Temperaturgrenzen des Lebens unter dem Ozeanboden
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54 W I S S EN S CH AFT · JOU R N AL C LUB
ÿ Temperaturgrenzen des Lebens unter dem Ozeanboden
ÿ Selektive Aktivierung vom mTORC1 durch verschiedene
Aminosäurequellen Kristina Wilhelm Palm
Beblo-
ÿ Die Auswirkungen einer SMN-Depletion im Skelettmuskel
Vranesevic
DOI: 10.1007/s12268-021-1536-2
© Springer-Verlag GmbH 2021
Temperaturgrenzen des Lebens unter dem Ozeanboden
Mikroorganismen in marinen Untergrund- oxidiert. Mittels Nachweis bestimmter Isotope
sedimenten tragen wesentlich zur globa- und erhöhter Zellkonzentrationen in den 100–
len Biomasse bei. Sedimente, die wärmer 120 °C heißen Sedimenten wiesen die Auto-
als 40 °C sind, machen dabei etwa die ren und Autorinnen die Aktivität von Acetat-
Hälfte des marinen Sedimentvolumens abbauenden Hyperthermophilen nach. Gene-
aus. Über die mikrobiellen Prozesse die- rell zeigte sich, dass sich in den untersuchten
ser Populationen in den nur schwer Sedimenten mit einer Temperatur über 45 °C
Foto: JAMSTEC/IODP.
zugänglichen Habitaten ist bisher nur besiedelte Zonen mit bis zu 192 Meter dicken
wenig bekannt. Jetzt gelang es, in bis zu Zonen abwechselten, in denen Mikroben
120 °C heißen Sedimenten unter dem nicht nachweisbar sind.
Ozeanboden Leben nachzuweisen. Y Obwohl sich die Nachweisverfahren in
ó Verena Heuer et al. (Science (2020) Abb.: Mikrobielle Zellen aus einer Sedimentkern- den letzten Jahrzenten deutlich verbessert
370:1230–1234) untersuchten das mikrobiel- probe (43R-3) in einer Tiefe von 652 Meter bei haben, fand ein Großteil dieser umfangreichen
le Leben in bis zu 1,2 Kilometer tiefen und bis 76 Grad Celsius (mit grünem Fluoreszenzfarbstoff Forschung am Rande des technisch Machba-
zu 120 °C heißen Sedimenten in der Subduk- angefärbt). ren statt. Diese Ergebnisse lassen darauf hof-
tionszone des Nankai-Grabens vor Japan. Bei fen, dass sich in Zukunft auch in anderen
Temperaturen über 45 °C nehmen die Kon- tig kommen in diesen Sedimentschichten En- Lebensräumen mit niedriger Biomasse mikro-
zentrationen von vegetativen Zellen rapide ab dosporen gut 6.000 Mal häufiger vor als vege- bielle Aktivität nachweisen lässt.
und verbleiben auf einem niedrigen Niveau tative Zellen. In den Schichten mit 80–85 °C Kristina Beblo-Vranesevic ó
von weniger als 100 Zellen pro cm3. Gleichzei- wird biogenes Methan produziert und auch
Selektive Aktivierung vom mTORC1 durch verschiedene Aminosäurequellen
Zellen überwachen kontinuierlich die Ver- entwickelten Biosensoren, um das Proteom endocytisch aufgenommener Proteine freige-
fügbarkeit von Nährstoffen und passen verschiedener Populationen später Endoso- setzt wurden. Dieser Befund überrascht, weil
ihren Stoffwechsel entsprechend an. Die men zu bestimmen. Ihr Ansatz der BioID ba- er der gut untersuchten Aktivierung von
Serin/Threonin-Kinase mechanistic Tar- sierte auf an Biotin-Ligase gekoppelten endo- mTORC1 durch cytosolische Aminosäuren
get of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) somalen Markerproteinen, welche Proteine in entgegengesetzt ist, welche auf der GATOR-
ist der zentrale Aminosäuresensor euka- räumlicher Nähe biotinylieren und somit deren Rag-Signaltransduktionsachse beruht.
