PHARMAZEUTIKA BIO & NEO - FORSCHUNG - ärztliches journal
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BIO & NEO PHARMAZEUTIKA FORSCHUNG PNEUMOLOGIE OPHTHALMOLOGIE Impfstoffe in der Entwicklung: Update eosinophiles Asthma: Makuladegeneration: Vom Labor in die Apotheke Antikörper im Vergleich Neue Therapien – bessere Sehkraft
ÜBERZEUGEND
GEMACHT
Die Weiterentwicklung
bei Psoriasis
Vollständige Rezeptor-Blockade an den Zielzellen
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MAT-37515-202009, Stand: August 2020
Kyntheum® 210 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze. | Zusammens.: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jede Fertigspritze enthält 210 mg Brodalumab in 1,5 ml Lösung.1 ml Lösung enthält 140 mg Bro-
dalumab. Hilfsstoffe: Prolin, Glutamat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke. Anwend.: Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque- Psoriasis bei erwachsenen Patienten, für die eine systemische
Therapie in Frage kommt. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gg. d. Wirkstoff od. einen d. sonstigen Bestandteile. Aktiver Morbus Crohn. Kl. bedeutende aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose). Nebenw.: Häu-
fig: Grippe, Tinea- Infektionen (einschl. Tinea pedis, Tinea versicolor, Tinea cruris), Kopfschmerz, Schmerzen i. Oropharynx, Diarrhoe, Übelkeit, Arthralgie, Myalgie, Ermüdung, Reakt. a. d. Inj.stelle (einschl. Erythem,
Schmerzen, Juckreiz, blauer Fleck, Blutung a. d. Inj.stelle). Gelegentlich: Candida- Infektionen (oral, genital u. Speiseröhre), Neutropenie, Konjunktivitis. Selten: Anaphylaktische Reaktion. Im Zus. m.
IL-17 Inh. wurde ü. Fälle neu aufgetretener od. sich verschlechternder entz. Darmerkrankungen berichtet. Daher nicht empf. bei Patienten m. entz. Darmerkrankung. Verschreibungs-
pflichtig. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht verwenden wenn die Lösung trüb oderverfärbt ist oder Klümpchen, Flocken oder Partikel enthält. Pharmazeuti-
scher Unternehmer: LEO Pharma A/S, Industriparken 55, DK-2750 Ballerup, Dänemark. Örtl. Vertreter: LEO Pharma GmbH, 63263 Neu-Isenburg. Stand: Juli 2020 / MAT-31956
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INHALT
Mit einer geschätzten Prävalenz von 50 bis
60 Prozent scheint eosinophiles Asthma
den h
äufigsten Phänotyp, insbesondere bei
Patienten mit schwerem Asthma, darzustellen. SEITE
Was gilt es bei der Diagnose und Therapie zu
beachten? 04
Supplement Bio & Neo Pharmazeutika
Februar 2021
Welche Ansätze einer
COVID-19-Impfung viel-
LESEN SIE IN DIESER versprechend sind und
AUSGABE wann mit der Zulassung
von Medikamenten zu
Pneumologie rechnen ist – Interview
Eosinophiles Asthma – mit der Virologin Prof. SEITE
12
Titelbild: Adobe Stock/Blue Planet Studio; Inhalt: Colourbox/Sergey Nivens (1), Kurt Bauer/TUM (1), Adobe Stock/Axel Kock (1)
ein Therapie-Update 04 Ulrike Protzer, München.
Ophthalmologie
Altersabhängige Makuladegeneration:
Neue Therapien – bessere Sehkraft 06
Forschung
Nanobodies gegen SARS-CoV-2 10
COVID-19
SEITE
04
„Virologie ist extrem spannend“ –
Interview 12 Neue Medikamente,
Impfstoffe: Vom Labor in die neue Darreichungs-
Apotheke 14 formen sowie die Gentherapie
eröffnen deutlich verbesserte
Seltene Erkrankungen
Therapiechancen bei der
Biologika als mögliche
altersabhängigen
Therapiealternative bei EGPA 16
Makuladegeneration.
Report 17/18
IMPRESSUM
Verlag (zugleich Anschrift der Verantwortlichen): Otto Hoffmanns Verlag GmbH, Arnulfstr. 10, 80335 München, Telefon (0 89) 54 58 45-0, Fax (0 89) 54 58 45-30, info@ohv-online.de
Redaktion Cornelia Weber (Chefredaktion, ViSdP), Birgit Bok, Martha-Luise Storre, Frauke van der Beek
Geschäftsführer Dr. med. Henning Große-Nordhaus Anzeigen Caroline Gerndt (verantwortlich), Anzeigenpreisliste Nr. 4 vom 1.1.2021
Herstellung und Druck L.N. Schaffrath GmbH & Co. KG DruckMedien, Marktweg 42-50, 47608 Geldern
1|2021 ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA |03
PNEUMOLOGIE
Eosinophiles Asthma –
ein Therapie-Update
Bei Patienten mit schwerem Asthma liegt häufig eine
eosinophile Variante vor. Was gilt es bei der Diagnose
und Therapie dieses Phänotyps zu beachten?
PD Dr. med. Friederike Sophie Magnet, Köln
Für die Therapie des schweren Schweres eosinophiles Asthma
allergischen Asthma bronchiale steht
mit Omalizumab bereits seit über 15 Jah Asthma wird heutzutage nach verschiedenen
ren ein monoklonaler Antikörper zur Verfü Phänotypen subklassifiziert. Eine Unterform stellt
gung. Im Bereich des sogenannten schweren das eosinophile Asthma dar, welches durch eine
eosinophilen Asthmas wurden mittlerweile vier eosinophile Entzündung der Atemwege gekenn
monoklonale Antikörper in Deutschland zuge zeichnet ist.1 Als entsprechender Biomarker wer
lassen: Mepolizumab, Reslizumab, Benralizu den in der Regel die absoluten Eosinophilen
mab und Dupilumab. zahlen im Differenzialblutbild bestimmt. Laut NVL
Die aktuellen Asthma-Therapieempfehlungen wird der zweimalige Nachweis von > 300 Eosino
für den deutschsprachigen Raum werden in re philen/µl zur Diagnosestellung als notwendig er
gelmäßigen Abständen in der S2k-Leitlinie1 so achtet.2 Hierbei ist zu beachten, dass zu dem
wie der Nationalen Versorgungsleitlinie (NVL)2 Zeitpunkt der Bestimmung keine Exazerbation
publiziert. Sie sehen einen fünfstufigen und keine Medikation mit systemischen Kortiko
Therapiealgorithmus vor, welcher je nach steroiden vorliegen dürfen. Typischerweise mani
Beschwerdesymptomatik des Patienten ange festiert sich das eosinophile Asthma im Erwach
passt wird (sogenanntes „step-up“- oder „step- senenalter und ist klinisch durch ein gutes An
down“-Konzept). Die Asthma-Kontrolle wird sprechen auf Kortikosteroide gekennzeichnet.6
über Fragebögen erfasst und so in kontrol
liertes, teilweise kontrolliertes und unkontrol Antikörper-Therapie bei
liertes Asthma eingeteilt.3 Die Mehrheit der schwerem eosinophilem Asthma
Asthma-Patienten lässt sich heutzutage mit der
modernen Standardtherapie gut einstellen. Es IL-5-Antikörper
verbleibt jedoch eine Minderheit an Patienten, Durch Blockade von Interleukin (IL)-5 hemmen
die trotz optimaler und maximaler Standard Mepolizumab und Reslizumab die Aktivierung
Fotos: Colourbox/Sergey Nivens (1); Kliniken Köln_BFF (1)
therapie persistierende Symptome erleben und sowie Entwicklung eosinophiler Granulozyten.1
somit in die Kategorien des nur teilweise kon Mepolizumab wurde als erster Vertreter dieser
trollierten oder unkontrollierten Asthmas fallen. Wirkstoffgruppe Anfang 2016 zugelassen, Res
Man spricht in diesem Fall von schwerem Asth lizumab folgte ein Jahr später.
ma.2 Wichtig ist hierbei, ein therapierefraktäres
schweres Asthma von einem unbehandelten IL-5-Rezeptor-Antikörper
oder schwierig zu behandelndem Asthma (z.B. Benralizumab ist gegen den IL-5-Rezeptor ge
durch mangelnde Compliance oder bei persis richtet und führt so zu einer Apoptose sowie fast
tierender Allergenexposition) zu diffe vollständigen Depletion der Eosinophilen im
renzieren. 4,5 Blut.7 Die Markteinführung erfolgte 2018.
04| ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA 1|2021
PNEUMOLOGIE
IL-4-Rezeptor-Antikörper Therapie mit einem inhalativen Kortikosteroid in
Dupilumab wurde 2019 für Asthma zugelassen, Höchstdosis in Kombination mit einem langwir
nachdem es seit 2017 bereits zur Therapie der kenden Beta-2-Sympathomimetikum sowie Anti
Neurodermitis eingesetzt wird. Durch die Blo cholinergikum. Orale Kortikosteroide sollen auf
ckade der α-Untereinheit des IL-4-Rezeptors grund der Gefahr schwerer Nebenwirkungen in
werden der IL-4- und IL-13-Signalweg als wich der Langzeittherapie möglichst nicht angewendet
tiger Teil der Th2-Immunantwort inhibiert.8 werden.2 Ein Therapieversuch mit Mepolizumab,
Reslizumab oder Benralizumab kann laut NVL für
Darreichungsform und Dosierung erwachsene Patienten mit schwerem eosinophi
lem Asthma in der Therapiestufe 5 erwogen wer PD Dr. med.
Die Mehrzahl der Medikamente werden s.c. verab den, wenn mindestens ein zweimaliger Nachweis Friederike Sophie Magnet
reicht, Reslizumab hingegen i.v. als Kurzinfusion von >300 Eosinophilen pro µl Blut außerhalb von Oberärztin Lungenklinik
Kliniken der Stadt Köln gGmbH
(s. Tabelle). Mepolizumab, Benralizumab und Dupi Exazerbationen in den vergangenen zwei Jahren
Universität Witten/Herdecke
lumab stehen als Fertigspritze bzw. -pen zur Verfü erbracht wurde. Für Dupilumab gilt die gleiche
gung und können in ausgewählten Fällen unter Empfehlung, wobei diese Therapie alternativ auch
engmaschiger Kontrolle durch den Patienten selbst bei einem zweimaligen Nachweis eines erhöhten
appliziert werden. Benralizumab und Dupilumab exhalierten NOs (FeNO > 25 ppb) als Hinweis auf
werden zu Beginn der Therapie höher dosiert. eine Th2-Entzündung erwogen werden kann. Der
Therapieversuch sollte jeweils über mindestens
Klinische Outcome-Parameter vier Monate erfolgen.
Aufgrund der Komplexität der Therapie werden
Alle vier Antikörper führten in Studien zu einer si die Indikationsstellung sowie der Therapiebeginn
gnifikanten Reduktion der Asthma-Exazerbations durch einen in der Therapie des schweren Asth
rate.9-14 Zudem konnte ein Einsparungseffekt für mas erfahrenen Pneumologen empfohlen. Der
orale Glukokortikosteroide für Mepolizumab, Therapieerfolg sollte zunächst nach vier und dann
Benralizumab und Dupilumab gezeigt wer nach zwölf Monaten evaluiert werden, später
den.10,15-16 Hinsichtlich der Verbesserung der Le jährlich. Wann der richtige Zeitpunkt zur Reduk
bensqualität zeigte sich für Mepolizumab eine si tion der ggf. eingesetzten oralen Kortikosteroid
gnifikante Verbesserung9, wohingegen diesbe therapie ist, wurde noch nicht abschließend ge
züglich für die anderen Antikörper keine klärt. Nach klinischer Besserung der Asthma-
belastbaren Daten vorliegen2. Gleiches gilt hin Symptome kann eine Reduktion unter engma
sichtlich der Auswirkung auf die Asthmakontrolle. schiger klinischer Kontrolle erfolgen. Zeigt sich in
Bislang existieren keine head-to-head-Vergleiche den Kontrollintervallen keine Besserung der
der verschiedenen Antikörper. Das Sicherheits Asthma-Kontrolle, sollte die Antikörper-Therapie
profil wird insgesamt als positiv erachtet, wobei beendet werden.2 Bezüglich eines Wechsels auf
Langzeitdaten bislang weitestgehend fehlen.2 einen anderen Antikörper liegen aktuell noch
keine wissenschaftlichen Daten vor. n
Indikationsstellung und Literatur in der Redaktion
Therapiesteuerung
Medikament Wirkmechanismus Darreichungsform/ Selbstapplikation
Dosierung möglich?
Vor Indikationsstellung einer Thera
pie mit einem monoklonalen Antikör Mepolizumab Anti-IL-5 s.c. 100 mg alle 4 Wochen ja
per sollten sämtliche Standardthera Reslizumab Anti-IL-5 i.v. 3 mg/kg alle 4 Wochen nein
pien (inkl. Rehabilitation und vor Benralizumab Anti-IL-5-Rezeptor s.c. 30 mg alle 8 Wochen* ja
zugsweise Nikotinkarenz) ausgereizt Dupilumab Anti-IL-4/13 s.c. 200 bzw. 300 mg alle ja
sein.2 Die maximale medikamentöse 2 Wochen*
Standardtherapie umfasst hier eine Tabelle: Übersicht der monoklonalen Antikörper zur Therapie des schweren eosinophilen Asthma
mindestens dreimonatige inhalative bronchiale; * initial höhere Dosierung; mod. nach 3
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OPHTHALMOLOGIE
Altersabhängige Makuladegeneration:
Neue Therapien – bessere Sehkraft
Bei Patienten, die an der feuchten Form der altersabhängigen Makuladegeneration
(AMD) leiden, kann man mit regelmäßiger Behandlung den Verlust der Sehkraft
aufhalten – mal mehr, mal weniger erfolgreich. Heute eröffnen uns neue
Medikamente, neue Darreichungsformen sowie die Gentherapie noch weit
bessere Therapiechancen.
Birgit Bok
Mit zunehmendem Alter tritt kussiert werden. Ein Fokus liegt
die altersabhängige Makuladege- dabei auf der Entwicklung von
neration (AMD) immer häufiger Substanzen mit längerer Wirk-
auf: Unter den 50- bis 60-Jährigen dauer und verbesserter Wirksam-
sind 6% von einer AMD betroffen, keit.
bei den 60- bis 69-Jährigen 12%, So kam im vergangenen Jahr mit
im Alter zwischen 70 und 79 Jah- Brolucizumab (Beovu®) ein neuer
Pathogenese ren 23% – und von den über Angiogenese-Hemmer auf den
80-Jährigen leiden 34% daran. Die Markt. Der VEGF-Antikörper un-
Bei der unbehandelten
AMD sterben die licht- Erkrankung verläuft langsam von terdrückt die Endothelzell-Proli-
empfindlichen Zellen in einer frühen zu einer späten feration, wodurch die patholo-
der Mitte der Netzhaut Form, wobei nur die späte Form schwerwie- gische Gefäßneubildung und die vaskuläre Per-
langsam ab – Farben gende Sehprobleme macht. meabilität verringert werden. Die Studiendaten
verblassen, das Sehver- Die feuchte Form der AMD lässt sich mit der deuten auf eine längere und bessere Wirksam-
mögen wird schlechter. Gabe von Medikamenten ins Augeninnere be- keit hin als bei den älteren Präparaten. Das hu-
Im späteren Krankheits- handeln. Diese Therapie wird lebenslang benö manisierte, einkettige Antikörperfragment hat
verlauf werden die tro- tigt. Die derzeitigen Therapieoptionen zielen da- ein recht geringes Molekulargewicht und kann
ckene und die feuchte rauf ab, die Gefäßneubildungen in der Makula zu dadurch vergleichsweise leicht und schnell die
AMD unterschieden. Bei hemmen und einen Rückgang der Netzhaut- verschiedenen Netzhautschichten durchdrin-
der trockenen Form
schwellung zu bewirken. Zum Einsatz kommen gen. Die Wirkung soll hauptsächlich lokal im
schreitet das Absterben
Angiogenese-Hemmer, die den Wachstumsfak- Auge erfolgen.
der Netzhautzellen nur
tor VEGF oder eine seiner Unterformen abfan- Brolucizumab wird wie alle anderen Biologika
langsam voran. Die
feuchte Form ist hinge- gen – hierzu zählen bisher Bevacizumab (bei zur AMD-Behandlung in den Glaskörper des Au-
gen aggressiver: Es AMD off-label), Ranibizumab und Aflibercept. ges injiziert – in den ersten drei Monaten alle
kommt zu krankhaften vier Wochen, danach liegen die Behandlungs
Gefäßneubildungen und „Unmet needs“ im Fokus intervalle zwischen 8 und12 Wochen, je nach in-
Flüssigkeitsansamm- dividueller Krankheitsaktivität.
lungen in der Netzhaut- In Studien konnten durch die Verabreichung von Eine weitere Substanz, die derzeit in Studien
mitte. Die feuchte Form VEGF-Inhibitoren meist sehr günstige Ergeb- untersucht wird, ist Faricimab. Der bispezifische
der AMD kann mit der
Foto: Adobe Stock/Axel Kock (1)
nisse erzielt werden, so Prof. Frank G. Holz von Antikörper adressiert nicht nur den VEGF- , son-
Gabe von Medikamen- der Universitäts-Augenklinik Bonn. Die Anwen- dern auch den Angiopoetin-Stoffwechsel mit der
ten ins Augeninnere dung unter „Real-World“-Bedingungen verlaufe Aussicht auf eine weiter verbesserte Kontrolle
behandelt werden.
jedoch meist weniger erfolgreich. Hier gibt es der leckenden Gefäße bei der feuchten AMD.
noch vielfach „unmet needs“, die derzeit bei der Auch hier verspricht man sich also eine bessere
Entwicklung neuer Therapieoptionen stärker fo- Wirksamkeit und auch eine längere Wirkdauer.
06| ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA 1|2021
3
ÜBER
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BIOLOGIKA
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OPHTHALMOLOGIE
Daneben wird auch die Verabreichungsweise in
den Blick genommen – mit einem völlig neuen
Ansatz. Statt immer wieder neu ins Auge zu
spritzen, wird in einem mikrochirurgischen Ein-
Nachgefragt bei …
griff ein kleines Wirkstoff-Reservoir in die Augen- Professor Dr. med. Frank G. Holz
hülle eingenäht. Die neue Verabreichungsweise, Vorsitzender der Stiftung Auge und
mit der die bisher monatlichen Injektionsinter- Direktor der Universitäts-Augenklinik Bonn
valle abgelöst werden sollen, wird derzeit etwa
für den Wirkstoff Ranibizumab erprobt. Hier ist
das kleine nachfüllbare Augenimplantat nur et- Herr Professor Holz, welche Hoffnungen konnten Sie bisher
was länger als ein Reiskorn und gibt den Wirk- Ihren Patienten machen, bei denen eine feuchte Makula
stoff kontrolliert über einen langen Zeitraum ab. degeneration diagnostiziert wurde?
Es muss in den meisten Fällen erst nach sechs Prof. Holz: Die feuchte altersabhängige Makuladegeneration ist
Monaten nachgefüllt werden, bei manchen auch heute im Prinzip gut behandelbar mit den VEGF-Präparaten, die
erst nach über einem Jahr. direkt ins Auge gespritzt werden. Allerdings ist es wichtig dass die
Therapie zum frühestmöglichen Zeitpunkt begonnen wird, bevor
Künstliche Intelligenz lichtempfindliche Zellen irreversibel geschädigt werden.
„Wir haben in der Augenheilkunde viele hochauflö- Wo konkret gab es hier noch Verbesserungsbedarf?
sende Bildgebungsverfahren, die unsere Therapie Gerne hätte man Medikamente und Verfahren zur Verfügung, die
bei der AMD steuern und uns zeigen, welche Injek- längere Zeit im Auge wirksam sind und noch stärkere Effekte auf die
tionsintervalle wir beim einzelnen Patienten benö- feuchte Form der Makuladegeneration haben. Auch wünscht man
tigen“, so Holz. Nun soll künstliche Intellligenz da- sich eine Applikationsform, die nicht mit einer Spritze ins Auge ein-
bei helfen, den individuellen Therapiebedarf noch hergeht.
besser vorherzusagen. Denn es gibt bei den einzel-
nen Patienten eine große Variabilität, wie aggressiv Welche Faktoren waren Ihrer Meinung nach dafür
diese Erkrankung verläuft und wie behandlungs verantwortlich, dass die in Studien erzielten Verbesserungen
intensiv sie ist. im Patientenalltag weniger realistisch waren?
Die kurze Wirkdauer der Präparate bedingt, dass die Patienten häu-
Gentherapie fig und regelmäßig augenärztlich gesehen und behandelt werden
müssen. Hierbei kann es seitens der Patienten zur Therapie-Müdig-
Der Gedanke, dass eine einmalige Spritze für die keit kommen. Zum anderen ist es für die zumeist älteren Patienten
Therapie genügen könnte, stand am Beginn der schwierig, die häufigen Termine wahrzunehmen. Dies kann zu einer
Entwicklung einer möglichen Gentherapie. Inzwi- Unterbehandlung führen, mit der Folge, dass der initial positive
schen werden erste Patienten, bei denen eine al- Therapieeffekt mit der Zeit verschwindet. Darüber hinaus gibt es
tersabhängige Makuladegeneration vorliegt, in kli- Komponenten der Erkrankung, die im Moment noch nicht behan-
nischen Studien mittels Gentherapie behandelt. delt werden können, so etwa die trockene Spätform, bei der die
Bei diesem Ansatz wird ein Virentaxi mit entspre- lichtempfindlichen Zellen direkt absterben.
chender genetischer Information eingeschleust.
Dieses veranlasst die Zellen der Netzhaut, ein Welche neuen Entwicklungen halten Sie für besonders
Protein zu bilden, das in die Kaskade, die für die relevant und hilfreich in der klinischen Praxis?
undichten Gefäße verantwortlich ist, eingreift und Es gibt eine neue Generation von Medikamenten, diese haben of-
der feuchten AMD Einhalt gebietet. Diese Behand- fensichtlich eine längere Wirkdauer und wirken zum Teil stärker als
lung würde dann lebenslang wirken – und die Pati- die bisherigen Medikamente. Zum anderen besteht die Option, dass
Foto: Prof. Dr. Frank Holz
enten von ihren regelmäßigen Injektionsterminen ein Medikamenten-Reservoir ins Auge implantiert wird, das den
befreien. n Wirkstoff kontinuierlich über längere Zeit abgibt. Schließlich gibt es
Quelle: Online-Pressekonferenz der Stiftung Auge der Deut-
Ansätze, mit denen potenziell nur eine einmalige Behandlung erfor-
schen Ophthalmologischen Gesellschaft am 9. Dezember 2020 derlich wäre. Hierzu laufen allerdings noch klinische Prüfungen. n
08| ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA 1|2021
FORSCHUNG
Nanobodies gegen SARS-CoV-2
Ein internationales Forscherteam hat neuartige Antikörper-Fragmente gegen das SARS-Coronavirus
gefunden und weiterentwickelt. Diese „Nanobodies“ sind viel kleiner als klassische Antikörper. Sie
dringen daher besser ins Gewebe ein und lassen sich leichter in größeren Mengen herstellen.
Antikörper sind eine wichtige Waffe des Im- Verfahren sortierten sie diejenigen davon aus,
munsystems zur Abwehr von Infektionen. Sie die das Spike-Protein als wichtige Struktur auf
heften sich an Oberflächen-Strukturen eines der Oberfläche des Corona-Virus erkennen.
Bakteriums oder Virus und verhindern so seine „Insgesamt erhielten wir so Dutzende Nano
Vermehrung. Eine Strategie im Kampf gegen bodies, die wir weiter untersuchten“, erklärt Dr.
