2018 Tumorzentrum München
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ISSN 1437-8019
Einzelverkaufspreis 4,– €
3 . 4 | 2018
Antigenbindestellen von Trastuzumab mit Leicht- und Schwerketten im Modell.
(® RedAndr/Wikimedia Commons)
Immuntherapie: Nutzen und Risiko
Von Immun-Checkpoint-Inhibitoren bis zur
personalisierten T-Zell-Therapie
Stephan Kruger, Gesa Schuebbe, Michael von Bergwelt
Biosimilares Trastuzumab
Mittlerweile sind in Deutschland drei
Trastuzumab-Biosimilars verfügbar
„In den letzten 5 Jahren ist mehr passiert
als in den 50 Jahren davor“
Sven Mahner zu alten und neuen Therapieoptionen
in der Behandlung von Frauen mit Ovarialkarzinom
Seltene erbliche Tumorsyndrome:
Das Cowden-Syndrom
Etwa eine von 200 000 Personen ist betroffen
Verena Steinke-Lange, Elke Holinski-Feder
Zeitschrift des Tumorzentrums München und des CCC München
an den Medizinischen Fakultäten der Ludwig-Maximilians-Universität
und der Technischen Universität
Colloquium Senologie
begreifen
Herausgegeben von Michael Untch,
Nadia Harbeck und Christoph Thomssen
2018 | 2019
Biosimilare Antikörper in der Brustkrebstherapie,
Immunonkologie in der Senologie, Zusatznutzen
Colloquium
neuer Arzneimittel
Marc Thill, Achim Rody, Bibiane Schulte-Bosse
Epidemiologie und Pathologie
Herausgegeben
von Jutta Engel, Hans H. Kreipe, Marcus Schmidt
Michael Untch
Nadia Harbeck Familiär gehäuft auftretende Mammakarzinome
sen
Christoph Thoms Christine Mau, Nina Ditsch, Stephan Niemann
Relevante Therapie beim frühen Mammakarzinom
Erkenntnisse zur
Diagnostik und Thorsten Kühn, Wilfried Budach, Christoph Thomssen,
Therapie von
Patientinnen mi
t Nadia Harbeck, Volkmar Müller
m
Mammakarzino
Therapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom
Ingo Bauerfeind, Rachel Würstlein, Anton Scharl,
Sibylle Loibl, Jens Huober, Oleg Gluz
rs,
simila
zu Bio nd zur
iträgen u Osteoonkologie, Supportive Maßnahmen
mit Be unonkologie
m eit
zur Im ngssicherh
Verord
nu und Komplementäre Verfahren
Ingo Diel, Karin Jordan, Gustav Dobos, Sherko Kümmel
Colloquium Senologie erscheint jährlich zur Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft
für Gynäkologie und Geburtshilfe beziehungsweise der Deutschen Gesellschaft für Häma-
tologie und Onkologie. Colloquium Senologie 2018/2019 erhalten Sie im Fachbuchhandel
oder direkt beim LUKON Verlag München.
Michael Untch, Nadia Harbeck, Christoph Thomssen (Hg.)
Colloquium Senologie 2018/2019
ISBN 978-3-933012-44-9 (Print) – ISBN 978-3-933012-56-2 (E-Book)
505 Seiten, 126 farbige Abbildungen und Tabellen,
Print 39,50 Euro – E-Book 33,00 Euro
Erhältlich im Fachbuchhandel oder direkt beim Verlag
www.Lukon.de/produkt/colloquium-senologie-2018-2019
Editorial
Liebe Leserin, lieber Leser,
am Ende eines nicht nur klinisch und wissenschaftlich ereignisreichen Jahres
wollen wir in dieser Ausgabe der TZM-News einige ausgewählte Stationen der
letzten zwölf Monate Revue passieren lassen. 4 Schwerpunkt
Immuntherapie: Nutzen und Risiko
Das Thema Immunonkologie bleibt spannend; denn es haben sich nicht nur Personalisierte T-Zell-Therapien bilden
die PD-1- und PD-L1-Inhibitoren in einer Reihe von Indikationen durchgesetzt: den nächsten Meilenstein in der
Im August dieses Jahres sind mit Tisagenlecleucel und Axicabtagen-Ciloleucel immunonkologischen Therapie.
die beiden ersten T-Zell-basierten Therapien auch in Europa zugelassen worden. Stephan Kruger, Gesa Schuebbe,
Michael von Bergwelt
Damit sind therapeutische T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor, also CAR-
T-Zellen, in der Versorgung angekommen. Für München gilt das übrigens im 8 Biosimilars
wahrsten Sinne des Wortes; denn seit wenigen Tagen ist das Klinikum der Uni-
Biosimilares Trastuzumab
versität das erste für beide zugelassenen Therapien akkreditierte CAR-T-Zentrum
Seit Mai 2018 ist das erste biosimilare
in Europa. Mit anderen Worten: die refraktäre/rezidivierte (r/r) ALL (für Patienten Trastuzumab in Deutschland verfügbar.
bis 25 Jahre), das r/r diffuse großzellige B-Zell-Lymphom und das r/r primär Mittlerweile sind drei weitere Präparate
mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom können hier ab dem zweiten Rezidiv zugelassen. Was genau sind Biosimilars,
mit Tisagenlecleucel respektive Axicabtagen-Ciloleucel behandelt werden. und können sie die in sie gesteckten
Erwartungen erfüllen?
Wir beglückwünschen das Team um Professor Michael von Bergwelt ganz
herzlich zu diesem Erfolg. 13 Interview
„In den letzten 5 Jahren ist mehr
Angekommen in der therapeutischen Wirklichkeit von Hämatologie und Onko-
passiert als in den 50 Jahren davor“
logie sind mittlerweile auch biosimilare Antikörper. Gleich drei Trastuzumab- Sven Mahner zu alten und neuen
Biosimilars für die Therapie HER2-positiver Mammakarzinome sind hierzulande Therapieoptionen in der Behandlung
verfügbar. Den Stand der Dinge fassen wir ab Seite 8 zusammen. von Frauen mit Ovarialkarzinom.
Mit dem Interview dieser Ausgabe bleiben wir in der Gynäko-Onkologie. 18 ERN GENTURIS
Sven Mahner berichtet im Gespräch mit Ludger Wahlers über großartige Seltene erbliche Tumorsyndrome:
Fortschritte in der systemischen Therapie des Ovarialkarzinoms, die zuletzt Das Cowden-Syndrom
beim ESMO-Kongress 2018 Ende Oktober deutlich wurden. Das Cowden-Syndrom gehört zum
Formenkreis der PTEN-hamartomatösen
Tumorsyndrome. Etwa eine von 200 000
Und ganz am Ende stehen schließlich noch die Jahrestagung der amerikanischen Personen ist davon betroffen.
Gesellschaft für Hämatologie (ASH) und das Brustkrebssymposium in San Antonio Verena Steinke-Lange,
(SABCS). Berichterstattung dazu finden Sie zwangsläufig (noch) nicht in diesem Elke Holinski-Feder
Heft, aber schon am 15. Dezember werden Sie beim gynäkologischen Winter-
symposium exklusiv über den SABCS informiert, und die Ergebnisse des ASH TZM-intern/Panorama
spielen natürlich auch bei unserem Jahreskongress – den TZM Essentials – am Einladung zum
9. Februar 2019 eine herausragende Rolle. 12. Wintersymposium . . . . . . . . . . . . . . . 7
Alle Projekt- und Arbeitsgruppen
des TZM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10
Für die kommenden Tage wünschen wir Ihnen von Herzen ausgiebig Gelegenheit
TZM Essentials 2019 . . . . . . . . . . . . . . .17
zur Entspannung und wirklich guten Begegnungen. Feiern Sie Weihnachten ganz Alle Manuale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17
nach Ihren Vorstellungen und freuen Sie sich mit uns auf ein ereignisreiches, gutes
neues Jahr. 19 Impressum
Herzlichst, Ihre
Prof. Dr. med. Prof. Dr. med. Prof. Dr. med. Prof. Dr. rer. soc.