ryotischer Zellen. mTORC1 wird durch Identifizierung durch Massenspektrometrie Y Diese Arbeit wirft interessante Fragen
eine Reihe von Aminosäuren aktiviert und ermöglichen. Die Ergebnisse lieferten ein de- bezüglich der Regulation von mTORC1 durch
steuert eine Vielzahl von Stoffwechsel- tailliertes Bild Organell-spezifischer Proteome. unterschiedliche Aminosäurequellen auf. Dass
prozessen. Die Aktivierung von mTORC1 Insbesondere wurde eine Population von En- cytosolische und durch lysosomalen Proteinab-
erfolgt an endolysosomalen Membranen, dosomen identifiziert, welche Komponenten bau gewonnene Aminosäuren mit mTORC1
wo eine komplexe Proteinmaschinerie der GATOR-Komplexe und Rag-GTPasen ent- durch unterschiedliche Prozesse kommunizie-
Aminosäurelevel detektiert und an halten, der Maschinerie, welche Aminosäure- ren, ist insbesondere deswegen bemerkens-
mTORC1 kommuniziert. Level an mTORC1 kommuniziert. Im Folgen- wert, weil mTORC1 die Expression von Plasma-
ó mTORC1 reagiert auf Aminosäuren, wel- den untersuchten die Autoren, wie sich der membran-Aminosäuretransportern fördert,
che durch Plasmamembran-Transporter ins genetische Knockout von Komponenten der lysosomalen Proteinabbau hingegen unter-
Cytosol importiert oder durch Endocytose und GATOR-Rag-Signaltransduktionsachse auf drückt. Weitere Experimente sind notwendig
lysosomalen Abbau extrazellulärer Proteinen mTORC1-Aktivierung durch Aminosäuren aus um zu klären, wie mTORC1 in einem GATOR-
freigesetzt werden. Bislang war unklar, ob unterschiedlichen Quellen auswirkt. Es zeigte Rag-unabhängigen Prozess aktiviert werden
mTORC1 auf unterschiedlichen Aminosäure- sich, dass GATOR-Rag-Signaltransduktion die kann und ob dieser an endolysosomalen Mem-
quellen selektiv reagieren kann. Geoffrey G. Aktivierung von mTORC1 durch Aminosäuren branen stattfindet.
Hesketh et al. (Science (2020) 370:351–356) unterdrückt, welche durch lysosomalen Abbau Wilhelm Palm ó
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Khadija Matthias Volkmar Jonathan Muriel van Andreas Daniela Johannes
Aichane Horn Braun Wolf Mueller Teeseling Seiffert-Störiko Kruck Sander
Kurz gefasst
Immunzellen als Krankheits-
überträger
ó In Muscheln patrouillieren Hämocyten
durch die Gewebe und phagocytieren ein-
Die Auswirkungen einer SMN-Depletion dringende Krankheitserreger. France Caza
et al. (Sci Rep (2020) 10:19696) konnten
im Skelettmuskel jetzt zeigen, dass sie bei Temperaturstress
über die Kiemenflüssigkeit auch ins See-
Eine homozygote Mutation im SMN1-Gen Zentralnuklei. Diese wurden zudem von Mo- wasser entlassen werden, wo sie mehrere
(survival of motor neuron 1) führt zu nozyten oder Makrophagen infiltriert. Obwohl Stunden überleben können, bis andere
einem Verlust des SMN1-Proteins, eine Krankheitsentwicklung im Skelettmuskel Muscheln sie aufnehmen. Phagocytieren
sie dort opportunistischen Bakterien wie
wodurch es zur Ausbildung der Spinalen keinen Einfluss auf die proximalen Motorneu-
Mycobacterium marinum, die sich einer
Muskelatrophie (SMA), eine Motorneuro- ronen hatte, führte eine chronische Myopa- Verdauung entziehen, so können sie wie
nerkrankung, kommt. J. K. Kim et al. thie zur Störung des postsynaptischen Kom- trojanische Pferde wirken und bei der
(J Clin Invest (2020) 130:1271–1287) partiments. Dies beeinträchtigte die Morpho- Verbreitung von Krankheiten helfen. Dies
untersuchten die Auswirkungen dieser logie und Funktion der neuromuskulären passt zu der Beobachtung, wonach auch
Mutation auf Skelettmuskeln. Dabei fan- Synapse. Tumorzellen über das Meerwasser zwi-
schen Muscheln übertragen werden kön-
den sie heraus, dass auch Muskelfaser- Weiterhin wurden Mäuse getestet, die ho-
nen.
defekte und Abnormalitäten in motori- mozygot für SMN2 waren (neben der SMN1-
Johannes Sander
schen Endplatten auftreten. Inaktivierung im Skelettmuskel), was bei SMA-
ó Die Spinale Muskelatrophie ist eine neuro- Patienten eher vorkommt. Diese Mäuse zeig- Spirillenform optimiert Bewegung von
muskuläre Erkrankung, die im Kindesalter ten einen normalen Phänotyp. Allerdings trat Magnetospirillum
auftritt. Aufgrund einer homozygoten Mutati- nach Cardiotoxin-vermittelter Muskelverlet- ó Die Zellform mikrobieller Spirillen und
on im SMN1-Gen kommt es zur Reduktion des zung eine zugrundeliegende Pathologie auf, Vibrionen wird durch filamentbildende
Cytoskelettproteine hervorgerufen. Daniel
SMN1-Proteingehalts. Zur Therapie hebt das wobei die Fähigkeit zur Regeneration des Mus- Pfeiffer et al. aus Bayreuth haben heraus-
Medikament Spinraza nach intrathekaler In- kelgewebes beeinträchtigt wurde. Zudem fan- gefunden, dass das Membranprotein CcfM
jektion den SMN-Spiegel im zentralen Nerven- den die Autoren heraus, dass es zu einer fort- in Magnetospirillum gryphiswaldense
system. schreitenden Muskeldegeneration in den älte- (Mikrobe des Jahres 2019) nicht nur die
Um die Auswirkungen einer SMN1-Mutati- ren Mäusen kam. Aus weiteren Experimenten Zellform beeinflusst, sondern auch die Effi-
on im Skelettmuskel analysieren zu können, wurde geschlossen, dass die morphologi- zienz der magnetotaktischen Bewegung im
Sediment von Gewässern erhöht (Proc Natl
wurden zwei Cre/loxP-Systeme zum Er- schen und funktionellen Defizite auf einen Acad Sci USA (2020) 117:32086-32097).
