21 GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE Neue Therapiekonzepte - Lobby Sommersymposium 2021
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GYNÄKOLOGISCHE
ONKOLOGIE
Neue Therapiekonzepte
PARP Inhibitoren
BRUSTREKON
STRUKTION
Die implantatbasierte
Brustrekonstruktion
SCHWANGERSCHAFT
Kliniknotfallambulanzen
03 | 21
42. Jahrgang | Mai 2021
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INHALT 3
Editorial 5
Gynäkologische Onkologie
Neue Therapiekonzepte beim luminalen frühen Mammakarzinom 7
R. Würstlein, A. Hester, N. Harbeck
PARP Inhibitoren – neue Therapieoption beim metastasierten
Mammakarzinom mit BRCA1/2-Mutation 16 CME
E.-M. Grischke
CUP – die frustrierende Suche nach Ätiologie, Diagnostik und Therapie 23
N. Zahedi
OP-Roboter-Systeme verschlechtern Zervixkrebs-Prognose 27
J. M. Wenderlein
Langzeitstudie bestätigt zirkulierende Tumorzellen als valide
Prognosemarker in der Karzinomtherapie 29
K. Pachmann, A. Wesche
Brustrekonstruktion 31
Die implantatbasierte Brustrekonstruktion: Neue Optionen
Wissenschaftlicher Beirat und Kontroversen
Prof. Dr. med. André-Michael Beer,
Hattingen
U. Hille-Betz, S. Kundu
Prof. Dr. Dr. Andreas D. Ebert, Berlin
Prof. em. Dr. med. Dr. rer. nat. Henning Schwangerschaft 35
M. Beier, Aachen
Dr. med. Dr. phil. Hans-Jürgen Bickmann, Inanspruchnahme von Kliniknotfallambulanzen durch Frauen in den
Siegen ersten sechs Wochen post partum
PD Dr. med. Annett Gauruder- S. Popa, M. David, W. Henrich
Burmester, Berlin
Dr. med. Hans Uwe Feldmann, 39
Psychosomatik
Mülheim a.d. Ruhr
Prof. Dr. Eva-Maria Grischke, Tübingen Vulvodynie – Die Behandlung in der Frauenarztpraxis mit der
Prof. Dr. med. Peyman Hadji, Marburg
Patientin gemeinsam gestalten!
Prof. Dr. Andreas Hahn, Hannover
Prof. Dr. med. Nadia Harbeck, München A. Hocke
Prof. Dr. med. Peter Hillemanns,
Hannover Pharmaservice 48
Prof. Dr. med. Franz Kainer, Nürnberg
Dr. med. Franz Edler von Koch, München
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Thomas Rabe, Personalia 49
Heidelberg
Prof. Dr. med. Christl Reisenauer,
Tübingen Vorschau/Impressum 50
Prof. Dr. Stefan P. Renner, MBA,
Erlangen
Dr. med. Katrin Schaudig, Hamburg
PD Dr. med. Sarah Schott, Heidelberg
Dr. med. Claudia Schumann, Northeim
Prof. Dr. med. Alexander Strauss, Kiel
Dr. med. Nikolaus Weissenrieder,
München
Prof. Dr. med. Ludwig Wildt, Innsbruck
Prof. Dr. med. Michael von Wolff, Bern
Gender-Hinweis: Aus Gründen der besseren
Lesbarkeit wird auf eine geschlechtsspezifische
Differenzierung verzichtet. Entsprechende Be-
griffe gelten im Sinne der Gleichbehandlung
grundsätzlich für alle Geschlechter. Die ver-
kürzte Sprachform beinhaltet keine Wertung.
3/2021
Save the Date
30. KONGRESS
der Deutschen Gesellschaft für
PERINATALE MEDIZIN
24.–27. November 2021
digital
dgpm-kongress.de
EDITORIAL 5
Therapie im Fokus
Liebe Leserinnen und Leser, renzierung essentiell. Die aktuelle Neben dem Mammakarzinom wird
Stratifizierung zur Vermeidung von in dieser Ausgabe das Cancer of Un-
das Mammakarzinom ist die häu- Über- und Untertherapie sowie die known Primary (CPU)-Syndrom in
figste maligne Erkrankung der aktuellen Standardtherapien und einem Beitrag von Dr. Zahedi be-
Frau und geht mit einem Lebens- Strategien werden in einem Beitrag sprochen. Die Ätiologie, Diagnose
zeitrisiko von 12 % einher. Über von Dr. Würstlein und Kollegen be- und die Therapie werden hier an-
70.000 Mal im Jahr stellen Ärzte sprochen. hand eines Fallbeispiels erörtert.
aktuell die Diagnose bei einer
Frau, über 17.000 Frauen sterben Generell ist zu sagen, dass neben In einem weiteren Beitrag wird die
jährlich daran. der Ausdehnung des Tumors zum Bedeutung der implantatbasierten
Zeitpunkt der Diagnosestellung vor Brustrekonstruktion aufgezeigt.
Die bedeutendsten Risikofaktoren allem die Biologie des Tumors der Die implantatbasierte Sofortre-
sind hierbei endokrine Faktoren wesentliche Faktor für die Prognose konstruktion nach einer hautspa-
aufgrund der langen, hormonell ak- und somit für den weiteren Krank- renden bzw. nipplesparenden Mast-
tiven Zeit und die genetische Prädis- heitsverlauf darstellt. Die gezielte ektomie gibt der Patientin die Mög-
position. Brustkrebs ist die häufigs- Erfassung der jeweiligen biologi- lichkeit ihre körperliche Integrität
te, jedoch in der Regel nicht die ge- schen Eigenschaften des Tumors er- zu erhalten. Welche Optionen und
fährlichste Krebsart bei Frauen. möglichen eine individualisierte Kontroversen hierbei möglich
Rechtzeitig erkannt und behandelt, und zielgerichtete Therapie. Prof. sind, erläutern Dr. Hille-Betz und
sind die meisten Erkrankungen heil- Grischke setzt den Fokus auf eine ihr Kollege.