Thomas Kirchner Volkmar Nüssler Volker Heinemann Peter Herschbach
Vorsitzender des Geschäftsführender Direktor des Stellvertretender Direktor
TZM-Vorstands Koordinator des TZM CCC München des CCC München
TZM News 3 / 2018 (20 Jg.) Schwerpunkt
4
Immuntherapie
Nutzen und Risiko
Stephan Kruger, Gesa Schuebbe,
Michael von Bergwelt
Medizinische Klinik und Poliklinik III
am Klinikum der Universität München –
Campus Großhadern und Campus Innenstadt
D ie bahnbrechenden Fortschritte
der letzten Jahre haben die
Immunonkologie zu einem wichtigen
CPIs in der klinischen Anwendung sind
Ipilimumab (anti-CTLA-4), Nivolumab
(anti-PD-1), Pembrolizumab (anti-PD-1)
rung der T-Zelle auslöst. Eine mit chimä-
rem Antigenrezeptor ausgestatte T-Zelle
wird als CAR-T-Zelle bezeichnet.
Pfeiler der onkologischen Therapie ge- und Atezolizumab (anti-PD-L1).
macht. Für viele Patienten mit Tumoren, Da sich monoklonale Antikörper im
die bisher nur unzureichend behandelbar Personalisierte T-Zell-Therapien Prinzip gegen jede beliebige Zielstruktur
waren, ergeben sich dadurch neue, effek- herstellen lassen, können auch CAR-T-
tive therapeutische Optionen. Auch im Während es sich bei den derzeit klinisch Zellen spezifisch für jedes Antigen pro-
Jahre 2018 hat sich die Immunonkologie angewandten CPIs um monoklonale Anti- duziert werden. Solchermaßen „scharf“
mit rasanter Geschwindigkeit weiterent- körper handelt, stellt die Entwicklung per- gestellte T-Zellen lösen nach Bindung des
wickelt. Zum einen wurde die Erfolgsge- sonalisierter (T-)Zell-Therapien einen Antigens eine zelluläre Immunantwort aus,
schichte der Checkpoint-Inhibitoren mit weiteren Meilenstein in der Immuntherapie und damit werden sie zu sehr mächtigen
Zulassungen in zahlreichen Indikations- dar. Nach Zulassung durch die FDA im Instrumenten im Kampf gegen den Krebs.
gebieten fortgeschrieben. Zum anderen Jahre 2017, erfolgte 2018 die Zulassung der Der Herstellungsprozess selbst ist allerdings
wurden in Europa erstmals (T-)Zell- ersten beiden (T-)Zell-basierten Therapien sehr aufwendig; denn die zur CAR-T-Zell-
basierte Therapieansätze zugelassen. durch die EMA. Sowohl bei Tisagenlecleucel Herstellung genutzten T-Zellen müssen
(Kymriah®) als auch bei Axicabtagen- vom jeweiligen Patienten selbst stammen,
Ciloleucel (Yescarta®) handelt es sich um da sonst mit immunologischen Absto-
Die Bedeutung der Immuntherapie für die T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor ßungsreaktionen zu rechnen ist, die eine
Behandlung von onkologischen Patienten (CAR), also um CAR-T-Zellen. Die Grund- therapeutische Nutzung unmöglich ma-
spiegelt sich nicht zuletzt in der Verleihung idee der therapeutischen Intervention ist chen. Zunächst werden deshalb patienten-
des Medizin-Nobelpreises 2018 an den denkbar einfach: Es geht darum, T-Zellen eigene T-Zellen aus dem peripheren Blut
US-Amerikaner James P. Allison und den des Patienten mit einem Rezeptor auszu- gewonnen. Diese durchlaufen dann ver-
Japaner Tasuku Honjo wider. Mit dieser statten, der ein definiertes Tumorantigen er- schiedene Reinigungs- und Aktivierungs-
Auszeichnung wurden die Arbeiten der kennt. Nach Bindung an die T-Zelle wird schritte (siehe Kasten rechts). Entscheidend
Preisträger um die Erstbeschreibung der eine (zelluläre) Immunantwort gegen dieses ist die Transfektion mit einem Gen für
sogenannten Checkpoint-Rezeptoren auf Antigen eingeleitet. Damit das gelingt, wer- einen (tumorspezifischen) CAR. Bei Tisa-
T-Zellen gewürdigt. Die beiden Nobelpreis- den die T-Zellen genetisch so modifiziert, genlecleucel und Axicabtagen-Ciloleucel wird
träger leisteten durch die Entdeckung von dass sie einen neuen Rezeptor, den soge- ein CAR gegen CD19 verwendet. CD19
Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 nannten CAR (chimärer Antigenrezeptor), wird unter anderem auf der Oberfläche von
(CTLA-4, James P. Allison) und Programm- exprimieren. Dieser besteht aus einer extra- lymphatischen Blasten exprimiert, wie sie
ed cell death protein 1 (PD-1, Tasuku zellulären Domäne, welche gegen das Tu- bei der akuten lymphoblastischen B-Zell-
Honjo) einen entscheidenden Beitrag für morantigen gerichtet ist. Zudem verfügt er Leukämie (B-ALL) und beim diffus-groß-
die Entwicklung der sogenannten Check- über eine intrazelluläre Domäne, welche zelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) vor-
point-Inhibitoren (CPIs). Die bekanntesten nach Bindung des Antigens eine Aktivie- kommen. Entsprechend konnten in Studien
TZM
TZM News
News 3 /3 2018
/ 2008 (10
(20 Jg.)
So können CAR-T-Zellen hergestellt werden
an therapierefraktären Patienten mit B-ALL und DLBCL beein-
druckende Ansprechraten beobachtet werden, welche zur Zulas-
sung der beiden Zelltherapeutika führten. Die zum Teil lebensbe-
drohlichen Nebenwirkungen, ein ausgesprochen komplexer Ent-
nahme-, Aufbereitungs- und Logistikprozess sowie Kosten von 9
knapp 500.000 € (alleine für die Zelltherapeutika, ohne Kranken-
haus- oder Arztkosten) bringen jedoch erhebliche Herausforde-
rungen mit sich und erfordern die Behandlung an hochspeziali- 1 8
sierten Zentren.
Immun-Checkpoint-Modulatoren
Bei den derzeit zugelassenen Immun-Checkpoint-Modulatoren
handelt es sich um monoklonale Antikörper, die in der Lage sind,
inhibitorische Checkpoint-Moleküle zu blockieren. Durch die
Blockade von CTLA-4 oder PD-1 (beziehungsweise dessen Ligan-
den PD-L1) heben sie den inhibitorischen („bremsenden“) Effekt
dieser Checkpoints auf. Als Folge der fehlenden Bremswirkung
entwickelt sich eine wirksame Immunantwort gegen den Tumor. 2
Aktivierende Signale Inhibierende Signale
AM0010 Ipilimumab 19
Tremelimumab
MEDI-570 Nivolumab
IL-10R CTLA-4
Pembrolizumab
ICOS PD-1 REGN2810
TRX518 CD28 TIGIT
MEDI1873 7
GITR TIM-3 MGB453
T-Zelle
Varlilumab
CD27 VISTA
3
Urelumab CD137 BTLA JNJ-61610588
Utolimumab HVEM LAG-3
OX40
MOXR0916
MEDI0562 BMS-986016
Zugelassen IMP321
GSK3174998
In Entwicklung LAG525
PF-04518600
Präsentiert beim ASCO 2016
Abbildung 1: Checkpoint-Moleküle der dritten Generation. Übersicht
6
zu inhibierenden und aktivierenden Checkpoint-Molekülen als Ziel-
strukturen für die Entwicklung von Immun-Checkpoint-Modulatoren.