Krankheiten ist es daher, in großen Mengen Paul-Albert König, Erstautor der Studie.
wirksame Antikörper herzustellen. Allerdings ist
die Produktion schwierig und zeitaufwändig. Spike-Protein entscheidend
Eine mögliche Alternative sind sogenannte
Nanobodies. „Dabei handelt es sich um Antikör- Vier Moleküle erwiesen sich in Zellkulturen tat-
per-Fragmente, die so simpel aufgebaut sind, sächlich als effektiv gegen den Erreger. „Durch
dass man sie von Bakterien oder Hefen produ- Röntgenstruktur- und Elektronenmikroskopie-
zieren lassen kann, was mit geringeren Kosten Analysen konnten wir zudem zeigen, auf welche
Erfolgreiche verbunden ist“, erklärt Dr. Florian Schmidt von Weise sie mit dem Spike-Protein des Virus inter-
Suche nach neuem der Universität Bonn. agieren“, erklärt König. Das Spike-Protein ist
Angriffspunkt
Allerdings bildet das Immunsystem fast unend- entscheidend für die Infektion: Es wirkt wie eine
gegen SARS-CoV-2:
Die Bonner Wissen- lich viele verschiedene Antikörper, und sie alle Art Klettband, mit dem sich der Erreger an die
schaftler Dr. Paul- erkennen unterschiedliche Zielstrukturen. Nur angegriffene Zelle heftet. Danach ändert das
Albert König (links) ganz wenige von ihnen sind also zum Beispiel Klettband aber seine Struktur: Es wirft den Be-
von der Core Facility dazu in der Lage, SARS-CoV-2 außer Gefecht zu standteil ab, der für die Anheftung wichtig ist,
Nanobodies und Dr. setzen. „Wir haben zunächst ein Oberflächen und sorgt dafür, dass die Hülle des Virus mit der
Florian I. Schmidt
protein des Coronavirus in ein Alpaka und ein Zelle fusioniert. „Auch die Nanobodies scheinen
vom Institut für
Angeborene Immu- Lama injiziert“, erläutert Schmidt. „Ihr Immunsys diesen Vorgang auszulösen, bevor das Virus auf
nität der Universität tem produziert dann vor allem solche Antikörper, seine Zielzelle trifft“, sagt König. „Die Änderung
Bonn. die sich gegen dieses Virus richten.“ Aus den ist vermutlich irreversibel; das Virus kann also
Blutproben der Tiere nicht mehr an seine Zielzellen binden.“
gewannen die For- Ein weiterer Vorteil von Nanobodies: Durch ih-
scher die genetische ren einfachen Aufbau lassen sie sich leicht zu
Information aller Anti- Molekülen kombinieren, die dadurch mehrere
körper, die diese gera- hundert Mal effektiver sein können. Zudem
de produzierten. Die- scheint laut König die Wahrscheinlichkeit deut-
se „Bibliothek“ ent lich zu sinken, dass das Virus durch eine Muta
hielt immer noch tion resistent gegen den Wirkstoff wird. Mittel
Millionen verschie- fristig könnten sich die Moleküle zu einer neuen
Foto: Volker Lannert/Uni Bonn
dene Baupläne. Mit vielversprechenden Therapieoption entwickeln,
einem aufwändigen sind die Forscher überzeugt. n
Originalpublikation: König PA et al. Structure-guided multivalent nanobodies block SARS-
CoV-2 infection and suppress mutational escape. Science; DOI: 10.1126/science.abe6230.
Quelle: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
10| ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA 1|2021
Real-Life
Ergebnisse.
Real-World
Evidenz. 1*
Zeit für
Nucala.
Mehr Informationen unter
www.nucala.de
Das ist ein echter Patient mit schwerem eosinophilen Asthma.
Nucala ist angezeigt als Zusatzbehandlung bei schwerem refraktärem eosinophilem Asthma bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.
Die empfohlene Nucala-Dosis beträgt 100 mg s.c. einmal alle 4 Wochen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, verfügbar als Pen, Fertigspritze oder Lyophilisat.2
Die zugelassene Nucala-Dosis für Kinder von 6–11 Jahren ist 40 mg s.c., unabhängig vom Körpergewicht, und ist als Lyophilisat verfügbar. 2
s.c. = subkutan
* Es handelt sich um eine unverblindete Beobachtungsstudie mit 146 Patienten im Rahmen des französischen vorläufigen Zulassungsprogramms (ATU). Die folgenden Einschränkungen sind bei der Interpretation der Ergebnisse wichtig:
Retrospektive Datenerhebung, Fehlen eines Vergleichsarms und Unterschiede in Datenerhebungsstudien gegenüber randomisierten kontrollierten Studien. Die Daten entsprechen möglicherweise nicht der gesamten Asthmapopulation.
Die Ergebnisse sind deskriptiv.
Für eine vollständige Auflistungen der Kontraindikationen, Warnhinweise und Nebenwirkungen Verabreichungsbedingte Reaktionen (systemisch nicht allergisch; Im Zusammenhang mit das Asthma nach Behandlungsbeginn unkontrolliert verbleibt oder sich verschlimmert. Nach
siehe die Fachinformation. Berichten über systemische, nicht allergische, verabreichungsbedingte Reaktionen waren die Beginn der Therapie mit Nucala wird ein abruptes Absetzen von Kortikosteroiden nicht
häufigsten Manifestationen Hautausschlag, Hitzegefühl und Myalgie. Diese Manifestationen empfohlen. Falls erforderlich, sollte eine Reduktion der Kortikosteroiddosen unter ärztlicher
Nucala 100 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, wurden unregelmäßig und von < 1 % der Patienten berichtet, die Mepolizumab 100 mg Kontrolle und stufenweise erfolgen. Nach der Verabreichung von Nucala traten akute und
Nucala 100 mg Injektionslösung im Fertigpen/ subkutan erhielten). Selten: schwere allergische Reaktionen (Anaphylaxie) Warnhinweise: verzögerte systemische Reaktionen, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B.
Nucala 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, sollten der Han- Anaphylaxie, Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Bronchospasmus, Hypotonie) auf. Diese
Wirkstoff: 100 mg Mepolizumab Zusammensetzung: Jede Durchstechflasche enthält 100 delsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels in der Patientenakte Reaktionen treten im Allgemeinen innerhalb von Stunden nach der Verabreichung auf, sind
mg Mepolizumab. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 100 mg Mepolizumab. in einigen Fällen jedoch auch verzögert (d. h. typischerweise innerhalb von einigen Tagen).
eingetragen sein. Nucala darf nicht zur Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen ein-
Die sonstigen Bestandteile sind Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat und Diese Reaktionen können erstmalig auch nach langfristiger Anwendung auftreten (siehe
gesetzt werden. Verschreibungspflichtig. Stand: August 2020. GlaxoSmithKline GmbH & Co.
Polysorbat 80. Jeder 1-ml-Fertigpen/jede 1-ml-Fertigspritze enthält 100 mg Mepolizumab. Abschnitt 4.8 der Fachinformation). Eosinophile können in die Immunantwort auf manche
KG, 80700 München. de.gsk.com
Weitere sonstige Bestandteile von Fertigpen und Fertigspritze sind Citronensäure-Monohy- Helmintheninfektionen involviert sein. Patienten mit bestehenden Helmintheninfektionen
drat, Natriumedetat (Ph.Eur.) und Wasser für Injektionszwecke. Weitere Informationen über das Arzneimittel: Dosierung und Art der Anwendung: Nucala sollte
sollten vor Therapiebeginn behandelt werden. Wenn Patienten während der Behandlung mit
Anwendungsgebiete: Nucala (100 mg Pulver zu Herstellung einer Injektionslösung) ist von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von schwerem refraktärem eosi-
Nucala eine Infektion erleiden und nicht auf eine antihelminthische Behandlung ansprechen,
angezeigt als Zusatzbehandlung bei schwerem refraktärem eosinophilem Asthma bei Er- nophilem Asthma verschrieben werden. Die empfohlene Dosis von Mepolizumab beträgt 100
ist ein vorübergehendes Absetzen der Therapie in Erwägung zu ziehen. Weitere Informationen
wachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahre (siehe Abschnitt 5.1 der Fachinformation) mg (Injektionslösung im Fertigpen/Fertigspritze und Pulver zur Herstellung einer Injektions-
siehe Fachinformation. Nebenwirkungsmeldungen richten Sie bitte ggf. an die GSK-Hotline:
oder als Nucala (100 mg Injektionslösung im Fertigpen/Fertigspritze) für Erwachsene und lösung) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und 40 mg (Pulver zur Herstellung
0800-1223355.
Jugendliche ab 12 Jahren. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder ein- einer Injektionslösung) bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren, jeweils subkutan verab-
reicht einmal alle 4 Wochen. Die Fertigspritze/ der Fertigpen ist nicht für die Anwendung bei References. 1. Taillé C, Chanez P, Devouassoux G et al. Eur Respir J 2020; in press
en der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Kopf-
Kindern unter 12 Jahren vorgesehen. Nucala ist für die Langzeitbehandlung bestimmt. Die (https://doi.org/10.1183/13993003.02345-2019). 2. Nucala Fachinformation,
schmerzen. Häufig: Infektion der unteren Atemwege, Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Nasale
Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sollte mindestens einmal jährlich, auf Basis der Stand August 2020.
Kongestion, Schmerzen im Oberbauch, Ekzem, Rückenschmerzen, Lokale Reaktionen an der
Injektionsstelle, Fieber, Überempfindlichkeitsreaktionen (systemisch allergisch; Systemische ärztlichen Beurteilung des Schweregrades und des Ausmaßes der Exazerbationskontrolle ©2020 GlaxoSmithKline Unternehmensgruppe.