zeugen von transgenen Mäusen getestet: zellautonomen Effekt des SMN-Mangels im CcfM (curvature-inducing coiled-coil fila-
MyoD-iCre und Myf5-Cre. Dadurch können Skelettmuskel zurückzuführen sind. Abschlie- ment interacting with the magnetoske-
bestimmte Zell- oder Gewebearten genetisch ßend wurde diesen Mutanten systemisch leton) bildet eine Filamentstruktur und
modifiziert werden. MyoD-iCre erzeugte eine SMN2-Splice-Switching-Morpholino verab- orientiert sich entlang der höchsten posi-
tiven Krümmung der cytoplasmatischen
stabilere SMN1-Inaktivierung spezifisch in reicht, was die Myopathie selbst nach ihrem
Seite der Zellmembran bzw. bewirkt diese
Muskelzellen. Da der Schweregrad von SMA Auftreten gestoppt und umgekehrt hat. Krümmung mit. CcfM-negative Zellen sind
von der Kopienanzahl des paralogen SMN2- Y Durch den Einsatz eines robusten und weniger, CcfM-Überproduzenten hinge-
Gens abhängt, wurden Mäuse getestet, die gewebespezifischen Cre-Drivers konnte gezeigt gen übermäßig gekrümmt. Damit einher-
MyoD-iCre-vermittelt neben einer SMN1-In- werden, dass eine SMN-Defizienz nicht nur gehend bilden sich nur kürzere Magneto-
aktivierung auch nur eine einzelne SMN2- neuronale Auswirkungen hat, sondern auch zu somenketten aus bzw. liegen an falscher
Stelle entlang der Längsachse der Zellen.
Kopie besaßen. Diese Mäuse zeigten verrin- Abnormalitäten in Muskelfasern führt. Zudem
CcfM interagiert mit den Magnetoskelett-
gerte Beweglichkeit, Gewichtsverlust, geringe zeigen Mäuse, die zwei SMN2-Kopien exprimie- proteinen MamY und MamK und steuert so
Hygiene, angestrengte Atmung und starben ren, eine Muskeldegeneration als Spätfolge des die Ausrichtung und Länge der Magnetoso-
im Mittel drei Wochen nach der Geburt. Eine niedrigen SMN-Gehalts im Gewebe. Daher ist menkette. CcfM verbindet die Entstehung
morphologische Analyse der Fasern verschie- es möglich, dass eine intrathekale Therapie der spiraligen Zellform, die Bewegungen in
dener Muskeln (Waden-, Arm- und Zwischen- nicht ausreicht und es wird eine systemische sturkturierten Medien (Sediment) erleich-
tert, mit der funktionellen Optimierung der
rippenmuskeln) zeigte eine reduzierte Größe Behandlung empfohlen.
mikrobiellen Magnetnadel, die ein zielge-
der Myofasern mit abnormal lokalisierten Khadija Aichane ó richtetes Schwimmen entlang der Erdma-
gnetfeldlinien zu mikrooxischen Schichten
des Sediments erlaubt.