4
5
Neben den vorgenannten Oberflächenmolekülen befindet sich
auch eine Reihe weiterer Substanzen gegen inhibitorische Check-
point-Moleküle in klinischer Erprobung. Hierbei handelt es sich
zum Teil auch um Oberflächenmoleküle auf T-Zellen (etwa TIM-
3, LAG3), aber auch um Enzyme wie die Indolamin-2,3-Dioxy-
genase (IDO), die auf Tumorzellen und Antigen-präsentierenden 1 | Leukozyten des Patienten werden per Leukapherese gesammelt.
Zellen exprimiert werden. 2 | Zu transfizierende T-Zellen werden isoliert.
3 | Ex-vivo-Transfektion für die Expression des CAR
Nicht nur inhibitorische, auch aktivierende Checkpoint-Mole- 4 | Modifizierte T-Zelle (CAR-T-Zelle)
küle sind Zielstrukturen in der Immunonkologie. Zu den viel- 5 | Antikörper-beschichtete Beads zur Anregung der Zellteilung
6 | CAR-T-Zellen werden ex vivo vermehrt.
versprechendsten gehören Mitglieder der Tumornekrosefaktor-
7 | Entfernung der Beads
Rezeptor-Superfamilie wie CD27, CD40, 4-1BB, OX40 und
8 | Der Patient erhält vor der CAR-T-Zell-Infusion eine
GITR (Abb. 1). Lymphozyten-depletierende Chemotherapie.
9 | Die modifizierten T-Zellen (CAR-T-Zellen) werden re-infundiert.
TZM News 3 / 2018 (20 Jg.)
6
Studienstart
2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Klinische Phase
Phase 4
Phase 3
Phase 2
Phase 1/2
Phase 1
Zahl neuer Studien
1 5 2 13 20 58 190 329 469
Geplante Teilnehmerzahl insgesamt
136 2473 582 4867 5031 11276 39821 46153 52539
Geplante Teilnehmerzahl pro neuer Studie
136 495 291 347 252 194 210 140 112
Abbildung 2: Klinische Studien zu Anti-PD-1/PD-L1-Kombinationen zwischen 2009 und 2017. Die Größe der Kreise korreliert mit der geplanten Teil-
nehmerzahl. Adaptiert nach [1].
Insgesamt erscheint vor allem die Kombi- Adjuvante und neo-adjuvante pie des Malignen Melanoms in den USA zu-
nation von PD-1/PD-L1-Blockade und Anwendung von CPIs gelassen, aufgrund von zum Teil schwerwie-
neuen immunmodulatorischen Medika- genden Nebenwirkungen war die adjuvante
menten beziehungsweise Chemotherapie Bislang war die klinische Anwendung der CPI-Anwendung jedoch bislang internatio-
oder Strahlentherapie vielversprechend. CPIs in Deutschland auf fortgeschrittene nal umstritten [2]. Dies änderte sich mit den
Die Zahl entsprechender klinischer Studien Tumorerkrankungen begrenzt. Zwar wurde Ergebnissen der Studie CheckMate 238. In
hat in den letzten Jahren rasant zugenom- der CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab bereits dieser Arbeit wurde Nivolumab gegen Ipi-
men (Abb. 2). 2015 durch die FDA zur adjuvanten Thera- limumab als adjuvante Therapie nach Re-
sektion eines Malignen Melanoms mit
Interessant ist in diesem Zusammenhang, Lymphknotenmetastasen untersucht. Nivo-
dass die Zahl klinischer Studien insgesamt lumab war Ipilimuab sowohl in Effektivität
zugenommen hat, während die Zahl der als auch Nebenwirkungsrate deutlich über-
Patienten pro Studie deutlich rückläufig legen. Grad-3/4-Nebenwirkungen
ist. Ein Grund dafür könnte die An- CD20 kamen bei 14,4% der Patienten im
wendung in zunehmend selektier- Chemo-/ Nivolumab-Arm, aber bei 45,9%
Strahlen-
ten Patientenpopulationen sein HER-2 therapie der Patienten im Ipilimumab-
(seltene Tumorentitäten, VEGFA Arm vor [3]. Auf Grundlage
CD38
Präselektion mit Hilfe dieser Daten erhielt Nivolu-
bestimmter Biomarker). ID01 mab als erster CPI eine
Aktuell befinden sich mehr Zulassung zur adjuvanten
als 1000 immunmodulato- Therapie (des Malignen
CTLA-4 Chemotherapie
rische Kombinationen in MEK Melanoms) durch die
Erprobung [1] (Abb. 3). EMA.
Ein möglicher nächster
Schritt wäre die neo-
BRAF Strahlentherapie EGFR adjuvante Gabe von CPIs.
PARP
Hierzu wurden 2018 in
Abbildung 3: Studien zu Kombina- Nature Medicine bemerkens-
tionstherapien mit Anti-PD-1/PD-L1-
Substanzen. Die Kreisgröße korreliert mit werte Daten zum Malignen
der Anzahl an Studien. Melanom publiziert: In einer rando-
251 Studien untersuchen die Kombination mit misierten Phase-Ib-Studie wurde die
Anti-CTLA-4-Substanzen, 170 die Kombination neoadjuvante Gabe von Nivolumab plus
mit Chemotherapien, 64 Kombinationen mit
Strahlentherapie. 43 Studien befassen sich mit
Ipilimumab mit der adjuvanten Gabe
der Kombination mit Anti-VEGFA-Substanzen verglichen. Spannend war insbesondere
und 42 mit der gemeinsamen Anwendung von der translationale Teil der Ergebnisse:
Chemo- und Strahlentherapie. Adaptiert nach
[1].
Immuntherapie TZM News 3
2 / 2018 (20 Jg.)
Verglichen mit der adjuvanten Gabe, war liteninstabilität (MSI) gab es 2018
Literatur
bei Patienten nach neoadjuvanter Gabe erste vielversprechende Studiendaten
[1] Tang, J., A. Shalabi, and V.M. Hubbard-
eine deutliche höhere Anzahl an tumor- zur neoadjuvanten CPI-Gabe [5, 6]. Lucey, Comprehensive analysis of the clinical
spezifischen T-Zellklonen im peripheren immuno-oncology landscape. Ann Oncol, 2018.
29(1): p. 84-91.
Blut nachweisbar [4]. Dies legt die Hypo-
these nahe, dass eine neoadjuvante CPI- [2] Garcia, C.A., et al., Neurologic immune-
related adverse events associated with adjuvant
Gabe bei Patienten mit resektablen Tumo- ipilimumab: report of two cases. J Immunother
ren zu einer effektiveren T-Zellantwort Cancer, 2018. 6(1): p. 83.
und damit möglicherweise auch zu einem [3] Weber, J., et al., Adjuvant Nivolumab versus
besseren Therapieerfolg führen könnte. Ipilimumab in Resected Stage III or IV Mela-
noma. New England Journal of Medicine, 2017.
377(19): p. 1824-1835.
Auch zum nicht-kleinzelligen Bronchial- [4] Blank, C.U., et al., Neoadjuvant versus ad-
karzinom (NSCLC) und zum kolorektalen juvant ipilimumab plus nivolumab in macros-
copic stage III melanoma. Nat Med, 2018.
Karzinom mit Nachweis einer Mikrosatel-
[5] Forde, P.M., et al., Neoadjuvant PD-1 Blo-
ckade in Resectable Lung Cancer. New England
Journal of Medicine, 2018. 378(21): p. 1976-
1986.