Reaktionen einschließlich Überempfindlichkeit wurden mit einer vergleichbaren Gesamthäu- der Erkrankung des Patienten überprüft werden. Weitere Warnhinweise laut Fachinformation: Nucala ist eine eingetragene Marke der
figkeit wie unter Placebo berichtet. Zu Beispielen für berichtete assoziierte Manifestationen Während der Behandlung kann es zu Asthma bedingten Nebenwirkungen oder Exazerba- GlaxoSmithKline Unternehmensgruppe.
und einer Beschreibung der Zeit bis zum Auftreten siehe Abschnitt 4.4 der Fachinformation), tionen kommen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn PM-DE-MPL-JRNA-200001 | Oktober 2020
Anzeige Nucala 205x275_RZ.indd 2 29.01.21 09:44COVID-19
„Virologie ist extrem spannend“
Mit dem Verbund FOR-COVID unterstützt das bayerische Wissenschaftsministerium
süddeutsche Universiäten bei der Forschung zum neuen Coronavirus. Welche Ansätze bei
einer Impfung vielversprechend sind, wann mit der Zulassung von Medikamenten zu rechnen
ist und wie sich der Forschungsstandort Deutschland in diesem Bereich positioniert –
Interview mit der Münchner Virologie-Professorin Ulrike Protzer.
Interview: Cornelia Weber
Frau Prof. Protzer, welche Ziele verfolgt der muss. Einen Impfstoff muss ich passgenau da-
Wissenschafts-Verbund FOR-COVID? rauf hin designen, dass er diese Immunantwort
Protzer: Der Fokus von provoziert. Das war mit den mRNA-Impfstoffen
FOR-COVID liegt zum ei- ein toller Erfolg.
Trotz der verfügbaren Impfstoffe
nen darauf, Impfstoffe in brauchen wir wirksame Medikamente
ihrer Wirkung möglichst gegen COVID-19. Mit dem mRNA-Ansatz arbeitet die Forschung
systematisch miteinan- ja bereits seit ein paar Jahren.
der zu vergleichen. Und Es gab diesen Ansatz, um eine Immunantwort
zum anderen geht es da- bei Tumoren anzuregen, und auch gegen einige
rum, neue Therapien gegen das Coronavirus zu Infektionskrankheiten hat man diese Methode
entwickeln. Denn wir sind der Meinung, dass wir bereits eingesetzt. Aber bei einer akuten Infek
diese Therapien trotz der Impfstoffe brauchen tion war das bisher nicht der Fall. Man arbeitet
werden. zwar schon sehr lange mit RNA-Molekülen, aber
es gab noch nicht die Möglichkeit der Synthese
Woran arbeiten Sie gerade? für die klinische Verwendung. Und dass dieser
Wir selbst haben einige wenige neue eigene Impfstoff so gut funktioniert – mit einer
Impfstoff-Kandidaten. Wir arbeiten sowohl mit 95-prozentigen Wirksamkeit –, das konnte man
MVA- und Adeno-Vektor-basierten als auch mit nicht wirklich vorhersehen. Da war schon auch
Protein- sowie RNA-basierten Impfstoffen. Da- Glück dabei. Bereits vorhandene Impfstoffe ge-
neben beziehen wir aber auch die bereits zuge gen Atemwegsinfekte schneiden mit einer Wirk-
lassenen Vakzine in die Studien mit ein. Denn es samkeiten von 50 bis 60 Prozent deutlich
ist wichtig, diese in Hinblick auf die Wirkung zu schlechter ab.
vergleichen und zu untersuchen, welches Mus
ter der Immunantwort sie aktivieren. Die Was unterscheidet den mRNA-Impfstoff von
Immunantwort beim Menschen kann man sich klassischen Vakzinen?
in vitro anschauen, indem man Blut entnimmt Bei der klassischen bio-
und anschließend die T-Zellen und Antikörper pharmazeutischen Impf-
Wir wollen verstehen, wie die
analysiert. Vergleichende Studien dagegen las- vorhandenen Impfstoffe wirken, und das stoff-Herstellung züchtet
sen sich nur im Tiermodell durchführen. Wissen für neue Pandemien nutzen. man das Virus an und
tötet es ab. Oder man
Was versprechen Sie sich davon? stellt ein Protein her
Primär geht es uns erst mal um das bessere oder einen Vektor, der
Verständnis der Immunantwort, die angeregt das Protein exprimiert. Der mRNA-Impfstoff ist
wird. Das ist wichtig, um bei zukünftigen Pande- im Gegensatz dazu kein gentechnisch oder bio-
mien zu wissen, wo man jeweils genau ansetzen pharmazeutisch hergestellter Impfstoff, sondern
12| ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA 1|2021COVID-19
Prof. Ulrike Protzer,
Direktorin des Instituts für Virologie
der Technischen Universität
München (TUM), ist die Sprecherin
von FOR-COVID.
es handelt sich um synthetische Moleküle. Des- nutzen können, um es bei neuen Pandemien oder
halb sind diese so sauber und gut skalierbar. auch bei bestehenden Infektionskrankheiten, für
die es keinen Impfstoff gibt, anzuwenden, etwa
Wie schnell kann man auf Mutationen reagie- bei HIV oder beim Hepatitis-C-Virus.
ren? BionTech spricht von sechs Wochen.
Das geht bei Impfstoffen, die synthetisch herge- Sie haben bereits den therapeutischen
stellt werden, sehr schnell, weil wir einfach die Bereich angesprochen. Wie ist der aktuelle
Sequenz der Ribonukleinsäuren ändern können. Stand der Entwicklung?
Das ist bei einem biotechnologisch oder gen- FOR-COVID Im therapeutischen Bereich gibt es bisher kein
technisch hergestellten Impfstoff nicht so ein- Das Bayerische Wissen- Medikament, das wirklich spezifisch für das
fach. Einen neuen Vektor zu bauen dauert län- schaftsministerium hat neue Coronavirus ist. Es gab sogenannte Repur-
ger, als eine Sequenz in der RNA auszutauschen. zum Coronavirus SARS- posing-Aktivitäten von Medikamenten, die ei-
CoV-2 den bayerischen gentlich für andere Erkrankungen entwickelt
Forschungsverbund
Wie einfach oder problematisch ist die wurden. Aber wir bräuchten eine Substanz, die
FOR-COVID eingerichtet.
Zulassung einer angepassten Vakzine? Dafür stellt der Freistaat spezifisch wirksam ist. Da an FOR-COVID mehre-
Das geht z.B. bei eine mRNA-Vakzine deutlich rund 800.000 Euro an re Gruppen beteiligt sind, die sehr gut in der
einfacher und schneller als bei einer Neuent- Fördermitteln für die Jahre Lage sind Molekül-Banken zu screenen, können
wicklung, weil der Impfstoff in großen Teilen 2020 und 2021 bereit. sie diejenigen Moleküle identifizieren, die spezi-
gleich bleibt. Man würde nur diese eine Base Neben der Technischen fisch gegen das neue SARS-Coronavirus wirksam
Universität München
verändern. Dazu reicht vermutlich eine kleinere sind. Interessant sind auch Moleküle, die breiter
sind die Friedrich-
Vergleichsstudie zur Sicherheit – aber das muss Alexander-Universität gegen Corona-Viren eingesetzt werden können,
man mit den Regulatoren absprechen. Wenn Erlangen-Nürnberg, die weil sie zum Beispiel den ACE2-Rezeptor blockie-
man dagegen ein Protein ändert, muss man bei Ludwig-Maximilians- ren, der ja bei mehreren der Corona-Viren gleich
der Zulassung tatsächlich von vorne beginnen. Universität München, die ist. Damit hat man eine hohe Wahrscheinlichkeit,
Universität Regensburg auch zukünftige Corona-Viren zu bekämpfen.
und die Julius-Maximili-
Es sind bereits Impfstoffe mit sehr hoher
ans-Universität Würzburg
Wirksamkeit zugelassen, warum brauchen wir sowie das Bundeswehr- Haben Sie hier schon Fortschritte erzielt?
noch weitere Impfstoffe? Institut für Mikrobiologie Wir sind tatsächlich schon relativ weit gekom-
Wir wollen nicht den x-ten neuen Impfstoff her- in München beteiligt. Der men. Die vielversprechendsten Moleküle, die wir
stellen. Das macht keinen Sinn. Es gibt schon zu Forschungsverbund soll gefunden haben, sollen jetzt rasch in klinische
viele Kandidaten, die weit fortgeschritten sind. durch eine bayernweite, Studien gehen. Wir haben bereit mit Firmenkol-
interdisziplinäre Koope-
Foto: Kurt Bauer/TUM
Wir wollen in FOR-COVID einen Schritt weiter ge- laborationen begonnen, zum Beispiel mit dem
ration dazu beitragen,
hen: Wir wollen verstehen, wie diese Impfstoffe die derzeitige COVID-19- biopharmazeutischen Unternehmen Formycon.
im Vergleich zueinander wirken, die klinisch sehr Pandemie beherrschbarer Mit einer Zulassung ist allerdings frühestens in
gut funktionieren. Und wir wollen dieses Wissen zu machen. ein bis zwei Jahren zu rechnen.