Harald Engelhardt
BIOspektrum | 01.21 | 27. Jahrgang56 W I S S EN S CH AFT · JOU R N AL C LUB
ÿ Glutamin als zentrales Stoffwechselprodukt bei Chlamydien
ÿ Abwehr fremder Nukleinsäure durch Bakterien und das angeborene Immunsystem
ÿ Ohne Gonaden lebt‘s sich länger – dank Steroid-Sulfaten
ÿ Regulierung der Vibrio-Krümmung macht Zellen fitter
Glutamin als zentrales Stoffwechselprodukt bei Chlamydien
Chlamydien zählen zu den erfolgreichsten dium, stellen sie daraus andere Aminosäuren Glutamin während einer Chlamydieninfektion
intrazellulären Bakterien. Früh in der Evo- sowie Intermediate des Zitronensäurezyklus ist eine erhöhte Expression des Onkogens
lution spezialisierten sie sich auf das her, darunter Bausteine der Zellwandkompo- und zentralen Regulators des zellulären
Leben in und die Manipulation von euka- nente Peptidoglykan – eigentlich eine Eigen- Stoffwechsels c-Myk. Die Manipulation der
ryotischen Wirtszellen. Sie gehören zu schaft, die man nur von intrazellulären RKs, Wirtszelle durch die Chlamydien ähnelt an
den bedeutendsten Krankheitserregern jedoch nicht von EKs erwarten würde. Mittels dieser Stelle der veränderten Genexpression
und sind auch in der der Umwelt weit ver- Isotopolog-Profiling, RNA-Sequenzierung, Re- in schnellwachsenden Tumorzellen. Knock-
breitet. Ein Team um Karthika Rajeeve porterstämmen, Fluoreszenzfärbetechniken out-Mäuse in einem der MYK-Zielgene
und Thomas Rudel hat nun ein entschei- und Elektronenmikroskopie zeigen die Auto- (Slc1a5) zeigten demzufolge eine reduzierte
dendes Signal für die Differenzierung von rinnen und Autoren, dass Glutamin die Diffe- Infektion sowie vermindertes Chlamydien-
Chlamydien entdeckt und zeigt, wie die renzierung von EKs zu RKs in zellfreiem wachstum sowohl im Tiermodell als auch in
Bakterien den Stoffwechsel der Wirtszelle Medium auslöst. Eileiter-Organoiden.
umprogrammieren (Rajeeve K et al., Die Aminosäure ist also ein entscheiden- Y Mit dieser eleganten, methodisch beeindru-
Nat Microbiol (2020) 5:1390–1402). des Signal im Entwicklungszyklus der Chla- ckenden Studie gelingt nicht nur die Identifi-
ó Chlamydien durchlaufen einen charakte- mydien. Das zeigt sich auch bei der Infektion zierung eines wichtigen Signals im Entwick-
ristischen Entwicklungszyklus: Infektiöse in primärer Zellkultur, bei der das Team eine lungszyklus der Chlamydien. Das Team konn-
Elementarkörperchen (EK) verwandeln sich erhöhte Aufnahme von Glutamin durch die te erstmals die Differenzierung von Chlamydi-
innerhalb der Wirtszelle in Retikularkörper- Wirtszelle und deren Verwendung für den en im Labor auslösen und eröffnet so neue
chen (RK), die sich vermehren und am Ende Aufbau der Zellwand der Chlamydien nach- Wege zur Untersuchung von Chlamydien in
des Zyklus wieder als EKs freigesetzt werden. weist. Das ist bereits ein spektakulärer Be- zellfreien Medien. Gleichzeitig deckt es einen
Die Studie setzt bei der Beobachtung an, fund, aber die Autorinnen und Autoren gehen zentralen Mechanismus – und potenziellen
dass Chlamydien-EKs auch außerhalb von noch weiter und nehmen die Wirtszellen ge- therapeutischen Angriffspunkt – der Wirts-
Wirtszellen die Aminosäure Glutamin aufneh- nauer ins Visier: Verantwortlich für die ver- Interaktion von Chlamydien auf.
men. Und nicht nur das: Ist Glutamin im Me- stärkte Aufnahme und Überproduktion von Matthias Horn ó
Abwehr fremder Nukleinsäure durch Bakterien und das angeborene
Immunsystem
Das angeborene Immunsystem erkennt Bindung cyclischer Nukleotide löst die Bildung Oligomerisierung, die für die NADase-Aktivität
Pathogene mithilfe von Nukleinsäure- parallel angeordneter TIR-Filamenten aus, was notwendig ist. Der Vergleich der prokaryoti-
sensoren, die Immunsignalwege aus- die TIR-NAD+-Hydrolase aktiviert. Der Verlust schen mit der eukaryotischen STING-Kristall-
lösen. Die cGAS-Synthase identifiziert an NAD + hemmt das Wachstum und führt struktur offenbart den Zugewinn an Struktur,
fremde cytosolische DNA, die daraufhin letztlich zum Zelltod. Die Vermehrung der Pha- der aus der relativ einfachen Bakterienfunk-
cyclische Nukleotide synthetisiert, in Ver- gen ist unterbrochen. Benjamin Morehouse et tion den Aktivator der natürlichen Immunant-
tebraten vor allem cyclisches GMP–AMP al. (Nature 586:429–433) identifizierten in wort macht.