[6] Chalabi, M., et al., LBA37_PRNeoadjuvant
Lesen Sie weiter im Jahrbuch des Tumorzentrums München 2019, ipilimumab plus nivolumab in early stage colon
das anlässlich der TZM Essentials am 6. Februar 2019 erscheint cancer. Annals of Oncology, 2018. 29(suppl_8):
(siehe auch Seite 17). p. mdy424.047-mdy424.047.
7
12. Wintersymposium
München 2018
15. Dezember 2018
Hilton Munich Park, München
Gynäkologische Tumoren
und Brustkrebs:
Aktuelle Entwicklungen
Neues aus San Antonio
Veranstalter:
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde
und Geburtshilfe der Universität München (LMU)
Direktor: Prof. Dr. med. Sven Mahner
Wissenschaftliche Leitung:
Prof. Dr. med. Nadia Harbeck
Prof. Dr. med. Sven Mahner
wintersymposium-muenchen.de
Biosimilares
Trastuzumab
Antigenbindestellen von Trastuzumab mit Leicht- und Schwerketten im Modell. © Red Andr | Wikimedia Commons
Seit Mai 2018 ist der Anti-HER2-Anti- Die Patente vieler dieser biologischen Biosimilars sind keine
körper Trastuzumab in Deutschland Medikamente – häufig auch als Biologika, Generika
auch als sogenanntes Biosimilar verfüg- biologicals oder Biopharmazeutika be-
bar. Mittlerweile sind in Europa ins- zeichnet – sind mittlerweile abgelaufen; Auch Generika sind Nachahmerprodukte
gesamt vier biosimilare Trastuzumab- gleichzeitig sind sie therapeutisch aller- von Referenzarzneimitteln – diese
Präparate zugelassen, drei davon sind dings nach wie vor unverzichtbar. Mit Eigenschaft ist allerdings auch das Einzige,
in Deutschland auch erhältlich. Was anderen Worten: Gesundheitsökono- was sie mit Biosimilars verbindet. Gene-
sind Biosimilars genau, wie werden sie misch macht es Sinn, Nachahmerpräpa- rika sind chemisch kleinmolekulare Pro-
hergestellt und durch die Behörden zu- rate dieser Biologika auf den Markt zu dukte, die sich im Labor vergleichsweise
gelassen? Am Beispiel von Trastuzumab bringen. Da sie aufgrund ihrer Herstel- einfach und identisch herstellen lassen.
fasst dieser Beitrag den Stand der Dinge lung in lebenden Systemen mit ihrem Mit anderen Worten: Generika sind
zusammen*. Referenzarzneimittel nicht identisch, immer Wirkstoffmoleküle, die mit der
sondern lediglich ähnlich, sprich bio- Originalsubstanz identisch sind.
similar sein können, müssen Hersteller
in einem genau geregelten Verfahren Anders bei Biosimilars: Ihre Herstellung
D ie Entwicklung von Arzneimitteln
hat mit der Einführung rekombi-
nanter DNA-Techniken in den 1980er-
die Äquieffektivität des Biosimilars mit
seinem Referenzarzneimittel nachweisen.
ist umso schwieriger, je komplexer die
Wirkstoffmoleküle aufgebaut sind, also
je größer die Zahl der Aminosäuren ist,
Jahren eine neue Dimension erreicht. Das Thema Biosimilars ist für Ärzte, die aus denen sie (respektive die jeweiligen
Therapeutisch eingesetzte Proteine wie sich der Behandlung von Patientinnen mit Referenzarzneimittel) bestehen. Insulin
Insuline oder Wachstumshormone müs- Mammakarzinom widmen, seit Mai 2018 besteht aus 51 Aminosäuren und ist schon
sen seither nicht mehr aus menschlichem von Interesse, als Herzuma® als erstes bio- seit einigen Jahren als Biosimilar verfüg-
oder tierischem Gewebe isoliert und auf- similares Trastuzumab in Deutschland ver- bar. Auch das Wachstumshormon Soma-
gereinigt werden. Sie lassen sich vielmehr fügbar wurde. Mittlerweile sind in Europa tropin mit seinen 191 Aminosäuren gibt
gezielt in lebenden Zellsystemen herstel- vier Trastuzumab-Biosimilars zugelassen es schon lange als Biosimilar. Therapeu-
len, die das gewünschte Protein im Über- (Tab. 1). In Deutschland verfügbar sind tisch eingesetzte monoklonale Antikörper
schuss produzieren. Herzuma®, Ontruzant® und Kanjinti®. dagegen bestehen aus rund 1500 Amino-
*Dieser Artikel basiert in wesentlichen Teilen auf dem Beitrag „Biosimilares Trastuzumab in der Therapie des Mammakarzinoms“ von Marc Thill
in: Untch M, Harbeck N, Thomssen C (2018) Colloquium Senologie 2018/2019, LUKON Verlag München; siehe Seite 11.
Biosimilares Trastuzumab TZM News 3 / 2018 (20 Jg.)
Tabelle 1: In der EU zugelassene biosimilare
säuren, und die ersten in der Onkologie die Qualität des Proteins, die analytisch Trastuzumab-Präparate. Adaptiert nach [10].
eingesetzten biosimilaren Antikörper sind und funktionell untersucht wird. Typische
erst seit gut einem Jahr zugelassen. Fragen auf dieser Stufe lauten: Wie ist die Wirkstoff Trastuzumab
Aminosäuresequenz des Proteins? Wie Zelllinie Säugerzellen (CHO)
Die Aminosäuresequenz beziehungsweise sieht die Glykosylierung aus? Wie stark ist Referenzprodukt Herzeptin®
die zugrundeliegende DNA-Sequenz ist die Bindung zwischen dem Antikörper Herzuma®
die einzige Information über das nicht und seinem Epitop? Wie stark ist die Vertrieb in Deutschland Mundipharma
Zulassungsinhaber Celltrion
mehr patentgeschützte Referenzarznei- durch die Bindung induzierte, Antikör- Hersteller Wirkstoff Celltrion
mittel, die ein pharmazeutisches Unter- per-abhängige, zellvermittelte Toxizität Produktionsland Südkorea
nehmen erhält, das ein Biosimilar her- (antibody-dependent cell-mediated cytoto- Kanjinti®
stellen will. Informationen zum für die xicity, ADCC) beziehungsweise die Anti- Vertrieb in Deutschland Amgen
Zulassungsinhaber Amgen
Synthese verwendeten Zellsystem und körper-abhängige zelluläre Phagozytose Hersteller Wirkstoff Patheon Biologics
zur Produktion in industriellem Maßstab (antibody-dependent cellular phagocytosis, Produktionsland Niederlande
dagegen sind geistiges Eigentum des ADCP)? Ziel dieser Untersuchungen ist es,
Ontruzant®
Referenzarzneimittel-Herstellers und die analytische und funktionelle Biosimi- Vertrieb in Deutschland MSD
lassen sich nicht kopieren (Abb. 1). Hinzu larität zu bestätigen. In der darauf folgen- Zulassungsinhaber Samsung Bioepis
Hersteller Wirkstoff Biogen Manufacturing
kommt, dass für die Sicherheit und die den präklinischen Testung werden nicht- Produktionsland Dänemark
Effektivität der Substanz nicht nur die klinische In-vivo-Studien durchgeführt,
Trazimera®
Aminosäuresequenz entscheidend ist. die Auskunft geben zu Toxizitäten und Vertrieb in Deutschland –
Posttranslational werden Proteine bei- Pharmakodynamik. Bei einem Trastuzu- Zulassungsinhaber Pfizer
Hersteller Wirkstoff Boehringer Ingelheim
spielsweise mit Zuckerketten versehen. mab-Biosimilar müssen beispielsweise Produktionsland Deutschland
Diese Glykosylierung und andere post- die Mechanismen, die zum Tumorzelltod
translationale Modifikationen sind der führen, evaluiert werden. Dazu gehören
Grund dafür, warum ein Biosimilar mit die ADCC-Aktivierung, die Blockade der 9
seinem Referenzarzneimittel nie identisch, extrazellulären Domäne des HER2-Rezep- Klinische Sicherheit, Wirksam-
sondern immer nur similar mit weitest- tors, die Hemmung der Angiogenese und keit und Immunogenität
gehend gleicher Wirkung sein kann. die verminderte DNA-Reparatur nach
Diese Biosimilarität muss im Zulassungs- Chemotherapie. Ist die präklinische Tes- Die fünfte und finale Stufe des von der
verfahren nach einem standardisierten tung erfolgreich verlaufen, folgen klinisch- EMA vorgegebenen Konzepts besteht in
Verfahren nachgewiesen werden. Die pharmakologische Untersuchungen zur der Überprüfung der Similarität in Form
Herstellung von Biosimilars ist deshalb Pharmakokinetik und zur Pharmako- einer klinischen Phase-III-Studie. Die
aufwendiger und teurer als die Herstel- dynamik. Damit ist die klinische Phase Studie wird in der Regel nach dem Äqui-
lung von Generika. des Stufenkonzepts eingeleitet. In ihr geht valenzdesign durchgeführt (Abb. 3, S. 10),
es weniger darum, den klinischen Benefit mit anderen Worten: Es werden Unter-
Analytische und für den Patienten nachzuweisen, denn das und Obergrenzen festgelegt, innerhalb
funktionelle Qualität ist bereits in den Zulassungsstudien des derer der Kandidat als äquieffektiv mit
Referenzarzneimittels geschehen. Viel- dem Referenzarzneimittel gilt. Die Äqui-
Die europäische Zulassungsbehörde EMA mehr besteht das Ziel darin, die Vergleich- valenzgrenzen sollen wissenschaftlich
sieht für die Zulassung eines Biosimilars barkeit von Biosimilar und Referenz- gerechtfertigt und dazu geeignet sein,
ein vierteiliges Stufenkonzept vor (Abb. 2, arzneimittel auch auf klinischer Ebene gegebenenfalls vorhandene relevante