bar. bestimmte Gruppe an Patientin-
nen, bei denen eine Keimbahnmu- Viele neue Erkenntnisse und Freude
Da die Therapie des frühen Mam- tation in den Genen BRCA1 oder 2 beim Lesen dieser gyne-Ausgabe
makarzinoms zunehmend komple- nachgewiesen werden kann, was wünscht Ihnen
xer wird und dabei die Mehrheit der bei bis zu 25–30 % der Frauen mit
neu diagnostizierten Mammakarzi- einer hereditären Brustkrebsbelas- Ihre Fachredakteurin
nome betrifft, ist eine exakte Diffe- tung der Fall ist. Marlies Leupolz
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Zahlen | Daten | Fakten
Chirurgische Behandlung von frühem Brustkrebs
Chirurgische Entfernung von Krebsgewebe bei Brustkrebs:
brusterhaltendende
6,7 %
Operation allein
brusterhaltende Therapie 49,7 %
Mastektomie
30,1 %
ohne Bestrahlung
Mastektomie
13,5 %
und Bestrahlung
Zwischen 2013 und 2015 stieg die Anzahl
Quellen: Yi M et al. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics 2020 Riis M. Ann Med Surg 2020
von brusterhaltenden Therapien um 13%.
Sentinel-Lymphknotendissektion:
wichtiger Bestandteil der chirurgischen
Behandlung.
Lymphknotenmetastasen senken
das Überleben um 28 – 40 %.
Eine axilläre Lymphknotendissektion bei der Detektion von Mikrometastasen
erzielt keinen Überlebensvorteil für Betroffene:
Krankheitsfreies Überleben ohne 87,8 %, mit 84,4 %.
GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE 7
Neue Therapiekonzepte beim luminalen frühen
Mammakarzinom
R. Würstlein, A. Hester, N. Harbeck
Ca. 70 % der jährlich 75.000 Brust- Verhütungsmethoden (cave: Zy- Antihormonelle Therapie beim
krebs-Neuerkrankungen sind als so- klusunregelmässigkeiten bei hor- luminalen Mammakarzinom
genannte luminale Mammakarzi- monhaltigen IUPs) sowie gegebe- Die wichtigsten Therapieprinzipien
nome klassifiziert, d. h. Hormonre- nenfalls die Bestimmung von FSH bei der antihormonellen Therapie
zeptor-positiv (HR+) und HER2-ne- und E2 tragen zur Klärung bei und fasst die AGO 2021 zusammen
gativ; die weiteren therapierelvan- müssen vor dem Start einer Chemo- ( Abb. 1) [2].
ten Subgruppen sind triple negativ therapie bzw. antihormonellen
und HER2-positiv. Aus der Kombi- Therapie abgeklärt sein. Alle peri- Therapie der prämenopausalen
nation Grading, Ki67, Höhe des Öst- menopausalen Patientinnen wer- Patientin
rogenrezeptorstatus (ER) und Pro- den im Kontext der antihormonel- Der Standard der antihormonellen
gesteronrezeptorstatus (PR) ergibt len Therapie wie in der prämeno- Therapie mit Tamoxifen 20 mg/d für
sich die immunhistochemische pausalen Situation therapiert, auch mindestens 5 Jahre wird individuell
Unterteilung in Luminal-A- bezie- wenn durch eine Chemotherapie um die Gabe von GnRH-Analoga
hungsweise Luminal-B-like; dabei eine ggf. nur vorübergehende über 2–5 Jahre ergänzt. Dies sollte
kann nur durch Genexpressionsana- Amenorrhoe auftritt [1]. insbesondere bei erhöhtem Rezi-
lysen eine sichere molekulare Diffe- divrisiko (definiert durch sehr jun-
renzierung der beiden Typen erfol- Ergänzende Tests zur genetischen ges Alter, hohes Grading bzw. ki 67
gen, jedoch anhand der klinischen Prüfung der Therapiewirksamkeit oder pos. Nodalstatus) mit der Pa-
Faktoren eine Zuordnung. Dies (wie CYP2D6-Polymorphismus) sind tientin besprochen werden. Altena-
spielt eine große Rolle für die medi- seitens der AGO weiterhin nicht tiv kann dann bei somit gesicherter
kamentösen Therapiekonzepte empfohlen. Alle antihormonellen postmenopausaler Situation auch
(Chemotherapie gefolgt von anti- Therapien werden in der Standard- ein Aromatasehemmer mit GnRH-A
hormoneller Therapie oder reiner dosierung appliziert, dies ist für Ta- kombiniert werden [2].
antihormoneller Therapie) sowie moxifen 20 mg/d, für die Aromata-
auch die Therapieplanung bei Diag- sehemmer die Fixdosierung pro Wichtig ist die Gabe von GnRH-Ana-
nosestellung und das Ausmaß der Tablette. GnRH Analoga werden loga im 28-Tage-Rhythmus, da sonst
Diagnostik und ggf. die Intensivie- vorzugsweise q28d verabreicht [2]. Schwankungen der Ovarialfunk-
rung der Therapiemaßnahmen [1].
Grundsätzlich gehören die Hor- © AGO e. V. Generelle Prinzipien der adjuvanten endokrinen Therapie AGO ++
in der DGGG e.V.
monrezeptor-positiven , also lumi- sowie
in der DKG e.V.
Die adjuvante endokrine Therapie wird in die initiale Therapie (Jahre 1–5)
nalen Mammakarzinome zu den und die erweiterte adjuvante Therapie (EAT, Jahre 6–10+) eingeteilt.
Guidelines Breast
prognostisch günstigen Typen, da- Version 2021.1D
her ist die Vermeidung von Über- Standard-Therapiedauer der adjuvanten Therapie: 5 Jahre
© AGO e. V.
umgekehrt aber auch Unterthera- in der DGGG e.V. Erweiterte Therapiedauer nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung
pie hier besonders wichtig. Hor- sowie
in der DKG e.V.
monrezeptoren gelten (für ER wie Dauer, Wahl & Sequenz von AI oder Tam hängen v. a. von Menopausen-
Guidelines Breast status, Verträglichkeit und dem Rückfall-Risiko ab.
PR) als sicher positiv ab einem Wert Version 2021.1D
von 10 % und mehr, bei 1–10 % als Der Wechsel auf eine andere endokrine Therapie (Tam oder AI) ist
fraglich positiv [2]. besser, als die Therapie zu stoppen.