(cGAMP). Diese bindet an STING-Proteine bakteriellen Genorten mit gehäuftem Vorkom- Y Für Listeria monocytogenes wurde schon
(Stimulator von Interferon-Genen), die men von Abwehrgenen Sequenzhomologe zu 2010 gezeigt, dass intrazelluläre Bakterien
eine immunologische Antivirus- und eukaryotischen STING-Proteinen. Von einem c-di-AMP sekretieren und dieses die Typ I-Inter-
Antitumor-Signalkaskade induzieren. STING-Protein mit gebundenem 3‘,3‘-c-GAMP feron-Antwort induziert. Es ist erstaunlich, zu
ó Erkennen Bakterien fremde DNA, z. B. von aus einem Flavobakterium bestimmten sie die welchem strukturellen und funktionellen
Phagen, läuft zunächst der gleiche Vorgang Kristallstruktur und fanden große Ähnlichkeit Detail sich die bakterielle Abwehr fremder
ab. cGAS synthetisiert cyclische Nukleotide, zum einem bekannten humanen STING-Prote- Nukleinsäure im angeborenen Immunsystem
bevorzugt c-di-GMP, die an STING-Proteine in. Bakterielles STING bevorzugt allerdings wiederfindet. Dagegen kommt das legendäre
binden. STING-Proteine sind meist mit TIR 3‘-5 ‘-c-di-GMP. Sie bestimmten auch eine TIR- CRISPR-Cas-Abwehrsystem nur in Prokaryoten
(Toll/Interleukin-1-Rezeptor) fusioniert. Die Struktur und zeigen die c-di-GMP induzierte vor. Volkmar Braun ó
BIOspektrum | 01.21 | 27. Jahrgang57
Ohne Gonaden lebt‘s sich länger – dank Steroid-Sulfaten
Lebenszeit und Fruchtbarkeit hängen den. Die lebensverlängernde Wirkung von
zusammen. Zumindest in Modellorganis- ∆sul-2 beruhte auf den gleichen genetischen
men. Im Fadenwurm Caenorhabditis ele- Faktoren, unter anderen daf-12 und daf-16,
Bild: © HeitiPaves/Getty Images/iStock.
gans hat das Entfernen der Gonaden eine die bereits für die verlängerte Lebensdauer
lebensverlängernde Wirkung. Einer der nach Entfernung der Gonaden identifiziert
beteiligten Signalwege läuft über Sterole, wurden.
die in den Gonaden gebildet und später Überraschend war dann aber, dass sul-2 nur
sulfatiert werden können. Darüber hinaus in ein paar Neuronen exprimiert wird – also
spielen der Transkriptionsfaktor daf-16, recht weit entfernt von den Gonaden. Noch
der mit dem menschlichen FOXO ver- überraschender war, dass eine Reduktion der
wandt ist, sowie ein paar nukleäre Rezep- sul-2-Expression in Fadenwurm-Modellen, in Abb.: Der freilebende Fadenwurm Caenorhabditis
toren eine Rolle, wie z. B. daf-12. Wie all denen menschliches Amyloid-β oder elegans hat eine Länge von ca. einem Millimeter.
diese Faktoren und ein langes Leben α-Synuclein überexprimiert wurden, mit einer
zusammenhängen, war bisher unklar. Neuroprotektion einherging. Diese Ergebnisse fatiertes Testosteron hatten allerdings keinen
ó Die Forscherin M. M. Pérez-Jiménez und ihr wurden auch in murinen Modellen bestätigt. Effekt.
Team bringen nun Licht in dieses Dunkel (Nat Alternativ zum Sulfatase-Knockout wurde bei Y Die aktuelle Studie zeichnet für Steroid-
Commun (2021) 12:49). Wie so oft kommen diesen Studien auch der Sulfatase-Inhibitor Sulfate einen neuen Signalweg auf, der auch
die neuen Erkenntnisse aus einem unerwarte- STX64 verwendet – mit sehr ähnlichen Resul- neuroprotektiv sein könnte. Hier gäbe es sogar
ten Winkel. Ein Screening auf lebensverlän- taten. Es war also die Sulfatase-Aktivität zwei Ansatzpunkte: zum einen die Verabrei-
gernde Mutanten brachte eine sul-2-Deletion selbst, die eine Rolle spielte. Da hier nicht chung von sulfatierten Steroiden; zum anderen
zu Tage. Das sul-2-Gen codiert für eine von mehr de-sulfatiert wird, scheinen sulfatierte die Inhibierung der Steroid-Sulfatase durch
insgesamt drei Sulfatasen im Genom des Wur- Steroide gut für Neuronen zu sein. STX64. Dieser STS-Inhibitor zeigte sich entwe-
mes Caenorhabditis elegans. Menschen besit- Also testeten die Wissenschaftler käuflich der allein oder in Kombination mit anderen
zen 17 Sulfatase-Gene und sul-2 ist am ehes- erhältliche Steroid-Sulfate auf ihre Wirkung Medikamenten in Phase-II-Studien bei Steroid-
ten mit einer Gruppe von menschlichen Sulfa- auf jene Neuronen. Die Androgene DHEAS, abhängigen Krebsarten erfolgreich. Für die
tasen verwandt, die die Steroid-Sulfatase STS Testosteron-Sulfat und Epitestosteron- wachsende Gruppe von Steroid-Sulfatase-In-
mit einschließt. Nicht besonders überra- Sulfat verbesserten allesamt die Beweglich- hibitoren eröffnet sich hier möglicherweise ein
schend waren sulfatierte Steroide vermehrt in keit im Fadenwurm-basierten Parkinson- völlig neues Indikationsfeld.