S. 10). Auf der untersten Stufe geht es um zu belegen. Unterschiede aufzuzeigen.
Produktionsschritte
Wi t ll
Wirtszellen
Gensequenz DNA-Vektor (Produktionsklone) Fermentation Reinigung
Einsehbarkeit
öffentlich nicht öffentlich
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und nicht kopierbar damit nicht kopierbar
Identität
Eventuell gleich Nicht identisch
Abbildung 1: Herstellungsprozess therapeutischer Antikörper und für Biosimilar-Hersteller verfügbare beziehunsweise nicht verfügbare Informationen.
TZM News 3 / 2018 (20 Jg.)
10
Alle Projekt- und
Arbeitsgruppen Klinische Phase-III-Studie
(Sicherheit, Wirksamkeit,
des Tumorzentrums Immunogenität)
Substitution und
München Klinische Pharmakologie
(Pharmakokinetik, Pharmakodynamik)
Pharmakovigilanz
auf einen Blick Sind Referenzarzneimittel und Biosimilar
Präklinische Testung
(In-vivo-Studien) tatsächlich gleichwertig einsetzbar? Diese
Analytische und funktionelle Analyse Frage steht nahezu immer im Raum,
(In-vitro-Studien) wenn es um Biosimilars geht. Dahinter
Endokrine Tumoren
Herr Prof. Dr. H. Fürst
steht manchmal auch die Befürchtung,
Abbildung 2: Vierteiliges Stufenkonzept der
heinrich.fuerst@martha-maria.de EMA für die Zulassung eines Biosimilars. Adap- dass es in absehbarer Zeit Sache des Apo-
Gastrointestinale Tumoren tiert nach [1]. thekers sein könnte zu entscheiden, ob ein
Herr Prof. Dr. J. Werner Patient das Referenzarzneimittel oder ein
jens.werner@med.uni-muenchen.de
Biosimilar erhält.
Hirntumoren Das klinische Outcome ist nicht Gegen-
Herr Prof. Dr. J.-C. Tonn
joerg.christian.tonn@med.uni-muenchen.de stand der klinischen Untersuchung; denn Für die europäische Zulassungsbehörde
Knochentumoren / Weichteilsarkome das ist bereits in der Zulassungsstudie des EMA sind zugelassene Biosimilars eine
Herr PD Dr. L. Lindner Referenzarzneimittels geprüft worden. therapeutische Alternative zum jeweiligen
lars.lindner@med.uni-muenchen.de
Stattdessen geht es um den Nachweis Referenzarzneimittel. Zur Frage der auto-
Kopf-Hals-Malignome der Similarität: Nicht klinische Outcome- matischen Substitution gibt die EMA je-
Herr Dr. Dr. G. Mast
gerson.mast@med.uni-muenchen.de Parameter wie OS, DFS oder PFS sind die doch keine Empfehlung, sondern verweist
Leukämien und MDS
Endpunkte solcher Studien, sondern – an die jeweiligen nationalen Behörden.
Herr Prof. Dr. K. Spiekermann im Fall von Trastuzumab – die Objective Für Deutschland und die meisten Länder
karsten.spiekermann@med.uni-muenchen.de Response Rate (ORR) für die metastasierte Europas gilt: Eine automatische Substitu-
Maligne Lymphome Situation sowie die pathologische Kom- tion ohne Einflussnahme des verschrei-
Herr Prof. Dr. M. Dreyling
martin.dreyling@med.uni-muenchen.de plettremission in Brust und axillären benden Therapeuten ist nicht erlaubt.
Lymphknoten (tpCR) für die (neo-) Diese Regelung ist auch in Hinblick auf
Maligne Melanome
Frau Prof. Dr. C. Berking adjuvante Situation. Die für Trastuzumab- Pharmakovigilanz-Aspekte wichtig; denn
carola.berking@med.uni-muenchen.de Biosimilars relevanten Studien und ihre der Wirkstoffname allein ist aus offensicht-
Maligne Ovarialtumoren Endpunkte sind in Tabelle 2 zusammen- lichen Gründen nicht mehr geeignet, um
Herr Dr. A. Burges
alexander.burges@med.uni-muenchen.de
gestellt. Nebenwirkungen eines bestimmten Präpa-
rates zu dokumentieren respektive weiter
Mammakarzinome
Herr Dr. I. Bauerfeind Unverzichtbarer Teil der Sicherheits- zu melden.
frauenklinik@klinikum-landshut.de prüfung des Biosimilar-Kandidaten ist
Multiples Myelom schließlich die Frage der Immunogenität. Damit auftretende und im Rahmen eines
Herr Prof. Dr. Ch. Straka Es muss ausgeschlossen werden, dass das Risk-Management-Plans zu dokumentie-
christian.straka@lmu.de
Immunsystem des Patienten beispiels- rende Nebenwirkungen präzise nachvoll-
Psycho-Onkologie
Frau Dr. D. Pouget-Schors weise Antikörper gegen das Biosimilar zogen werden können, verlangt die EMA
d.pouget-schors@lrz.tu-muenchen.de produziert und damit schlimmstenfalls die Dokumentation des Handelsnamens
Supportive Maßnahmen in der den Effekt des Biosimilars neutralisiert. und der jeweiligen Chargenbezeichnung.