Beginn mit AI insbesondere bei lobulären Karzinomen und/oder klar
Wie schon lange bekannt, spielt da- erhöhtem Rückfall-Risiko
www.ago-online.de
rüber hinaus bei der Medikamen-
Es existiert kein ausreichend validierter Biomarker für einen frühen
tenwahl der Menopausenstatus versus einen späten Rückfall
eine wichtige Rolle: Menstruations-
und gyn. Operationsanamense, Abb. 1: Generelle Prinzipien der adjuvanten endokrinen Therapie AGO ++.
www.ago-online.de
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8 GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE
tion nicht ausgeschlossen werden Therapie der postmenopausalen Kriterien, die auf einen klinischen
können. Die Patientin muss aufge- Patientin Benefit hinweisen
klärt sein über die ergänzend not- Bei der postmenopausalen Patientin − Alleinige adjuvante Therapie mit
wendige Verhütung, da GnRH-Ana- ist die Standardtherapie die 5-jähri- Tamoxifen
loga per se keine kontrazeptive ge Therapie mit Aromataseinhibi- − Z. n. Chemotherapie (höheres Ri-
Maßnahme darstellen – außerdem tor, alternativ die Sequenztherapie siko)
natürlich über das Ausbleiben der Tamoxifen gefolgt von AI bzw. AI − Positiver Lymphknotenstatus
Menstruation. Aufgrund der unter gefolgt von Tamoxifen [2]. Dabei ist − T2/T3-Tumoren
dieser Therapie erhöhten Neben- die Wahl des Aromatasehemmers − hohes Rückfall-Risiko nach im-
wirkungen (insbesondere Arthral- (Anastrozol, Exemestan, Letrozol) munhistochemischen Kriterien
gie, Schleimhautatrophie und Libi- hier frei, lediglich für den lobulären oder Multigen Assays
doverlust) ist es besonders wichtig, Subtyps des Mammakarzinoms lie- − Erhöhter CTS5-Score
hier eng die Adhärenz zur Therapie, gen Daten vor, die auf eine erhöhte − Breast Cancer Index: BCI (H/I)
mögliche supportive Maßnahmen Wirksamkeit eines AI (BIG 1/98 Stu-
(s. u.) sowie ggf. die Umstellung auf die: Letrozol) deuten [3]. Weitere Entscheidungsfaktoren
die Tamoxifen-Monotherapie mit − Patientenwunsch, ggf. Kinder-
der Patientin im Auge zu behalten Die Alternative, insbesondere bei wunschthematik
und zum Start der Therapie gut da- Unverträglichkeit der AI bzw Non- − bisherige gute Verträglichkeit
rüber aufzuklären. Es liegen für die- Adhärenz wegen diverser Neben- der AI-Therapie bzw. Nebenwir-
se Situation der vorübergehenden wirkungen, bleibt die Therapie mit kungen
ovariellen Suppression in einer ku- Tamoxifen (sofern hier keine Kont- − Knochengesundheit
rativen Situation keine Daten vor, raindikationen vorliegen) [2]. − jüngeres Alter
die eine Ovarektomie befürworten. − Adhärenz
Ausnahme sind die BRCA-Trägerin- Bei erhöhtem Rückfallrisiko kann
nen, die alle über die Zentren für Fa- die Therapie mit Tamoxifen auf bis NEU: Aktuelle Daten zeigen, dass
miliären Brust- und Eierstockkrebs zu 10 Jahre komplettiert werden, die Hinzunahme von Abemaciclib,
angebunden bleiben sollten [1, 2]. oder dann ein Switch auf AI bzw. Ta- einem CDK4/6-Inhibitor bei erhöh-
moxifen in Abhängigkeit der Vor- tem Rezidivrisiko eine zukünftige
Wichtigster Grundsatz ist gerade therapie erfolgen [2]. Dies bietet Option beim frühen luminalen
bei der prämenopausalen Patientin sich insbesondere für die Frauen an, Mammakarzinom darstellen kann
die Einnahme einer antihormonel- bei denen perimenopausal zu- [5, 6]. CDK4/6-Hemmer (Palboocic-
len Therapie über mehrere Jahre. nächst mit Tamoxifen gestartet lib, Ribociclib, Abemaciclib) stellen
wurde. Ggf. sind hier nach Umstel- die Standardtherapie beim metas-
NEU: Dies wird oft im weiteren lung auf Aromatasehemmer eine tasierten luminalen Mammakarzi-
Nachsorgeverlauf zu thematisieren einmalige oder wiederholte Kont- nom dar [2].