Fadenwürmern mit der sul-2-Mutation zu fin- Modell. Nichtsulfatiertes DHEA oder nichtsul- Jonathan Wolf Mueller ó
Regulierung der Vibrio-Krümmung macht Zellen fitter
Manche Bakterien können ihre Zellform und hemmt so deren Produktion. Die Studien
anpassen. So ist Vibrio cholerae gerade zeigen außerdem die Vorteile der Zellforman-
dann krumm, wenn viele Bakterien bei- passung: Gerade Zellen sind weniger empfind-
sammen sind. Für die Krümmung von lich gegenüber β-Lactam-Antibiotika und bes-
V. cholerae ist ein Filament aus CrvA-Pro- ser daran angepasst, Oberflächen zu koloni-
teinen verantwortlich. Ob krummere Zel- sieren, weil sie große Biofilme bilden. Krumme
len mehr CrvA einsetzen, wie die Menge Zellen dagegen können besser neue Lebens-
von CrvA reguliert wird und wozu die For- bereiche erkunden, weil sie schneller schwim-
manpassung dient, war bislang unklar. men können.
ó Die Bestätigung, dass Zellen mit mehr Y In den letzten Jahren wurden grundlegende
CrvA tatsächlich eine höhere Krümmung auf- Erkenntnisse zu den Mechanismen der bakte-
weisen, lieferten gleichzeitig von Nikolai Pe- riellen Zellform erlangt. Diese zwei Studien
schek et al. (Nat Commun (2020) 11:6067) klären jetzt eine wichtige offene Frage, indem
und Nicolas Fernandez et al. (Proc Natl Acad sie zeigen, dass Zellen zur Regulierung der
Sci (2020) 117:29046–29054). Bei einer nied- Krümmung die Menge des Filamentproteins
rigen Zelldichte beinhalten V. cholerae-Zellen Abb.: Cholera-Bakterien passen ihre Krümmung anpassen, und zwar posttranskriptional. Dies
den Lebensbedingungen an. Mikroskopaufnahme:
mehr cdiGMP. Fernandez et al. fanden heraus, ermöglicht ein rasches Adaptieren der Morpho-
Kai Papenfort.
dass genau diese Moleküle auf ungeklärte logie und macht die Bakterien fit für verschie-
Weise die CrvA-Menge posttranskriptionel rung verschaffte das Team um Kai Papenfort, dene Bedingungen.
sinken und so die Zellen gerade wachsen las- indem es die kleine RNA (sRNA) VadR identi- Muriel van Teeseling ó
sen. Mehr Einblicke in der genauen Regulie- fizierte. VadR bindet spezifisch an CrvA-mRNA
BIOspektrum | 01.21 | 27. Jahrgang58 W I S S EN S CH AFT · JOU R N AL C LUB
ÿ Wirkstoffe aus der Hefe
ÿ Die Bedeutung von cAMP für den Herzrhythmus
ÿ Evolution des Schwefelstoffwechsels
Wirkstoffe aus der Hefe
Aus Pflanzen isolierte Tropan-Alkaloide, durch gelang es, toxische Zwischenprodukte Y Diese Arbeit beschreibt eine mikrobielle
z. B. Atropin, werden medizinisch einge- zu separieren und die Biosynthese zu optimie- Plattform in Hefe, die es zukünftig erlaubt,
setzt. Allerdings ist der Anbau wetterab- ren, da einander konkurrierende Enzymreak- billiger, schneller, zuverlässiger und nachhal-
hängig, sodass Menge und Qualität tionen räumlich getrennt ablaufen können. tiger niedermolekulare Wirkstoffe herzustellen.
schwanken. Prashanth Srinivasan und Die Biosynthese ist in fünf Module aufgeteilt: Aktuell liegen die Ausbeuten im Mikro- bis
Christina Smolke stellten den Stoffwech- Im Mitochondrium wird Glucose in Arginin um- Milligramm-Bereich und sind somit noch weit
selweg für die beiden Tropan-Alkaloide gewandelt und in das Cytoplasma transpor- entfernt von denen aus Pflanzenextraktionen.