Hämatologie und Onkologie Im Rahmen des EMA-Stufenkonzepts ist Patientinnen und Patienten, die mit einem
Herr Prof. Dr. H. Ostermann
helmut.ostermann@med.uni-muenchen.de deshalb auch nachzuweisen, dass Biosimi- Biosimilar behandelt werden, sollten vom
Tumoren der Lunge und des Mediastinums
lar und Referenzarzneimittel ein ähnliches behandelnden Arzt darüber aufgeklärt
Herr Prof. Dr. R. M. Huber Immunogenitätsprofil haben. werden.
pneumologie@med.uni-muenchen.de
Urogenitale Tumoren
Herr PD Dr. S. Tritschler Similarität in der Effektivität
stefan.tritschler@med.uni-muenchen.de
Uterusmalignome Untergrenze
Herr Prof. Dr. Ch. Dannecker
Obergrenze
(„Akzeptabler Nachteil“) („Akzeptabler Vorteil“)
christian.dannecker@med.uni-muenchen.de
AG Ernährung und Krebs
Herr Prof. Dr. H. Hauner Biosimilarer Kandidat 0 Biosimilarer Kandidat
hans.hauner@tum.de schlechter als Originator besser als Originator
AG Komplementärmedizin
Frau Prof. Dr. S. Combs Abbildung 3: Überprüfung der Similarität nach dem Äquivalenzdesign.
stephanie.combs@mri.tum.deBiosimilares Trastuzumab TZM News 3 / 2018 (20 Jg.)
Tabelle 2: Phase-III-Studien mit Trastuzumab
Trastuzumab Biosimilar n Setting Primärer Resultate nach primärem Endpunkt EMA-
Endpunkt Zulassung
ABP 980 827 Neoadjuvant, tpCR Innerhalb der unteren und außerhalb Ja
Kanjinti® (Amgen) [11] adjuvant EBC der oberen Äquivalenzgrenze
BCD-022 126 MBC ORR Keine Nicht-Unterlegenheit Nein
Biocadi [8]
PF-05280014 707 MBC ORR Innerhalb der Äquivalenzgrenzen Ja
Trazimera® (Pfizer) [2]
PF-05280014 226 Neoadjuvant EBC Ctrough Primärer Endpunkt erreicht Ja
Trazimera® (Pfizer) [5]
CT-P6 475 MBC ORR Innerhalb der Äquivalenzgrenzen Ja
Herzuma® (Celltrion) [3]
CT-P6 504 Neoadjuvant, pCR Innerhalb der Äquivalenzgrenzen Ja
Herzuma® (Celltrion) [9] adjuvant EBC
MYL-14010 500 MBC ORR Innerhalb der Äquivalenzgrenzen Nein
Ogivri® (Mylan) [7]
SB3 800 Neoadjuvant EBC pCR Innerhalb der unteren und außerhalb Ja
Ontruzant® (Samsung-Bioepis) [6] der oberen Äquivalenzgrenze
EBC Early Breast Cancer, Ctrough lowest concentration before next dose, MBC Metastatic Breast Cancer, ORR Objective Response Rate, pCR pathologic
complete response, tpCR total pathologic complete response
Literatur
Können Biosimilars die 11
1. European Medicines Agency, European commission Factor Receptor 2-Positive Early Breast Cancer. J Clin
Therapiekosten senken? (2017) Biosimilars in the EU. Information guide for he- Oncol 36(10):968-974
althcare professionals. https://www.ema.europa.eu/docu- 7. Rugo HS, Barve A, Waller CF et al.; Heritage Study In-
ments/leaflet/biosimilars-eu-information-guide-health- vestigators (2017) Effect of a Proposed Trastuzumab Bio-
Entwicklung und Produktion von Biosimi- care-professionals_en.pdf similar Compared With Trastuzumab on Overall Response
lars sind zwar aufwendig, aber letztlich 2. GaBI Online - Generics and Biosimilars Initiative (2017) Rate in Patients With ERBB2 (HER2)-Positive Metastatic
Positive phase III results for Pfizer’s trastuzumab biosimilar. Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA
natürlich weniger kostenintensiv als die Pfizer Press Release, veröffentlicht am 22.09.2017. 317(1):37-47
Herstellung eines Original-Arzneimittels. http://www.gabionline.net/Biosimilars/Research/Positive- 8. Shustova M, Burdaeva O, Alexeev S et al. (2016) Effi-
phase-III-results-for-Pfizer-s-trastuzumab-biosimilar cacy and safety of BCD-022, trastuzumab biosimilar can-
Davon ausgehend erwarten die meisten 3. Im YH, Odarchenko P, Grecea D et al. (2013) Double- didate, compared to herceptin: Results of international
Protagonisten im Gesundheitsmarkt, dass blind, randomized, parallel group, phase III study to de- multicenter randomized double blind study in patients
monstrate equivalent efficacy and comparable safety of with HER2+ mBC. Ann Oncol 27(Suppl6):vi68-vi99
Biosimilars die onkologische Therapie CT-P6 and trastuzumab, both in combination with pa- 9. Stebbing J, Baranau Y, Baryash V et al. (2017) CT-P6
preiswerter machen und damit auch in clitaxel, in patients with metastatic breast cancer (MBC) compared with reference trastuzumab for HER2-positive
as first-line treatment. J Clin Oncol 31 (suppl; abstr 629) breast cancer: a randomised, double-blind, active-con-
Ländern mit schwächerer Kaufkraft ver- 4. IMS Institute for Healthcare Informatics (2016) Deli- trolled, phase 3 equivalence trial. Lancet Oncol 18(7):917-
fügbar sind. Eine Analyse des IMS Institute vering on the potential of biosimilar medicines. The role 928
of functioning competitive markets. https://www.medi- 10. Verband Forschender Arzneimittelhersteller e.V. (2018)
for Healthcare Informatics kommt zu dem cinesforeurope.com/wp-content/uploads/2016/03/IMS- Übersicht über zentralisiert in der EU zugelassene Biosi-
Schluss, dass die potenziellen kumulativen Institute-Biosimilar-Report-March-2016-FINAL.pdf milars. https://www.vfa.de/biosimilars, Stand 27.11.2018,
5. Lammers PE, Dank M, Masetti R et al. (2018) Neoad- Abruf am 30.11.2018
Einsparungen in den Gesundheitssystemen
juvant PF-05280014 (a potential trastuzumab biosimilar) 11. von Minckwitz G, Colleoni M, Kolberg HC et al. (2018)
der Europäischen Gemeinschaft innerhalb versus trastuzumab for operable HER2+ breast cancer. Br Efficacy and safety of ABP 980 compared with reference
J Cancer 119(3):266-273 trastuzumab in women with HER2-positive early breast
der nächsten fünf Jahre ein Volumen von
6. Pivot X, Bondarenko I, Nowecki Z et al. (2018) Phase cancer (LILAC study): a rando-
50 Milliarden Euro erreichen [4]. III, Randomized, Double-Blind Study Comparing the Effi- mised, double-blind, phase 3
cacy, Safety, and Immunogenicity of SB3 (Trastuzumab trial. Lancet Oncol 19(7):987-
Biosimilar) and Reference Trastuzumab in Patients Treated 998
Was heute schon feststeht, ist die Tatsache, With Neoadjuvant Therapy for Human Epidermal Growth
dass von der EMA zugelassene Biosimilars
sicher und wirksam sind. Die diesbezügli-
che Expertise der EMA ist beeindruckend: Dieser Artikel basiert in wesentlichen Teilen
Seit 2006 hat die europäische Behörde 40 auf dem Beitrag „Biosimilares Trastuzumab in der Therapie
Biosimilars zugelassen. Nicht ein einziges des Mammakarzinoms“ von Marc Thill in
dieser Präparate wurde seither wegen
Sicherheits- oder Wirksamkeitsmängeln Colloquium Senologie 2018/2019
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2. Aktuelle Fachinformation Herzuma® 3. Stebbing J et al. Lancet Oncol 2017;18(7):917-928 4. Bezogen auf die Vergleichbarkeit bzgl. Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakologie zum Original-Trastuzumab, EPAR Assessment Report: Herzuma®, EMA/44005/2018,
https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/herzuma-epar-public-assessment-report_en.pdf, abgerufen am 22.05.2018
Herzuma® 150 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Trastuzumab. Verschreibungspflichtig. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Eine Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörper, der aus einer Suspensionskultur von Säugetierzellen
(Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch eine Affinitäts- und Ionenaustauschchromatographie, die spezifische virale Inaktivierungs- und Entfernungsprozesse beinhaltet, gereinigt wird. Die rekonstituierte Lösung mit Herzuma® enthält 21 mg/ml Trastuzumab. Sonstige Bestandteile:
L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin, α,α-Trehalosedihydrat, Polysorbat 20 Anwendungsgebiete: Brustkrebs. Metastasierter Brustkrebs: Herzuma® wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs (metastatic breast cancer - MBC): Als Monotherapie
zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei
Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. In Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten
haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist. In Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. In Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormon-
rezeptor-positivem MBC, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden. Brustkrebs im Frühstadium: Herzuma® wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium (early breast cancer - EBC): Nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder
adjuvant) und Strahlentherapie (soweit zutreffend). Nach adjuvanter Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel. In Kombination mit adjuvanter Chemotherapie mit Docetaxel und Carboplatin. In Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt
von adjuvanter Therapie mit Herzuma®, bei lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündlichem) Brustkrebs oder Tumoren > 2 cm im Durchmesser. Herzuma® ist nur bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium anzuwenden, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression
oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde. Metastasiertes Magenkarzinom: Herzuma® in Kombination mit Capecitabin oder 5 Fluorouracil und Cisplatin wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positivem
metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die bisher keine Krebstherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Herzuma® ist nur bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom (metastatic gastric cancer - MGC) anzuwenden, deren Tumore eine
HER2-Überexpression, definiert durch ein IHC2+ und ein bestätigendes SISH- oder FISH-Ergebnis, oder durch ein IHC3+ Ergebnis, aufweisen. Hierfür sollten genaue und validierte Untersuchungsmethoden angewendet werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder
einen der sonstigen Bestandteile, schwere Ruhedyspnoe, die durch Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung verursacht wird oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt. Nebenwirkungen: Infektion, Nasopharyngitis, neutropenische Sepsis, Zystitis, Herpes zoster, Influenza, Sinu-
sitis, Hautinfektion, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Erysipel, Cellulitis, Pharyngitis, Sepsis, Progression der malignen Tumorerkrankung, Progression der Tumorerkrankung, febrile Neutropenie,
Anämie, Neutropenie, Leukozytenzahl erniedrigt/Leukopenie, Thrombozytopenie, Hypoprothrombinämie, Immunthrombozytopenie, Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock, Entwicklung
von Antikörpern gegen Trastuzumab (intravenöse Anwendung), Gewicht erniedrigt/Gewichtsverlust, Anorexie, Hyperkaliämie, Schlaflosigkeit, Angst, Depression, Denkstörungen, Tremor, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen,
Parästhesie, Geschmacksstörung, periphere Neuropathie, erhöhter Muskeltonus, Somnolenz, Ataxie, Parese, Hirnödem, Konjunktivitis, verstärkte Tränensekretion, trockenes Auge, Papillenödem, Netzhautblutung, Taubheit,
Blutdruck erniedrigt, Blutdruck erhöht, Herzschläge unregelmäßig, Palpitationen, Herzflattern, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz (kongestiv), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Kardiomyopathie, Perikarder-
guss, kardiogener Schock, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Hitzewallung, Hypotonie, Vasodilatation, Giemen (pfeifendes Atemgeräusch), Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Rhinorrhoe, Pneumonie, Asthma,
Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonitis, Lungenfibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemnot, Lungeninfiltration, akutes Lungenödem, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Bronchospasmus, Hypoxie, Sauer-
stoffsättigung erniedrigt, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Lungenödem, interstitielle Lungenerkrankung, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, geschwollene Lippen, Abdominalschmerz, Dyspepsie, Obstipation, Stomatitis, Pankreatitis,
Hämorrhoiden, Mundtrockenheit, hepatozelluläre Verletzung, Hepatitis, Druckschmerz der Leber, Ikterus, Leberversagen, Erythem, Ausschlag, geschwollenes Gesicht, Haarausfall, Nagelveränderungen, palmar-plantares
Erythrodysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syndrom), Akne, trockene Haut, Ekchymose, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie, Dermatitis, Urtikaria, Angioödem, Arthralgie, Muskelspannung, My-
algie, Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Nierenerkrankung, membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen,
Oligohydramnie, Nierenhypoplasie, Lungenhypoplasie, Brustentzündung/Mastitis, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost, Abgeschlagenheit, Grippe-ähnliche Symptome, infusionsbedingte Reaktion, Schmerzen,
Fieber, Schleimhautentzündung, peripheres Ödem, Unwohlsein, Ödeme, Prellung. Warnhinweis: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Celltrion Healthcare Hungary Kft., 1062 Budapest, Váci út 1-3.
WestEnd Office Building B torony, Ungarn Örtlicher Vertreter in Deutschland: Mundipharma GmbH, 65549 Limburg 02-18Interview TZM News 3 / 2018 (20 Jg.)
„In den letzten 5 Jahren ist
mehr passiert Therapieoptionen
beim Ovarialkarzinom
als in den 50 Jahren davor“
Interview mit Professor Dr. med. Sven Mahner, Direktor der Klinik
für Frauenheilkunde und Geburtshilfe am Klinikum der Universität München
Herr Professor Mahner, der ESMO-Kon- In der Verum-Gruppe lebten progressions- gung der Kostenübernahme durch die Kran-
gress 2018 ist zum Zeitpunkt unseres Ge- frei nach 3 Jahren noch 60% der Patientin- kenversicherung. Eine weitere Konsequenz
sprächs gerade eine gute Woche vorbei, nen, in der Placebo-Gruppe dagegen 27%. betrifft unsere laufenden Studien: Seit wir
und zur systemischen Therapie des Ovari- Alle teilnehmenden Patientinnen waren die SOLO-1-Daten haben, sollte keine Pa-
alkarzinoms gab es gute Nachrichten. BRCA-Mutationsträgerinnen. tientin in der Ersterkrankungssituation, die
Ja, das kann man guten Gewissens sagen. BRCA-mutiert ist, auf einen PARP-Inhibitor
Die SOLO-1-Studie hat gezeigt, dass die Er- Kamen die Ergebnisse für Sie über- verzichten. Wir nehmen deshalb eine An-
haltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor raschend? passung vor: Der Placebo-Arm, mit dem bei
Olaparib das progressionsfreie Überleben Ich wusste im Vorfeld, dass die Studie sehr BRCA-mutierten Frauen der PARP-Inhibi-
nicht nur im Rezidiv, sondern auch bei Pa- positiv sein würde, aber ich kannte natürlich tor getestet werden sollte, fällt nun weg. 13
tientinnen mit neu diagnostiziertem, fort- keine Zahlen.
geschrittenem Eierstockkrebs und Vorliegen
einer bestimmten Genmutation signifikant
verlängert. Bereits am Tag der Präsentation
wurden die Ergebnisse auch im New Eng-
land Journal veröffentlicht.
Die Erhaltungstherapie mit einem PARP-
E s tut sich etwas in der Therapie des
Ovarialkarzinoms. Nach wie vor ist die
makroskopisch tumorfreie Operation
Inhibitor ist beim Eierstockkrebs nichts Voraussetzung für die erfolgreiche
ganz Neues. Behandlung der Patientinnen. Dank
Das stimmt, seit 2015 ist Olaparib für neuer systemischer Optionen lässt sich
der Therapieerfolg aber besser stabilsieren
Patientinnen mit platinsensiblem Rezidiv
als je zuvor, so die Quintessenz von
zugelassen, seit 2017 auch Niraparib. Die
Professor Sven Mahner.