sein, wenn der Kinderwunsch der rollen des laborchemischen Meno-
Patientin/des Paars zur Sprache pausenstatus indiziert. Bei postme- Während die Daten zu Palbociclib in
kommt. Hier sollte eine sehr indivi- nopausalen Patientinnen, die mit der PALLAS- [7] und in der Penelo-
duelle Beratung bzgl. einer mögli- einem AI gestartet haben, ist die pe-B-Studie [8] keinen Zusatznut-
chen Therapiepause nach frühes- maximale AI-Therapiedauer basie- zen zusätzlich zur endokrinen Stan-
tens zwei Jahren Einnahme der rend auf Daten der ABCSG16-Studie dardtherapie zeigen konnten, sind
antihormonellen Therapie über 7 Jahre. Eine 10-jährige Therapie- die Ergebnisse der MONARCH-E-
möglichst kurze Zeit für eine dauer war hier nicht effektiver, je- Studie positiv – hier wurde die Risi-
Schwangerschaft ermöglicht wer- doch mit mehr Nebenwirkungen, kostratifizierung aufgrund klini-
den. Nach Abschluss der antihormo- v. a. auch in Bezug auf die Knochen- scher Hochrisikokriterien wie No-
nellen Therapie (mindestens 5 Jah- gesundheit, verbunden [4]. Über dalstatus, hohem Ki67 oder G3 ge-
re) gibt es keinen Hinweis für eine den CTS5-Kalkulator kann dieses Ri- troffen, sodass die Zulassung für die
Prognoseverschlechterung bei Mut- siko berechnet werden. adjuvante Therapie mit 2 Jahren
ter und Kind durch eine Folge- Abemaciclib zusätzlich zur adjuvan-
schwangerschaft. Die Brustzentren Entscheidungskriterien für die er- ten endokrinen Therapie (AI, Tamo-
bieten hier entsprechende Bera- weiterte, das heißt über 5 Jahre lau- xifen) erwartet wird [5, 6]. Diese
tungssprechstunden für die Paare fende, antihormonelle Therapie Möglichkeit steht dann auch prä-
an [2]. sind für die Jahre 6–10 [2]: menopausalen Patientinnen zur
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GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE 9
Verfügung, die die Therapie wide- Eine allgemeine Übersicht zur en- NEU: Wie bei allen Tumortypen soll-
rum um GnRH-Analoga ergänzt. dokrinen Therapie nach AGO 2021 te auch hier bei prämenopausalen
mit den alternativen Therapieop- Frauen mit zukünftigem Kinder-
Die MONARCH-E-Studie (NCT03155997) tionen ist in Tabelle 1 aufgelistet. wunsch vor Start der Chemotherapie
war bei bislang noch kurzem Follow- eine Beratung durch Fertiprotekt im
Up positiv: das iDFS wurde durch Chemotherapie beim luminalen Kinderwunschzentrum erfolgen so-
Hinzunahme von Abemaciclib für 2 Mammakarzinom wie allen prämenopausalen Frauen
Jahre zur ET signifikant mit einer HR Bei Indikation zur ajduvanten Che- zum Ovarschutz, insbesondere allen
von 0,71, das dDFS mit einer HR von motherapie (Entscheidungsalgorith- Frauen unter 40, eine Ovarprotek-
0,69 verbessert. Es gab keine neuen mus s. u.) werden anthracylin-taxan- tion mit GnRH-Analoga alle 28 Tage
Sicherheitssignale; einige AI-assozi- haltige Schemata bzw. zunehmend für die Dauer der Chemotherapie
ierte Nebenwirkungen (Arthralgien) anthracyclinfreie Therapien (z. B. 6 und beginnend mind. 48 Stunden
waren in der Abemaciclib-Subgrup- Zyklen Docetaxel Cyclophophamid) vor der ersten Chemotherapie (bes-
pe seltener. Ca. 20 % der Patientin- eingesetzt. Bei einer sicheren Chemo- ser 1–2 Wochen vorab), zu Reduk-
nen haben die Studienmedikation therapieindikation (z. B. Hochrisiko tion von Threapiespätnebenwirkun-
abgebrochen. In die MONARCH-E- mit 4 Lymphknoten) kann die Che- gen angeboten werden. Diese The-
Studie wurden ausschließlich Patien- motherapie auch neoadjvuant appli- rapie erfolgt in den onkologischen
tinnen mit Hochrisiko-Mammakarzi- ziert werden und folgt den Standards Praxen/Kliniken [2].
nom ( 4 LK oder 1–3 LK und T3 der Neoadjuvanz [2]. Alle diese Pa-
oder G3 oder Ki67 20 %) einge- tienten qualifizieren sich für eine NEU: Inwieweit neue Therapisub-
schlossen [5, 6]. Weitere Studien- konsequente post-neoadjuvante stanzen wir PARP-Inhibitoren hier
daten zu dieser Therapieerweite- antihormonelle Therapie und erfül- in die Therapiesequenzen Eingang
rung stehen aus. len die Kriterien der erweiterten anti- finden, werden die Studiendaten,
hormonellen Therapie (s. o.) und oft die für 2021 erwartet werden, zei-
Hier bieten Studien wie die ADAPT- auch die Studienoptionen.[2] gen. Wichtige Informationen wer-
late-Studie der WSG die Möglich-
keit, auch Patientinnen aus den
Nachsorgesprechstunden 2–6 Jahre Optionen der Erweiterten
nach erfolgter OP und unter bereits Optionen für Jahr 1–5 Adjuvanz nach 5 Jahren
(Jahr 6–10)
laufender antihormoneller Thera-
pie bei erhöhtem Rückfallrisiko den Prämenopausal Tamoxifen 5 Jahre Weitere 5 Jahre Tamoxifen
Zugang zu CDK4/6-Inhibitoren in (niedriges Rezidivrisiko)
der Ergänzung für bis zu 2 Jahre. GnRH-Analoga (OFS) über 2,5–5 Jahre AI nach zuvor
Kriterien für eine mögliche Studien- 2–5 Jahre plus Tamoxifen bei 5 Jahren Tamoxifen, wenn
teilnahme sind: Hohes klinisches höherem Rezidivrisiko eindeutig postmenopausal
oder genomisches Risiko bzw. mitt- GnRH-Analoga (OFS) über 5 Jahre Tamoxifen nach zuvor
leres klinisches Risiko bei unbe- 2–5 Jahre plus AI bei höherem 2–5 Jahre Kombination mit GnRH
kanntem genomischen Risiko in Ab- Rezidivrisiko
hängigkeit von Nodalstatus, Gra- GnRH-Monotherapie bei
ding, Ki67 und Genexpressionsana- Kontraindikation zur anti-
lyse bzw. non pCR nach neoadju- hormonellen oralen Therapie
vanter Chemotherapie. Postmenopausal Aromatasehemmer Fortführung Tamoxifen
bis zu 10 Jahre
Endokrine Therapie beim
Sequentielle Therapie AI Nach 5 Jahren Tamoxifen AI
männlichen Mammakarzinom
Tamoxifen für bis zu 5 Jahre
Die Therapie des luminalen Mam-
makarzinoms, dem häufigsten Tu- Sequentielle Therapie Tamoxifen Verlängerung AI für 2–5 Jahre
AI nach AI
mortyp beim Mann, folgt den Prin-
zipien der postmenopausalen Pa- Tamoxifen
tientin. In der Regel wird Tamoxifen
Männliches Tamoxifen Keine Daten
eingesetzt, finale Studiendaten zu
Mammakarzinom
Aromatasehemmern (mit oder oh-
ne GnRH-Analoga) stehen aus [2]. Tab. 1: Endokrine Therapie nach AGO 2021 mit den alternativen Therapieoptionen.
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10 GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE
Infokasten: Nachdem der GBA zunächst 2019 iDFS (91,6 % bei Chemotherapie +
Genexpressionstests zur bei N0-Status (!) die Verwendung ET vs. 91,9 % bei ET). Postmenopau-
Prüfung des Rezidivrisikos von Oncotype DX zugelassen hat, sale Patientinnen profitierten auch
Daten aus prospektiven wurden 2020 alle vier in Deutsch- in keiner Subgruppe (RS 0–13 vs.