Hyoscyamin und Scopolamin erfolgreich tiert. Dort entsteht Putrescin. Im Peroxisom Jedes einzelne Modul muss noch optimiert wer-
in der Hefe Saccharomyces cerevisiae wird daraus Tropin gemacht, das gemeinsame den, analog der einzelnen Schritte in einer
nach (Nature (2020) 585:614–619). Strukturelement dieser Alkaloidklasse, das chemischen Fabrik. Dazu zählen Verbesserun-
ó Dazu exprimierten sie in der Hefe 26 Gene wiederum in die Vakuole transportiert wird. Im gen in der Regulation, Optimierung des Trans-
aus unterschiedlichen Organismen (Hefe, Bak- dritten Modul wird die Aminosäure Phenyl- ports von einem Modul zum nächsten sowie die
terien, Pflanzen und Tiere). Diese Gene codie- alanin im Cytoplasma in ein Glucosid umge- Einzelaktivität der beteiligten Enzyme. Vorstell-
ren Enzyme der Stoffwechselwege sowie wandelt. In der Vakuole wird es mit mit Tropin bar ist es sogar, weitere Strukturanaloga für
Transportproteine. Letztere sorgen für die verknüpft. Im Endoplasmatisches Reticulum neue medizinische Anwendungen herzustellen.
Verlagerung der Biosynthese in unterschiedli- entstehen daraus die beiden Endprodukte, die Andreas Seiffert-Störiko ó
che Organellen sowie das Cytoplasma. Da- sich extrazellulär nachweisen lassen.
Die Bedeutung von cAMP für den Herzrhythmus
Der Sinusknoten ist eine Region im Her- Um diese Auswirkung zu untersuchen ha-
zen, die maßgeblich an der Regulierung ben S. Fenske et al. (Nat Commun (2020)
© 7activestudio/stock.adobe.com
des Herzrhythmus beteiligt ist. Bisweilen 11:5555) eine transgene Mauslinie verwen-
sind die genauen Mechanismen dieser det, in der die Bindung von cAMP an der CDR-
Funktion jedoch nicht vollständig aufge- Domäne durch Punktmutationen in der HCN4-
klärt. Insbesondere die Bedeutung der Sequenz (HCN4 FEA) verhindert wird. Dadurch
Bindung von zyklischem Adenosinmono- sollten die morphologischen und elektrophy-
phosphat (cAMP) an die CDR-Domäne des siologischen Folgen der fehlenden Interaktion
Ionenkanals Hyperpolarization-activated untersucht werden. Zwischen der HCN4 FEA-
cyclic nucleotide-gated cation 4 (HCN4) Mutante und dem Wildtyp zeigten sich keine feuernde Zustand kann durch Blockieren der
für die Regulation der Schrittmacherfunk- morphologischen Differenzen im Herzen. cAMP-Bindung durch das Peptid TAT-TRIP8b-
tion ist hierbei von Interesse. Allerdings konnte durch Nutzung von Patch- nano ebenfalls im Wildtypen verstärkt werden.
ó Die Schrittmacherfunktion des Sinuskno- Clamp Messungen in der HCN4 FEA-Mutante Somit scheint die CDR-Domäne für den Erhalt
tens ist für die Autorhythmie des Herzens es- eine ausgeprägte Bradykardie und eine ver- des feuernden Zustands der Sinusknotenzel-
senziell und ohne die Generierung des Schritt- stärkte Arrhythmie festgestellt werden. Zu- len wichtig zu sein.
macherstroms durch HCN-Kanalproteine un- dem kann durch die Unempfindlichkeit gegen- Y Fenske et al. haben herausgefunden, dass
möglich. Insbesondere das Isoform HCN4 ist über cAMP in HCN4-FEA Mäusen keine Be- es offenbar einen feuernden und nicht-feuern-
hierbei Hauptträger dieses Ionenstroms. Mu- schleunigung der HCN4-Kinetik festgestellt den Zustand der Sinusknotenzellen gibt. Eine
tationen in diesem Kanal führen zu Herzer- werden. fehlende cAMP-Interaktion verursacht schein-
krankungen wie Bradykardie und weiterer Interessanterweise scheinen Sinusknoten- bar Bradykardien und Arrhythmien, die mit
Arrhythmien. Zudem ist bekannt, dass das zellen der HCN4 FEA-Mutante häufiger in ei- der erhöhten Menge an nicht regelmäßig feu-
Binden von cAMP an die CDR-Domäne von nem nicht-feuernden Zustand zu sein als beim ernden Zellen zusammenhängen könnten.