Zulassung von Olaparib beschränkte sich
zunächst auf Patientinnen mit BRCA-Mu-
tation, mittlerweile sind beide Medikamente
auch bei Patientinnen mit BRCA-Wildtyp
zugelassen. Voraussetzung ist nur, dass die
Patientinnen auf die platinhaltige Rezidiv-
therapie angesprochen haben. Und welche Konsequenzen sind nun zu Stichwort BRCA-Mutation: Im Rezidiv hat
ziehen? sich ja spätestens mit der Zulassung von
Und SOLO-1 belegt nun die Wirkung auch Für den Montag nach der Präsentation hatte Niraparib vor ziemlich genau einem Jahr
in der Erhaltung nach Erstlinientherapie. ich bereits einige Patientinnen mit passen- gezeigt, dass auch Frauen ohne BRCA-Mu-
Das ist das Spannende: In SOLO-1 sehen dem Profil einbestellt, um mit ihnen zu be- tation deutlich profitieren. Erwarten Sie für
wir ganz ähnliche Effekte für Patientinnen sprechen, wie die neuen Erkenntnisse direkt die adjuvante Situation eine ähnliche Ent-
mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem in die Therapie einfließen können. Olaparib wicklung?
Eierstockkrebs. Die Patientinnen wurden in als Erhaltungstherapie nach der Erstlinien- Das wird derzeit unter anderem in der
zwei Gruppen randomisiert und erhielten behandlung ist für BRCA-Mutationsträge- Phase-III-Studie AGO OVAR-20 untersucht.
nach Operation sowie erfolgreicher platin- rinnen nun eine echte Option, allerdings Dort geht es um die Erhaltungstherapie mit
haltiger Chemotherapie entweder eine Er- fehlt noch die offizielle Zulassung, und wir Olaparib in Kombination mit Bevacizumab
haltungstherapie mit Olaparib oder Placebo. unterstützen Patientinnen bei der Beantra- nach primärer, platinbasierter Chemothera-TZM News 3 / 2018 (20 Jg.)
14
pie bei Patientinnen mit neu diagnostizier- kopischen Tumorfreiheit gilt somit auch Wie beurteilt man im Vorfeld, ob im
tem, fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, für die Lymphknoten. Rezidiv eine makroskopisch tumorfreie
und zwar unabhängig von ihrem BRCA- Resektion gelingen wird?
Status. Erste Ergebnisse werden im zweiten Mit anderen Worten: Eine systematische Das ist ziemlich schwierig. In der Studie
Halbjahr 2019 erwartet. Und auch von an- Lymphonodektomie ist bei makrosko- haben wir bei der Auswahl der Patientinnen
deren PARP-Inhibitoren erwarten wir im pischer Tumorfreiheit obsolet? vergleichsweise einfache Kriterien ange-
kommenden Jahr erste Ergebnisse aus der Bei fortgeschrittenem Tumorstadium sowie wandt, um möglichst viele Patientinnen zu
Primärtherapie, unabhängig vom BRCA- palpatorisch und radiologisch unauffälligen rekrutieren, bei denen die makroskopische
Mutationsstatus. Lymphknoten. Und für diese Patientinnen Tumorfreiheit auch gelingt. Dazu haben wir
bedeutet das tatsächlich einen neuen Stan- einen Score entwickelt, der mit einer Zwei-
Der Erfolg der PARP-Inhibition ist in der dard, denn sie können nun schonender ope- Drittel-Wahrscheinlichkeit vorhersagen
Therapie des Ovarialkarzinoms nur einer riert werden, ohne dass Auswirkungen auf konnte, ob die Patientin erfolgreich operier-
von mehreren Meilensteinen der vergan- die Prognose zu befürchten sind. Die kom- bar ist oder nicht. Im klinischen Alltag ist
genen Jahre, könnte man meinen. plette makroskopisch tumorfreie Resektion das allerdings zu kurz gesprungen, denn
Das ist auch mein Eindruck. Es gibt bemer- ist beim Ovarialkarzinom natürlich weiter- wenn man den Score retrospektiv bei Pa-
kenswerte Fortschritte in beiden Säulen der hin das Ziel jeder Operation. tientinnen anwendet, die erfolgreich operiert
Therapie: der Operation und der medika- worden sind, dann stellt sich heraus, dass
mentösen Therapie. Und gilt das Konzept auch für die darunter auch solche sind, die in der Studie
Rezidivsituation? Sprich, lohnt es sich, im durchs Raster gefallen wären. Im klinischen
Was hat sich in Sachen Operation getan? Rezidiv nochmals zu operieren? Alltag sollte aber jede einzelne Patientin die
Da liegen nun die Ergebnisse von langjährig Diese Frage konnte man bis vor kurzem nur größtmögliche Chance auf makroskopisch
durchgeführten, sehr aufwendigen Studien auf Grundlage von retrospektiven Studien tumorfreie Operation erhalten.
vor. Herausstellen möchte ich die AGO beantworten. Jetzt aber liegen die Ergebnisse
LION-Studie, in der wir geprüft haben, ob der AGO-DESKTOP-III-Studie vor. Und die Mit anderen Worten: In Expertenhand
kann sich eine Operation lohnen, auch
wenn besagter Score dagegen spricht?
Das ist die Erfahrung aus mehreren großen
Zentren. Die operative Qualität ist ein
Schlüssel zur erfolgreichen Therapie des
Ovarialkarzinoms. Und deshalb ist es so un-
gemein wichtig, operative Studien in solchen
Zentren durchzuführen, in denen die höchs-
te operative Qualität gewährleistet ist. Nur
unter diesen Voraussetzungen kommt man
zu objektivierbaren Befunden.
Womit wir bei der TRUST-Studie wären.
Das ist in der Tat eine Studie, an der nur
Zentren mit nachgewiesener höchster ope-
Patientinnen hinsichtlich des Überlebens zeigt: Wenn es gelingt, in der Rezidivsitua- rativer Qualität teilnehmen. Und sie rekru-
profitieren, wenn ihnen die Lymphknoten tion makroskopisch tumorfrei zu operieren, tiert sehr, sehr gut. Es sind jetzt schon mehr
entfernt werden. Wir wissen, dass selbst dann profitiert die Patientin, was die Dauer als 500 Patientinnen dabei, und wir erwarten
makroskopisch unauffällige Lymphknoten der Progressionsfreiheit angeht. Aber selbst für Anfang bis Mitte nächsten Jahres den
in mehr als der Hälfte tumorbefallen sind. kleinste Reste machen den Benefit zunichte. Abschluss der Rekrutierung. Die TRUST-
Die LION-Studie hat gezeigt, dass dieser Das ist ein wichtiger Unterschied zur Pri- Studie wird uns Antworten darauf geben
mikroskopische Tumorbefall keine pro- märoperation, wo wir wissen, dass zwar ein können, welches das beste Timing für die
gnostische Relevanz hat, wenn es um einen kleiner, aber reproduzierbar messbarer Vor- Operation ist, sprich ob sie ganz zu Anfang
intraperitoneal ausgebreiteten Tumor geht, teil für Patientinnen auch dann besteht, der Therapie oder erst nach einer neoadju-
den wir erfolgreich operativ entfernen wenn kleinste Reste zurückbleiben müssen, vanten Chemotherapie durchgeführt wer-
konnten. Deshalb können wir nun zahlrei- falls zum Beispiel der gesamte Darm tumor- den sollte.
chen Patientinnen diesen Teil des Eingriffs befallen ist.
ersparen, also einfach schonender operie- Warum ist das so anders als in der Brust-
ren, als wir das etwa vor fünf Jahren noch krebstherapie? Dort hat sich die neo-
gemacht haben. Das Konzept der makros- adjuvante systemische Therapie mit demSie können auch lesen