1|2021 ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA |13COVID-19
Wie funktioniert die Zusammenarbeit der
verschiedenen Beteiligten bei FOR-COVID?
Impfstoffe:
Sehr gut. Es gibt in einzelnen Bereichen Zusam- Vom Labor in die
Apotheke
menarbeiten, die bereits durch gemeinsame
Publikationen belegt sind. Aber auch der Aus-
tausch ist extrem stimulierend. Das ist genau
das, was wir wollen: Die Expertisen in den ein- Phase I:
zelnen Bereichen der verschiedenen Universi- Sicherheit und Verträglichkeit
täten zusammenzubringen, um mit unserer For-
schungsarbeit besser und schneller voranzu- Hier wird der Impfstoff erstmals mit Men-
kommen. Denn die Konkurrenz im Ausland schen getestet. Im Fokus stehen Sicherheit und
schläft ja nicht. Verträglichkeit des Impfstoffs sowie seine
Fähigkeit, eine Immunabwehrreaktion hervorzu-
Wie positioniert sich Deutschland im rufen. In dieser frühen Phase geht es auch da-
internationalen Vergleich? rum, die geeignetste Dosierung grob abzuschät-
Tatsächlich sehr gut. Wir haben es in Deutsch- zen. Vorgenommen werden die Tests mit einer
land geschafft, sehr schnell die Expertise, die kleinen Gruppe gesunder Frauen und Männer
wir in den verschiedensten Bereichen haben, zu (typischerweise 10 bis 30), die in der Regel zwi-
bündeln und auf dieses neue Virus und auf die- schen 18 und 55 Jahre alt sind. Die Ergebnisse
se neue Krankheit anzuwenden – so wie es in dieser Gruppe werden üblicherweise mit den
BionTech mit seinem Impfstoff oder auch For- Resultaten in einer gleich großen Kontroll
mycon mit dem ACE2-Medikament gelungen ist. gruppe verglichen; diese erhält ein Placebo
Virologie ist unglaublich spannend. oder einen bereits zugelassenen Impfstoff ge-
gen eine andere Krankheit.
Müssen wir in Zukunft vermehrt mit dem
Forschung auf Auftreten neuartiger Viren rechnen? Der Impfstofftest beginnt mit einer Start
Hochtouren:
Nach Angaben der
Es sicherlich kein Phänomen der Neuzeit, dass dosis. Diese wurde auf der Basis vorheriger
WHO sollen bereits neue, für den Menschen gefährliche Viren ent- Tierversuche ermittelt. COVID-19-Impfstoffe
über 190 Impfstoff- stehen. Früher waren das aber eher lokale Aus- werden meist als Injektionslösung in die Ober-
entwicklungen gegen brüche und deshalb besser zu beherrschen. Das armmuskulatur gespritzt. Verträgt der erste
das Coronavirus war zum Beispiel bei dem ersten SARS-Corona- Proband die Dosis innerhalb eines Beobach-
angelaufen sein.
virus-Ausbruch im Jahr 2003 noch gut möglich. tungszeitraums von ein, zwei Tagen gut, werden
Aber heutzutage sind wir so mobil durch unsere nach und nach weitere Testpersonen geimpft,
Reisetätigkeit und den internationalen dann auch mit verschiedenen Dosierungen. Je-
Handel, dass sich ein Virus viel der Proband wird mindestens sechs Monate
schneller über Grenzen hinweg lang weiter beobachtet, damit die Wirkungen
ausbreiten kann. Eine Rolle und eventuellen Nebenwirkungen erfasst wer-
spielt auch, dass der den können und Ärzte erkennen, ob sie etwas
Mensch immer weiter in für einen Probanden tun müssen. Dazu werden
Bereiche vordringt, die die Probanden zu bereits im Studienplan festge-
früher den Tieren vorbe- legten Zeitpunkten ärztlich untersucht: Ihre
halten waren. Das Risiko Blutwerte werden bestimmt, und sie geben in
einer Übertragung von standardisierten Fragebögen Auskunft über ihr
Foto: iStock/1mbz-photodesign
Viren aus der Tierwelt auf Befinden. Gefragt wird etwa nach Hautreak
den Menschen steigt damit. tionen, Schmerzen, Müdigkeit oder Unwohlsein.
Das Virus dann noch unter
Kontrolle zu bekommen, ist heu- Für eine schnellere Prüfung von COVID-
te das Problem. n 19-Impfstoffen können Phase I und Phase II mit-
14| ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA 1|2021COVID-19
Diesieben
Die siebenEtappen
Etappen der
der
einander verbunden werden: Bei positiver Be-
Impfstoffentwicklung
Impfstoffentwicklung
wertung von Zwischenergebnissen durch die
Zulassungsbehörden kann schon innerhalb weni-
ger Wochen nach Start der Phase-I-Studie die
01 Analyse
Analysedes
desVirus
Virus
nächste Phase beginnen. →Was
Was daran ruft Immunreaktionen
an dem Virus ruft hervor?
Immunreaktionen hervor?
Phase II:
Die optimale Dosierung
Design
Design des
des Impfstoffs
Impfstoffes 02
→Was vom
Was vom VirusVirus undZusatzstoffe
und welche welche
In Phase II geht es bei einer deutlich größeren sollen sollen
Zusatzstoffe enthalten sein?
enthalten sein?
Gruppe (50 bis 500, z.T. auch über 1.000) da-
rum, die bestmögliche Dosierung des Impf- 03 Erprobung
Erprobungmit
amTieren
Tier
→ Verträglichkeit, Wirksamkeit?
stoffs zu finden und das Wissen zu Verträglich- Verträglichkeit, Wirksamkeit?
keit und Immunreaktion zu vertiefen. Auch in
dieser Phase der klinischen Prüfung sind die
Probanden meist zwischen 18 und 55 Jahre alt
Erprobungmit
Erprobung mitFreiwilligen
Freiwilligen 04
(einige Unternehmen beziehen hier aber auch → Wie viel viel
und wie oft spritzen?
Wie und wie oft
spritzen?
ältere Teilnehmer ein). Auch hier wird in der Schützt das zuverlässig?
Ist der Schutz zuverlässig?
Regel eine Vergleichsgruppe gebildet, die ein 05 Großproduktion beginnt
Beginn der Großproduktion
Placebo oder einen bereits zugelassenen Impf- Damit
→ ausreichend
Damit ausreichend ImpfstoffImpfstoff
verfügbar ist
stoff erhält. Um zu ermitteln, welche Impfstoff- verfügbar ist
menge für eine optimale Aktivierung des Ab-
wehrsystems erforderlich ist, teilt man die Ver-
suchspersonen nach einem vorher vereinbarten
Zulassungsverfahren
Zulassungsverfahren 06
Schema in Untergruppen auf. Erst wenn die
Für→die
Für die EU bei der European
EU bei der European
Medicines Agency (EMA)
niedrigste unter den festgelegten Dosierungen Medicines Agency (EMA) 07 Versorgung
Versorgungder
derBevölkerung
Bevölkerung
gut vertragen wurde, erhält die nächste Gruppe →Individueller Schutz
Individueller Schutz und
und Gemeinschaftsschutz
eine etwas höhere Dosis. Bei COVID-19-Impf- Gemeinschaftsschutz
stoffen werden in Phase II oft zwei unterschied-
liche Dosierungen getestet. Wie sie wirken,
zeigt sich bei regelmäßigen Laboruntersu-
chungen: In Blutproben wird dabei zum Beispiel Regel mit zwei Gruppen, von denen eine den COVID-19-Impfstoff,
der Gehalt an spezifischen, gegen den Erreger die andere ein Placebo oder einen anderen Impfstoff erhält. Oft
gerichteten Antikörpern und für die Immunregu- werden sie zusätzlich in Altersgruppen unterteilt, wobei die Mehr-
lation wichtigen Zytokinen bestimmt. Üblicher- heit 18 bis 55 Jahre alt ist. In einigen Studien können auch ältere
weise dauert diese Phase mehr als zwei Jahre; Personen (ab 55 Jahre) dabei sein – nach oben gibt es bisher kein
bei COVID-19-Studien allerdings nur einige Wo- Limit.