Therapiestudien: land verfügbaren Tests bei N0 in die 14–25; 1 vs. 2–3 befallene LK) von
− 21-Gene Recurrence Score (On- Kostenübernahme übernommen der adjuvanten Chemotherapie. So-
cotype DX *) → TailorX-Studie, und stehen über die Brustzentren mit kann bei postmenopausalen Pa-
WSG-PlanB-Studie, ADAPT- zur Verfügung. Die AGO hat auch tientinnen auch bei Nodalbefall
Studie, RxPONDER-Studie 2021 alle vier Genexpressionsanaly- (1–3 Lymphknoten) bei RS 25 auf
− 70-Gene Breast Cancer Recur- sen trotz unterschiedlicher Daten eine Chemotherapie verzichtet
rence Assay (MammaPrint *) für verschiedene Patientenkollekti- werden. In der Prämenopause hin-
→ MINDACT-Studie ve und des Fehlens von prospekti- gegen ergab sich ein 5-Jahres-iDFS-
ven Therapiestudien für zwei der Benefit von ca. 5 % durch Hinzu-
Daten aus prospektiv geplanten vier Tests mit einem „+“ bewertet nahme der Chemotherapie (94,2 %
retrospektiven Analysen großer und empfiehlt weiterhin die Stu- bei Chemotherapie + ET vs. 89 %,
Studiengewebebanken: dienteilnahme [2]. bei alleiniger ET). Dieser Benefit war
− 11-Gene-Score EPclin bei prämenopausalen Patientinnen
(EndoPredict ) Folgende Tests und prospektive Stu- bei höherem RS etwas deutlicher als
− PAM50 Risk-of-Recurrence- dien liegen hier zugrunde ( Info- bei niedrigerem RS (5-Jahres-iDFS-
Score (Prosigna ) kasten). Benefit durch Chemotherapie bei
RS 0–13: 3,9 %, bei RS 14–25: 6,2 %).
Hauptproblematik im klinischen All- Die Anzahl der befallenen LK beein-
den sicher auch die laufenden Stu- tag ist die Tatsache, dass trotz pros- flusste bei prämenopausalen Pa-
dien mit Hinzunahme von Immun- pektiver Studiendaten aus vier gro- tientinnen den Benefit durch die
therapien zur Chemotherapie beim ßen Studien (Plan B, ADAPT, RxPON- Chemotherapie nicht (5-Jahres-
luminalen Hochrisikomammakarzi- DER und MINDACT [9–11]) diese Kos- iDFS-Benefit durch Chemotherapie
nom (z. B. Keynote 756, Checkmate- tenübernahme bei nodalpositiver Si- bei 1 LK 5,2 %, bei 2–3 LK 5,1 %).
7FL) hinzufügen. tuation nicht gewährleistet ist, was Möglicherweise spielt bei prämeno-
erneut die Kostendiskussion im indi- pausalen Frauen neben der direkt
Therapiesequenz viduellen postoperativen Patienten- zytotoxischen Komponente der
Zur Entscheidungsfindung, ob beim gespräch im Brustzentrum und in Chemotherapie die Chemothera-
luminalen Mammakarzinom die der Praxis bedingt, sofern nicht eine pie-induzierte ovarielle Suppres-
rein endokrine Therapie bzw. die Studienteilnahme möglich ist. Real sion eine Rolle beim beobachteten
Sequenz-Chemotherapie gefolgt world-Daten sowie die Studien- Benefit [10].
von endokriner Therapie eingesetzt daten v. a. aus Deutschland legen
werden, tragen folgende Faktoren nahe, dass hier zeitnahe Lösungen Beim SABCS 2020 wurden aus
bei [2]: seitens der zuständigen Behörden Deutschland in zwei Hauptvorträ-
− Alter, Menopausenstatus, Allge- und Kostenträger zu einer Therapie- gen Ergebnisse aus der ADAPT
meinzustand und Komorbiditäte individualisierung insbesondere HR+HER2-Studie der Westdeut-
− Tumorgröße und Nodalstatu unter dem Aspekt Chemotherapiei- schen Studiengruppe (WSG) vorge-
− Proliferationsfaktoren (Grading, indikation ja/nein nötig sind. stellt. Die ADAPT-Studie vereint das
Ki67) Konzept einer endokrinen Induk-
− Genexpressionsanalysen (Onco- Zu nodal-positiven Patientinnen tionstherapie mit dem Einsatz von
type DX, Mammaprint, Endopre- wurden auf dem SABCS 2020 die Oncotype DX und der Untersu-
dict, Prosigna) ersten Daten der RxPonder-Studie chung der Ki67-Dynamik als Marker
− Patientenwunsch gezeigt: Patientinnen mit 1–3 befal- für das Ansprechen auf die endokri-
lenen Lymphknoten (ca. 65 % hat- ne Induktionstherapie. In dieser
Insbesondere die Möglichkeit der ten einen befallenen LK) und einem Studie wurden prätherapeutisch an
zusätzlichen Genexpressionsanaly- RS von 0–25 erhielten eine adjuvan- der Stanze RS und Ki67 bestimmt.
se hat hier die Individualisierung te ET + Chemotherapie oder eine al- Die Patientinnen erhielten dann
der Therapie und auch die Reduk- leinige ET. In der Postmenopause eine 3-wöchige endokrine Induk-
tion der Chemotherapieindikatio- ergab sich kein Benefit der Chemo- tionstherapie gefolgt von einer er-
nen relevant beeinflusst [1]. therapie bezüglich des 5-Jahres- neuten Ki67-Bestimmung im OP-
3/2021Signifikanter
OS-Vorteil1,*
Verzenios®
Eine Entscheidung für das
Leben Ihrer Patientinnen
Konsistente PFS-Vorteile:2
» In Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor
oder Fulvestrant
» In 1st- und 2nd-Line
» Auch bei Patientinnen mit viszeraler
Erkrankung oder frühem Rezidiv
Der erste & einzige CDK4 & 6 Inhibitor mit kontinuierlicher Gabe#
* In Kombination mit Fulvestrant.
