind, verglichen mit anderen
Lagerungsdauer wieder auf die Felder. Dabei gibt es Steroidhormonen, in geringerem Ausmaß von bakteri-
Regelungen über die Menge und die Zeit der Ausbringung ellen Umsetzungsvorgängen betroffen (MÖSTL et al.,
von Düngemitteln und auf wassergesättigten oder gefro- 1983).
renen Böden darf kein Dünger ausgebracht werden, um Im Boden kann es zu mikrobiell bedingten Ver-
die Abschwemmung in Oberflächengewässer zu verhin- änderungen einiger Steroide kommen und auch ein
dern. Anders stellt sich die Situation bei der Mast von vollständiger Abbau des Steroidgerüsts ist sowohl auf
Tieren in Feedlot-Systemen dar, wie sie beispielsweise aerobem als auch auf anaerobem Weg möglich
in den USA betrieben werden. Bei diesem System der (CHIANG et al., 2010; CHEN et al., 2017; OLIVERA u.
Tiermast gelangen große Mengen an Fäkalien auf einen LUENGO, 2019).
sehr begrenzten Raum. Interessanterweise sind einige Steroide in manchen
Für das Jahr 2000 schätzten LANGE et al. (2002), dass Böden erstaunlich beständig und können sich dort an-
im damaligen Gebiet der Europäischen Union durch die reichern. So ist der Cholesterinmetabolit Coprostanol
Nutztierhaltung (Rinder, Schweine, Schafe und Hühner) in der Umwelt sehr stabil und reichert sich durch die
33 t Östrogene, 7,1 t Androgene und 312 t Gestagene Kompostierung der Faeces im Boden an. Die Mes-
ausgeschieden wurden. Für das Gebiet der USA wur- sung dieser Verbindung wird genutzt, um z.B. alte Sied-
den von diesen Autoren Ausscheidungsmengen von 49 t lungsaktivitäten nachzuweisen (BETHELL et al., 1994).
Östrogenen, 4,4 t Androgenen und 279 t Gestagenen PROST et al. (2017) beschrieben, dass es sogar möglich
errechnet. Diese Berechnungen beruhen teilweise ist, in diesen Siedlungsräumen durch Bodenanalysen
auf Kalkulationen über die pro Tier täglich gebildeten nachzuweisen, welche Haustierarten gehalten wurden.
Steroidhormonmengen sowie auf Messungen in den Die Autoren bestimmten das Verhältnis verschiedener
Ausscheidungen. Phytosteroide, von Coprostanol und von Gallensäuren
zueinander und verglichen diese Werte mit der Literatur
Stabilität der Steroide nach dem Kotabsatz über die Haustierhaltung im Besiedelungszeitraum. Nur
die Unterscheidung von Rinder- und Schafhaltung war
Da nach dem Kotabsatz ein Sauerstoffzutritt zum aufgrund der Steroidsignatur aus den Bodenproben
Kot erfolgen kann, ändert sich die Zusammensetzung nicht möglich.
der in den Kotproben lebenden Mikroorganismen.
Die Geschwindigkeit der Metabolisierung ist von der Biologische Wirksamkeit in der Umwelt
Spezies, dem Hormon und der Umgebungstemperatur
abhängig. So berichteten MacKICHAN und JUSKO Bei der Einschätzung der Umweltbelastung ist zu
(1979), dass in den Faeces von Menschen in- berücksichtigen, dass Steroidhormone und ihre
nerhalb eines Tages nur ein langsamer Abbau von Metaboliten oft deutlich unterschiedliche Wirkungs-
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