HCN4 sich auf dessen Kinetik auswirkt. Aller- Wildtyp. Durch Konfokalmikroskopie konnte Dieses Wissen könnte zukünftig genutzt wer-
dings ist die Auswirkung dieser Interaktion auf zudem gezeigt werden, dass Calciumströme den, um Wege zur Behandlung von Herz-
die Regulierung des Herzrhythmus noch nicht im Sinusknoten in HCN4 FEA unregelmäßiger arrhythmien zu erforschen.
genauer untersucht worden. verteilt sind als im Wildtyp. Dieser nicht- Daniela Kruck ó
BIOspektrum | 01.21 | 27. Jahrgang59 Evolution des Schwefelstoffwechsels Die dissimilatorische Sulfatreduktion novskia (Thermoproteaceae), einem Isolat aus Heterodisulfidreduktase) enger verwandt sind (DSR) könnte bis zu 3,5 Mrd. Jahre alt der überwiegend von Archaeen besiedelten als mit anderen bakteriellen qmoAB-Genen. sein. Nachgewiesen wurde sie bei ver- sauren Oreshek-Thermalquelle. Damit ist qmoAB-Gene haben sich somit wahrscheinlich schiedenen Bakterien und bei Archaeo- V. moutnovskia neben Archaeoglobus spp. das zweimal unabhängig aus gemeinsamen Vor- globus spp. (Euryarchaeota), die diese einzige bekannte Archaeon, das über diese läufern mit hdrA-Genen gebildet. Fähigkeit aber wahrscheinlich durch hori- Eigenschaft verfügt. Bei allen anderen, inklu- Y Wahrscheinlich ist die DsrAB-vermittelte zontalen Gentransfer (HGT) von Bakterien sive verschiedener Thermoproteaceae, fehlt Reduktion von Sulfit zu Sulfid, die anders als erhalten haben. Gene für die dissimilatori- soweit bekannt zumindest ein Teil der Gene die Reduktion von Sulfat zu Sulfit kein ATP sche Sulfitreduktase (dsrAB) treten inner- oder es liegt eine Protein-verkürzende Lese- verbraucht, sehr alt – entweder älter als die halb der Archaeen auch bei den Thermo- rasterverschiebung vor. Während bei aprAB Auftrennung von Bakterien und Archaeen oder proteaceae (Crenarchaeota) auf. In die- nicht ganz klar ist, ob es sich um ursprüngli- etwas jünger, gefolgt von einem frühen HGT. sem Fall repräsentieren sie eine eigene, che Gene der Thermoproteaceae oder um Die DSR dürfte später in Bakterien aus der Archaeen-typische Linie. durch HGT erworbene Gene handelt und sat assimilatorischen Sulfatreduktion entstanden ó Nikolay A. Chernyh et al. (Nat Microbiol ohnehin eine komplexe Evolutionsgeschichte sein. Später wurde sie dann auf Archaeen (2020) 11:1428–1438) wiesen jetzt alle zur mit vielen HGT-Ereignissen aufweist, dürfte übertragen. Alternativ könnten Archaeen die DSR notwendigen Gene nach (sat, aprAB, V. moutnovskia seine qmoAB-Gene von einem DSR auch früh erworben, dann verloren und QmoABC, dsrAB, dsrC und dsrMK) sowie die Bakterium erhalten haben. Interessant ist, später wiedererworben haben. entsprechenden Proteine und die Fähigkeit dass die qmoAB-Gene von V. moutnovskia mit Johannes Sander ó zur DSR bei Candidatus Vulcanisaeta mout- bakteriellen hdrA-Genen (Untereinheit einer Dr. Kristina Beblo-Vranesevic, Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR e.V.), Institut für Luft- und Raumfahrtmedizin, Linder Höhe, D-51147 Köln, Kristina.Beblo@dlr.de Dr. Wilhelm Palm, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Im Neuenheimer Feld 28, D-69120 Heidelberg, w.palm@dkfz.de Prof. Dr. Matthias Horn, Zentrum für Mikrobiologie und Umweltsystemwissenschaften, Universität Wien, Althanstraße 14, A-1090 Wien, matthias.horn@univie.ac.at Prof. Dr. Volkmar Braun, Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie, Spemannstraße 35, D-72076 Tübingen, volkmar.braun@tuebingen.mpg.de Dr. Jonathan Wolf Mueller, University of Birmingham, Institute of Metabolism and Systems Research (IMSR) and Centre for Endocrinology, Diabetes and Metabolism (CEDAM), IBR Tower, Birmingham B15 2TT, UK, J.W.Mueller@bham.ac.uk Dr. Muriel van Teeseling, AG prokaryotische Zellbiologie, Abteilung für mikrobielle Interaktionen, Universität Jena, Philosophenweg 12, D-07743 Jena, muriel.van.teeseling@uni-jena.de Dr. Andreas Seiffert-Störiko, Sanofi GmbH, Industriepark Höchst, D-65926 Frankfurt a. M., Andreas.Seifert-Stoeriko@sanofi.com Dr. Johannes Sander, Falkenstraße 87, D-58553 Halver, jtmsander@gmx.de ó Autoren aus der jGBM Khadija Aichane, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Straße 1, D-30625 Hannover, Khadija.Aichane@stud.mh-hannover.de Daniela Kruck, Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Neurophysiologie, Carl-Neuberg-Straße 1, D-30625 Hannover, kruck.daniela@mh-hannover.de BIOspektrum | 01.21 | 27. Jahrgang
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