chen bis wenige Monate. Die Prüfung von COVID-19-Impfstoffen bei Älteren ist aus zwei
Gründen wichtig: Sie sind am stärksten von der Pandemie betrof-
Phase III: fen, und ihr Immunsystem ist nicht mehr so schlagkräftig wie das
Zuverlässiger Schutz von Jüngeren. Sie zählen zur Risikogruppe, die bei Verfügbarkeit
eines Impfstoffs mit am ersten geimpft werden sollten. Einige we-
Phase III ist die aufwändigste Etappe. Mit meh- nige Phase-III-Studien beziehen auch Minderjährige ein; aber das
reren zehntausend Freiwilligen, die sich in ih- ist bisher die Ausnahme. Bei mehreren Phase-III-Studien dürfen
rem normalen Alltag mit dem Virus infizieren ausdrücklich keine schwangeren Frauen teilnehmen. Über diese
könnten, soll sich jetzt erweisen, ob der Impf- Entscheidung gibt es kontroverse Meinungen. n
stoff zuverlässig vor einer SARS-CoV-2-Infek
tion schützt. Ermittelt wird das auch hier in der Quelle Text und Grafik: Verband Forschender Arzneimitelhersteller (vfa)
1|2021 ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA |15SELTENE ERKRANKUNGEN
Biologika als mögliche
Therapiealternative bei EGPA
Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) kommt bei etwa 3 auf eine Million Menschen
vor. Das früher als Churg-Strauss-Syndrom bekannte Krankheitsbild betrifft meist Patienten, die
Asthma mit Beginn im Erwachsenenalter, allergische Rhinitis oder Nasenpolypen zeigen. Eine
retrospektive Studie untersuchte nun die Wirksamkeit und Sicherheit von drei Biologika gegen EGPA.
Roland Müller-Waldeck
EGPA wird heute mit Glukokortikoiden allein nison-Dosis war. Ein Patient galt als remittiert,
oder kombiniert mit Immunsuppression behan- wenn er unter höchstens 5 mg Prednison täglich
delt. Bei nicht wenigen Patienten flammt unter keine Symptome von Asthma und keine Manifes
der Therapie die Vaskulitis wieder auf oder sie
leiden unter Glukokortikoid-abhängigem Asthma
oder Rhinosinusitis. Biologika könnten eine The-
rapieoption sein: Der monoklonale CD20-Antikör-
i
Die EGPA ist gekennzeichnet
tationen in Nase, Hals und Rachen zeigte. Traten
unter 6–10 mg Prednison keine Symptome auf,
galt der Patient als partiell ansprechend. Wie
aktiv die EGPA war, wurde mit dem Birmingham
per Rituximab, der monoklonale IgE-Antikörper durch nekrotisierende Vasculitis Activity Score (BVAS) erfasst.
Omalizumab und der monoklonale IL-5-Antikör- extravaskuläre Granulome,
per Mepolizumab kommen dafür in Frage. Mepo- Eosinophilie oder Gewebe Unter Anti-IgE-Therapie
lizumab hat zwar in einer großen randomisierten infiltration durch Eosino weniger Remissionen …
Studie seine Wirksamkeit in dieser Indikation ge- phile. Die Vaskulitis tritt in
zeigt, ist jedoch in Europa bisher nicht dafür zuge- der Regel in kleinen und Unter Rituximab sank die Krankheitsaktivität,
lassen, Rituximab hingegen schon. mittleren Arterien auf. Jedes gemessen mit dem BVAS, von 8,5 auf 1 nach
Eine europäische retrospektive Studie unter- Organ kann involviert sein, sechs Monaten und auf 0 nach zwölf Monaten.
suchte nun, wie sicher und effektiv die drei Biolo- aber Lunge, Haut, Nase, Die Prednison-Dosis sank von 20 mg täglich
gika bei Patienten mit refraktärer EGPA wirken. Herz-Kreislauf-System, nach sechs Monaten auf 7,5 mg und blieb nach
Hierfür wurden die Daten von 147 Patienten Nieren, peripheres Nerven- zwölf Monaten auf diesem Wert. 49% der Pati-
ausgewertet: system, ZNS, Gelenke und enten remittierten, 24% sprachen teilweise an,
Abb.: Wikimedia Commons/Nephron – CC BY-SA 3.0 (1)
n 6 3 von ihnen erhielten Rituximab, entweder Gastrointestinaltrakt sind bei 24% versagte die Therapie und 3% brachen
1.000 mg alle 2 Wochen oder 375 mg/m2 am häufigsten betroffen. diese wegen Nebenwirkungen ab.
wöchentlich in vier Injektionen. In der Mepolizumab-Gruppe sank die Predni-
n 5 1 Patienten erhielten Mepolizumab in Dosen son-Dosis von 10 mg täglich auf 5 mg nach
von 100 oder 300 mg. sechs Monaten und weiter auf 3,9 mg nach
n 3 3 Patienten wurden mit Omalizumab behan- zwölf Monaten. Der BVAS sank von 2 nach
delt. sechs Monaten und nach zwölf Monaten auf 0.
Wie gut die Patienten ansprachen, wurde da- 78% der Patienten remittierten, 10% sprachen
nach beurteilt, wie sich Vaskulitis, Asthma und teilweise an, bei 8% versagte die Therapie und
die EGPA manifestierten und wie hoch die Pred- 4% brachen sie wegen Nebenwirkungen ab.
16| ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA 1|2021SELTENE ERKRANKUNGEN / REPORT
Unter Omalizumab sank die Prednison-Dosis Behandlung ab, 22% erlitten milde bis mittel-
von 15 mg täglich auf 11 mg nach sechs Mona- schwere Nebenwirkungen.
ten und auf 10 mg nach zwölf Monaten. Der Unter Rituximab remitierte etwa die Hälfte der
BVAS sank nach sechs Monaten von 2 auf 1 und Patienten und Glukortikoide konnten gesenkt
nach zwölf Monaten auf 0. 15% der Patienten werden. Das Sicherheitsprofil war akzeptabel.
remittierten, 33% sprachen teilweise an, bei 48% Rituximab scheint daher eine Therapiealterna-
versagte die Therapie und 4% brachen diese we- tive zu sein und wird derzeit in einer Studie un-
gen Nebenwirkungen ab. tersucht.
Die Wirksamkeit von Omalizumab war nicht sehr
… und mehr Therapieabbrüche effektiv und viele Patienten brachen die Therapie
ab. Deutlich besser sprachen die Patienten auf
25% der Patienten unter Rituximab brachen die Mepolizumab an, auch lies sich unter diesem
Behandlung ab, weil sie schwere Nebenwir- Wirkstoff das Glukokortikoid stärker reduzieren.
kungen erlitten oder weil die Behandlung nicht Diese Ergebnisse untermauern die Vermutung,
wirkte. 27% der Patienten erlebten Neben dass gegen IL-5 gerichtete Therapien bei EGPA
wirkungen, vorwiegend moderate bis schwere wirksam sind.
Infektionen. Unter Omalizumab brachen 52% die Die Autoren gehen davon aus, dass 100 mg
Behandlung ab, die insgesamt bei 12% der Pati- Mepolizumab eine geeignete Erstliniendosierung
enten auftretenden Nebenwirkungen waren mild wäre, die bei unzureichendem Ansprechen auf
bis moderat. Unter Mepolizumab brachen 6% die 300 mg gesteigert werden könnte. n
Literatur: Canzian A et al. Use of Biologics to Treat Relapsing and/or Refractory Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis.
Arthritis Rheumatol 2020 Oct 1. doi: 10.1002/art.41534.
Tumortherapie: Angiogenese mit Bevacizumab-
Biosimilar hemmen
Das Wachstum von Tumoren hängt entscheidend vom vascular endothelial growth factor (VEGF) ab.
Bevacizumab hemmt die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren und damit die Angiogenese. Dieses
Prinzip hat sich bei vielen Tumorerkrankungen als effektiv erwiesen.