PP-AL-DE-0698 September 2020
# Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg 2 x tgl. Verzenios® sollte kontinuierlich eingenommen werden, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Bestimmte Nebenwirkungen
können eine Dosisunterbrechung und/oder -reduktion erforderlich machen. Weitere Informationen entnehmen Sie der Fachinformation (aktueller Stand).
1. Sledge GW et al. The Effect of Abemaciclib plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer that Progressed on Endocrine Therapy – MONARCH 2. JAMA Oncol.
2019; doi:10.1001/jamaoncol.2019.4782: E1–E9. 2. Verzenios® Fachinformation (aktueller Stand).
Verzenios® 50 mg/100 mg/150 mg Filmtabletten. Wirkstoff: Abemaciclib. Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält entsprechend der Bezeichnung 50 mg, 100 mg bzw. 150 mg Abemaciclib; Sonsti-
ge Bestandteile: Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-Hydrat, Natriumstearylfumarat; Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid
(E171), Macrogol (E1521), Talkum (E553b), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) [nur bei 50 mg und 150 mg Tabletten], Eisen(III)-oxid (E172) [nur bei 50 mg Tabletten]. Anwendungsgebiete: zur Behandlung von
Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit einem
Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit
einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinising Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Neben-
wirkungen: sehr häufig (≥ 1/10): Diarrhö, Infektionen, Neutropenie, Anämie, Fatigue, Übelkeit, Erbrechen und verminderter Appetit, Leukopenie, Thrombozytopenie, Dysgeusie, Schwindel, Alopezie, Pruritus,
Ausschlag, Pyrexie, ALT- und AST- Erhöhung; häufig (≥ 1/100, < 1/10): Lymphopenie, erhöhter Tränenfluss, venöse Thromboembolie, trockene Haut, Muskelschwäche, interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/
Pneumonitis; Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100): febrile Neutropenie. Warnhinweise: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Enthält Lactose. Weitere Hinweise: Siehe Fachinformation. Verschrei-
bungspflichtig. Pharm. Unternehmer: Eli Lilly Nederland B.V.; Papendorpseweg 83; 3528 BJ Utrecht; Niederlande. Vertrieb: Lilly Deutschland GmbH, Werner-Reimers-Straße 2-4, 61352 Bad Homburg,
Deutschland. Stand der Information: Jan. 2020
www.verzenios.de | www.play.lilly.com12 GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE
Präparat. Ein Ki67-Wert von 10 % ggf. künftig als zusätzlicher Marker NEU: Das Konzept der endokrinen
im OP-Präparat wurde als endokri- dienen, um auf eine Chemothera- Induktionstherapie lässt sich sehr
nes Ansprechen gewertet. Ab 4 be- pie verzichten zu können – auch bei gut in den Ablauf im Brustzentrum
fallenen Lymphknoten, bei hohem jungen Frauen 50 Jahren. integrieren: Erfüllt die Patientin die
RS oder intermediärem RS (12–25) Kriterien eines mittleren klinischen
und fehlendem endokrinen An- Bei 0–2 Lymphknoten zeigte sich bei Risikos bei Diagnosestellung, so er-
sprechen wurde eine Chemothera- intermediärem RS und gutem endo- hält sie im Rahmen der Erstvorstel-
pie durchgeführt. Bei 1–3 Lymph- krinem Ansprechen ein besseres lung für 3–4 Wochen die antihormo-
knoten, niedrigem RS (0–11) oder Outcome als bei 3 befallenen nelle Therapie und einen OP-Termin.
auch bei intermediärem RS (12–25) Lymphknoten (dDFS 92,4–96,6 %
mit endokrinem Ansprechen, wur- bei 0–2 LK vs. 75,9 % bei 3 LK). Somit Dies erfolgt bei der prämenopausa-
de eine alleinige ET durchgeführt. ist bei 3 befallenen Lymphknoten len Patientin mit Tamoxifen bzw.
Bei alleiniger ET zeigte sich ein 5- und intermediärem RS trotz gutem GnRH-Analoga plus Tamoxifen/AI,
Jahres iDFS von etwa 93 % und ein Ki67-Abfall eine Chemotherapie bei der postmenopausalen Patien-
OS von etwa 98 % – sowohl in der wahrscheinlich doch prognosever- tin mit AI. Postoperativ können
Gruppe mit niedrigem RS als auch in bessernd [11]. Der Unterschied zu dann der Vergleich Ki67 aus der
der Subgruppe mit intermediärem den Daten der RxPONDER-Studie Stanzbiopsie und dem OP-Präparat
RS und endokrinem Ansprechen. bei den prämenopausalen Patien- sowie das Ergebnis der Genexpres-
Das Überleben unter alleiniger ET tinnen lässt sich wahrscheinlich da- sionsanalyse aus der Stanzbiopsie
war bei Patientinnen mit bis zu drei durch erklären, dass in ADAPT nur (wichtig: nicht aus dem OP Präparat
befallenen Lymphknoten, interme- die jungen Frauen mit einem frü- nach endokriner Vorbehandlung)
diärem RS und endokrinem Anspre- hen endokrinen Ansprechen bei herangezogen werden für eine in-
chen somit genauso gut wie bei RS12–25 ohne Chemotherapie be- dividuelle Indikationsstellung Che-
niedrigem RS (0–11). Diese Daten handelt wurden, in RxPONDER wur- motherapie ja/nein, und dies bei bis
waren nicht altersabhängig. Somit den hier alle Patientinnen ohne zu 2 befallenen Lymphknoten (zur
kann der dynamische Ki67-Verlauf Vorselektion randomisiert. Kostenfrage s. o.) [1].
Behandlung Follow-up
Screening
Behand-
Follow-up
lung
Tage Jahre
| 21 ± 7 | Start 1 2 3 4 5 |
ADAPT
Luminal-B-like (G3 oder KI-67 20 % oder klinisch nodalpositiv
Low Risk
nicht Teil der
Studie
Genomische Signatur (Oncotype DX®)
Arm 1 Ribociclib
Endokrine Therapie
EOT
Aromatase-Inhibitoren
(+GnRH-Agonist, nach Wahl des Untersuchers
oder cT2–4c
falls prämenopausal)
R
Endokrine Therapie ADAPT
KI-67-
nach Wahl des Intermedia
Response CTx
Untersuchers Endokrine Therapie
EOT
Risk (16–24
nach Wahl des Untersuchers
Wochen)
n = 5.600 Operation
(geschätzt) oder Biopsie n = 1.670 Arm 2
ADAPT
Low Risk
* neoadjuvante Therapie für bis zu 6 +/– 2 Monate erlaubt
nicht Teil der
** neoadjuvante Therapie für bis 24 Wochen erlaubt (abhängig
Studie
vom Schema)
Abb. 2: Design der Studie ADAPTcycle zum Einsatz des CDK4/6-Inhibitors Ribociclib beim frühen Mammakarzinom nach endokriner
Induktionstherapie. EOT = Ende der Therapie, CT = Chemotherapie; modifziert nach [3].