Prof. Michael Lux, St. Vincenz-Kran- tonte Lux. Weitere Brustkrebs-Indikationen PFS, Gesamtüberleben, Immunogenität
kenhaus Paderborn, beleuchtete den Stel- für Bevacizumab sind das tripelnegative und Inzidenz von Nebenwirkungen.
lenwert von Bevacizumab bei Brustkrebs. Mammakarzinom und die Resistenz gegen Wenn für ein Biosimilar eine vergleichbare
Hier gilt der humanisierte monoklonale die endokrine Therapie des hormonrezep- klinische Aktivität und Verträglichkeit in
Antikörper in Kombination mit Paclitaxel torpositiven Mammakarzinoms, die meist einer zugelassenen Indikation nachgewie-
oder Capecitabin als Firstline-Therapie des früher oder später zu erwarten ist. sen ist, bedarf es keiner weiteren Studien
HER2-negativen metastasierten Tumors. Mit Zirabev® steht ein neues Bevacizumab- in anderen Indikationen, sondern es kann
Auch bei hohem Therapiedruck, z.B. stär- Biosimilar zur Verfügung. Wie von Biosimi- extrapoliert werden. Die Zulassung von
keren Beschwerden oder raschem Tumor- lars gefordert, weist dieses hohe Ähnlich- Zirabev® umfasst also alle Indikationen,
wachstum, stellt diese Kombination vor keit mit dem Referenzprodukt Avastin® auf, für die auch der Originator zugelassen ist,
allem aufgrund des günstigeren Nebenwir- und hat sich in einer Vergleichsstudie bei darunter auch das metastasierte Mamma-
kungsprofils oft die bessere Wahl dar im Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC karzinom. n ab
Vergleich zu einer Polychemotherapie. „Je mit einem fast identischen Gesamtanspre-
Online-Pressekonferenz von Pfizer „Biosimilars in
höher der Therapiedruck ist, desto drin- chen auch klinisch als ebenbürtig erwie- der Onkologie: Mit Zirabev® jetzt ein Bevacizumab-
gender brauchen wir diese Substanz“, be- sen. Sehr ähnlich waren sich beide auch im Biosimilar verfügbar“ am18.06.2020
1|2021 ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA |17REPORT
Effektive antientzündliche Therapie: Nasennebenhöhlen-Operationen
schneller Zugang dank Biosimilars vermeidbar bei CRSwNP
Biosimilars ermöglichen eine preisgünstigere Dupilumab statt OP bei schwerer unkontrollierter
Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen. chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen?
Dr. med. Silke Zinke, 1. Vorsitzende des BDRh e.V., Berlin, Dupilumab (Dupixent®) ist zugelassen als Add-on-Therapie
verdeutlichte dies unter anderem am Beispiel von Real-World- mit intranasalen Kortikosteroiden zur Behandlung von Erwachse-
Daten aus BENEFIT zur Umstellung vom Referenzprodukt (TNF- nen mit schwerer CRSwNP, die mit systemischen Kortikosteroi-
Inhibitor Etanercept, ETN) auf das entsprechende Biosimilar den (SCS) und bzw. oder chirurgischem Eingriff nicht ausreichend
(SB4, BenepaliTM) bei rheumatoider Arthritis (RA; n=358) und kontrolliert werden können. So erleiden beispielsweise bis zu
axialer Spondyloarthritis (axSpA; n=199). Über einen Beobach- 40% der CRSwNP-Patienten innerhalb von 18 Monaten nach ei-
tungszeitraum von sechs Monaten blieb die Krankheitskontrolle ner Nasennebenhöhlen-Operation (NNH-OP) ein Rezidiv, gab
nach Umstellung klinisch unverändert. Der Wechsel von ETN auf Prof. Ludger Klimek, Wiesbaden, zu bedenken. Zusätzliche Fak-
SB4 wurde laut Zilke insgesamt gut vertragen, was auch mit einer toren für den möglichen Einsatz von Dupilumab sind für Klimek
hohen Therapietreue unter SB4 von über 90% einherging.1 unter anderem mehrfache Voroperationen (>2), Komorbidität mit
Weitere Faktoren, die den schnellen Zugang zu einer effektiven Asthma oder Neurodermitis, beidseitige NP und Kontraindika
antientzündlichen Therapie ermöglichen, sind eine intensivere tionen für eine NNH-OP. Weitere evidenzbasierte Optionen sind
Verzahnung des ambulanten und stationären Sektors sowie die die intranasale Gabe von Kortikosteroiden, Kochsalz-Nasenspü-
Zusammenarbeit der Hausärzte mit spezialisierten Fachärzten. lungen und Antibiotika.
Nach Therapiebeginn sollten die Behandlungserfolge möglichst Dupilumab bindet an die gemeinsame Untereinheit IL-4R der
engmaschig kontrolliert werden, um bei Bedarf Therapiedeeska- Rezeptoren für IL-4 und IL-13 und verhindert die Signalübertragung
lationen durchzuführen. Telemedizinische Anwendungen wie Ge- dieser beiden entzündungsfördernden Mediatoren. So reduzierte
sundheits-Apps und Online-Videosprechstunden können das Dupilumab (300mg Q2W) im Vergleich zu Placebo in der Phase-III-
Monitoring erleichtern, so der Rat von Prof. Hubertus Nietsch Studie SINUS-52 den Anteil von Patienten, die SCS benötigten, um
vom St. Elisabeth Krankenhaus in Halle. n chw bis zu 74,6% und den Anteil von Patienten indiziert für NNH-OP um
bis zu 89,4%.1 n chw
Virtuelle Pressekonferenz von Biogen „Chronisch-entzündliche Erkrankungen im klinischen
Alltag: Versorgungsaspekte und Real-World-Daten aus der Biologika-Therapie“ am Webpressekonferenz von Sanofi-Aventis „Dupilumab: Sichere Indikationsstellung bei
07.12.2020. 1. Selmi C et al. Clin Exp Rheumatol 2020;38(4). Epub ahead of print. CRSwNP“ am 08.07.2020. 1. Bachert C et al. Lancet 2019;394:1638-1650.
Crizanlizumab reduziert VOC bei Sichelzellpatienten
Die Langzeitanwendung von Crizanlizumab hat das Potenzial, den Blutfluss zu verbessern und vasooklusive
Krisen (VOC) bei Sichelzellpatienten zu reduzieren, so das Fazit von Prof. Philipp le Coutre, Charité Berlin.
Die Sichelzellkrankheit ist eine Multi- Hämatologie und Onkologie am Gemein- Crizanlizumab (5mg/kg i.v.; n=67) im Ver-
systemerkrankung mit akuten (z.B. Schlag- schaftsklinikum Mittelrhein. Zur Prävention gleich zu Placebo (n=65) in der Intention-
anfall, akutes Thoraxsyndrom) und chro- von VOC, die mit einer erhöhten Mortalität To-Treat (ITT)-Population um 45,3% verrin-
nischen (u.a. pulmonale Hypertonie, in Verbindung stehen, stellte Prof. Philipp gert (p=0,01). Etwa ein Drittel der Patienten
Nephropathie) Komponenten. Haupt le Coutre Studienergebnisse (Phase II, (35,8%) war ein Jahr lang komplett VOC-
komplikationen sind ein verminderter Blut- SUSTAIN) zu Crizanlizumab (Adakveo®) vor. frei, ergänzte der Experte. Die am häu-
fluss und Vasooklusion. Mikrozirkulations- Crizanlizumab ist ein monoklonaler Anti- figsten berichteten Nebenwirkungen waren
störungen durch Vasooklusion können im körper, der mit hoher Affinität an P-Selek- Arthralgie, Übelkeit, Kopfschmerzen sowie
Prinzip alle Organsysteme wie Gehirn, Lun- tin bindet und für Patienten mit Sichelzell- Rückenschmerzen, die sich zum Teil auf
ge, Niere und Herz schädigen sowie starke krankheit ab 16 Jahren zugelassen ist. Placebo-Niveau bewegten.1 n chw
Schmerzen verursachen, erläuterte Dr. Crizanlizumab zeigte bei Sichelzellpatien
Virtuelle Launch-Pressekonferenz von Novartis Oncology
Stephan Lobitz, Facharzt für Kinder- und ten längere Phasen ohne VOC: So wurde „Update zur Sichelzellkrankheit“ am 25.11.2020.
Jugendmedizin, Schwerpunkt Pädiatrische die mediane Rate an VOC pro Jahr unter 1. Ataga KI et al. N Engl J Med. 2017;376:429439.
18| ärztliches journal BIO & NEO PHARMAZEUTIKA 1|2021Sie können auch lesen