3/2021onnenten:
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Fertig und los geht’s: recherchieren, speichern, ausdrucken!14 GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE
Damit findet die Idee einer kurzen chen noch postoperativ abzuschät- pressionsanalysen werden Patien-
präoperativen endokrinen Thera- zen, wenn zwar ein RS-Ergebnis tinnen bei mittlerer Risikosituation
pie auch beim Luminaltyp nun ihren vorliegt, die präoperative endo- in Chemotherapie gefolgt von ET für
Platz in den Therapiealgorithmen krine Therapie jedoch nicht durch- insgesamt 5 Jahre versus 2 Jahre Ri-
des primären Mammakarzinoms. geführt wurde (www.enrep.info). bociclib plus AI mit und ohne GnRH
Zur Abschätzung des individuellen gefolgt von ET für insgesamt 5 Jahre
Ansprechens auf eine endokrine Moderne Studienkonzepte randomisiert ( Abb. 2, S. 12).
Therapie bewertet die AGO 2021 Die aktuellen Studienkonzepte
dieses Vorgehen mit „+“ aufgrund zum luminalen Mammakarzinom Nachsorge
der überzeugenden internationa- kombinieren die als neu aufgeführ- Die Nachsorgeempfehlungen unter-
len Datenlage aus ADAPT, POETIC ten Strategien der endokrinen In- scheiden sich nicht wesentlich in Ab-
und anderen Studien zu diesem duktion mit dem Einsatz von hängigkeit vom Tumortyp. Während
Thema [2]. CDK4/6-Hemmern zur noch besse- jedoch beim TNBC und HER2-positi-
ren und individuelleren Therapies- ven Mammakarzinom das Rückfallri-
Basierend auf den Daten der tratifizierung. siko insbesondere in den ersten Jah-
ADAPT-Studie wurde ein prädik- ren hoch ist, bleibt dieses beim HR+
tiver Algorithmus veröffentlicht, Bestes Beispiel dafür ist die ADAPT- Mammakarzinom über die Jahre ein
mit dem abgeschätzt werden cycle-Studie der WSG: ADAPTcycle stabiles, aber persistierendes Rück-
kann, wie hoch die Wahrschein- vereint die Genexpressionsanalyse, fallrisiko [1].
lichkeit für ein endokrines An- die Evaluation des prognostischen
sprechen ist. Dies kann im klini- Markers Ki67, das Konzept der kur- Insbesondere zur Thematik des
schen Alltag genutzt werden, um zen endokrinen Induktionstherapie Nebenwirkungsmanagements unter
zu prüfen, ob eine endokrine In- und den Einsatz von CDK4/6-Inhibi- antihormoneller Therapie und zur
duktionstherapie mit Beurteilung toren: Patientinnen erhalten prä- Aufrechterhaltung der Therapieein-
des dynamischen Ki67-Verlaufs im operativ für 3 Wochen eine endokri- nahme der oralen Medikamente fin-
individuellen Fall sinnvoll scheint ne Standardtherapie. Je nach Ki67- den sich in den Kapiteln Nachsorge,
oder um dieses endokrine Anspre- Verlauf und molekularen Genex- Gynäkologische Probleme, Supporti-
ve Therapie sowie Komplemen-
tärmedizin und Osteoonkologie
Zusammenfassung
wichtige Hinweise. Dabei umfasst
Die Therapie des frühen Mammakarzinoms wird zunehmend komplexer das Nebenwirkungsspektrum vie-
und betrifft dabei die Mehrheit der neu diagnostizierten Mammakarzino- le Organsysteme: insbesondere sind
me. Beim HR+, HER2+ Mammakarzinom differenzieren wir heute in Lumi- dies Hitzewallungen, Thromboseri-
nal-A- und B-(like-)Karzinome anhand klinischer und pathologischer Para- siko, Arthralgie, Osteoporose, Kog-
meter und individualisieren sowohl Therapiesequenz wie auch die Wahl nition sowie das minimal erhöhte
der Medikamente (endokrine Therapie, ggf. Chemotherapie). Tumorsta- Risiko für ein Endometriumkarzi-
dium, Tumorbiologie, ki67 und Genexpressionsanalysen helfen hier bei der nom unter Tamoxifen [1].
Stratifizierung zur Vermeidung von Über- und Untertherapie. Wir präsen-
tieren die aktuellen Standardtherapien sowie neue Strategien und stellen Als eine Möglichkeit der gleichzei-
das Konzept der endokrinen Induktion (3–4 Wochen präoperative endokri- tigen Therapie (Osteoporose) und
ne Therapie sowie Nutzung der individuellen dynamischen Marker ki67 Prävention (Rückfallrisikoreduk-
und Genexpressionsanalyse zur individuellen Therapieindikation einer tion) bieten sich hier die oralen
Chemotherapie beim luminalen Mammakarzinom) bei bis zu drei befalle- bzw. i.v. applizierten Bisphospho-
nen Lymphknoten vor. Bei den (oralen) adjuvanten Therapien spielt die nate für alle postmenopausalen
Therapieadhärenz in der Nachsorge eine besondere Rolle. Inwieweit neue Patientinnen (dies bezieht sich
Therapiesubstanzen wie CDK4/6-Inhibitoren und PARP-Inhibitoren die auch auf alle Patientinnen unter
Therapiekonzepte beim HR+ Mammakarzinom weiter beeinflussen, wer- GnRH-Applikation) an [2].
den die laufenden Studien- und Zulassungsprüfungen zeigen.
Die offene Kommunikation mit der
Schlüsselwörter: frühes, luminales Mammakarzinom – endokrine The- Patientin spielt hier eine entschei-
rapie – Genexpressionsanalyse – endokrine Induktion – neue Thera- dende Rolle in der Wahl der anti-
pien – Nachsorge hormonellen Therapie und Begleit-
medikation und -maßnahmen, der
3/2021GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE 15
Adhärenz zu dieser Therapie über
Summary
viele Jahre, auch unter Berücksichti-
gung der persönlichen Lebensum- New therapy concepts for luminal early breast cancer
stände und der Einflussnahme R. Würstlein, A. Hester, N. Harbeck
durch lebensstilverändernde Maß-
nahmen (insbesondere Bewegung Therapy of early breast cancer is getting increasingly complex, affecting
und Ernährung). most of the newly diagnosed breast cancer cases. HR+ HER2+ (luminal)
breast cancer can be subdivided into luminal A and B (like) cancer based
Fazit on clinical and pathological parameters. Both therapy sequence and the
Individualsierung der Therapiese- use of specific of drugs (endocrine therapy, chemotherapy if necessary)
quenzen und der Medikationen: is chosen individually for each patient. Tumor stage, tumor biology, ki67
→ Bei HR+/HER2- und 4 und mehr expression levels and gene expression analyses are useful for stratifica-
befallene Lymphknoten (oder er- tion and to avoid over- and under-therapy. In this manuscript, we pre-
höhtem Wert in der Genexpres- sent the current standard therapies as well as new therapy strategies.
sionsanalyse [Oncotype DX : We introduce the concept of endocrine induction (3–4 weeks of preope-
25]): Chemotherapie → endo- rative endocrine therapy as well as individual indication for chemother-
krine Therapie (ET); ggf. + Ab- apy using dynamic ki67 expression and gene expression analysis) in pa-
emaciclib (off-label) tients with up to three affected lymph nodes. For (oral) adjuvant thera-
→ HR+/HER2- und 0–3 befallene pies, treatment adherence during follow-up is especially important. The
Lymphknoten: Endokrine Induk- extent to which new drugs such as CDK4/6 inhibitors and PARP inhibitors
tion für 3–4 Wochen präoperativ will further influence therapy concepts in HR+ early breast cancer will be
und Nutzung der individuellen shown by the results of the ongoing trials.
dynamischen Marker ki67 und
Genexpressionsanalyse aus der Keywords: early luminal breast cancer – endocrine therapy – gene ex-
Stanzbiopsie. Genexpressions- pression analysis – endocrine induction – new therapies – follow-up
test an Stanze (Oncotype DX –
bei pN1 keine Regelleistung) und
3 Wochen präop. ET (prämeno- 2. AGO Kommission Mamma. Aktuelle sib), Pfizer (Exemestan, Palbociclib) und
Empfehlungen 2021, Version 2021. 1D. Veracyte (Nanostring). A. Hester erklärt
pausal GnRH + TAM/AI); postme- http://www.ago-online.de/de/infot- Vertragshonorare und Fortbildungen der
nopausal RS 0–25: alleinige ET hek-fuer-aerzte/leitlinienempfehlun- Firma Roche und Pfizer, zusätzlich Hono-
(cave: hohe Tumorlast bzw. feh- gen/mamma/ rar für Advisory Board von Roche erhalten
3. Westdeutsche Studiengruppe GmbH; zu haben. N. Harbeck erklärt Honorare für
lendes ET Ansprechen); präme- www.wsg- online.com Vorträge und/oder Beratung von Astra Ze-
nopausal RS 0–11 oder RS 4. Ruhstaller T et al. Adjuvant Letrozole neca, Caiichi-Sankyo, Lilly, MSD, Novartis,
12–25/ET Ansprechen (ki67post and Tamoxifen Alone or Sequentially Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Sandoz/Hexal,
for Postmenopausal Women With Hor- Seattle Genetics erhalten zu haben.
10 %): alleinige ET, sonst Che- mone Receptor-Positive Breast Cancer:
motherapie → ET Long-Term Follow-Up of the BIG 1–98 Korrespondenzadresse:
→ Einschluss in laufende Studien: Trial. J Clin Oncol 2019; 37(2): 105–114 PD Dr. med. Rachel Würstlein
5. Gnant M et al. Abstract GS3-01: A pro- Brustzentrum, Klinik und Poliklinik für
ADAPTcycle, ADAPTlate (2–6 J. spective randomized multi-center pha- Frauenheilkunde und Geburtshilfe und
nach Primärdiagnose) se-III trial of additional 2 versus additio- CCC München
→ Nachsorge: Therapiebegleitung, nal 5 years of anastrozole after initial 5 LMU Klinikum
years of adjuvant endocrine therapy – Marchioninistr. 15
Therapieadhärenz, Lebensstil, results from 3.484 postmenopausal 81377 München
postmenopausal: Bisphosphonate women in the ABCSG-16 trial 2018; Tel.: 089 4400 7 7581
78(4): GS3-01-GS3-01 rachel.wuerstlein@med.uni-muenchen.de
www.lmu-brustzentrum.de
Die einzig effektive antihormonelle Vollständige Literatur unter:
Therapie beim HR +, luminalen frü- https://medizin.mgo-fachverlage.de/
hen Mammakarzinom ist die auch gyne/literatur-gyne/
tatsächlich eingenommene anti- Interessenkonflikt:
hormonelle Therapie. Die Autorin R. Würstlein erklärt, im Rah-
men von Beratertätigkeit, Studientätig-
PD Dr. med.
keit und Vorträgen für folgende Firmen
Rachel Würstlein
Literatur: (Produkten) tätig zu sein: Agendia (Mam-
1. Würstlein R & Harbeck N. therapieta- maprint), Astra Zeneca (Anastrozol, Ola-
bellen | Mammakarzinom. mgo Fach- parib – inkl. Reiseunterstützung), Exact
verlage 2020 Sciences (Oncotype DX ), Lilly (Abemacic-
lib), Novartiv (Ribociclib, Letrozol, Alpeli-
3/202116 GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE
CME
PARP Inhibitoren – neue Therapieoption beim
metastasierten Mammakarzinom mit
BRCA1/2-Mutation
E.-M. Grischke
Das Mammakarzinom ist, mit ca. für eine Testung gelten neben den sind. Betrachtet man die Biologie
70.000 Neuerkrankungen pro Jahr bekannten Kriterien, wie dem Alter der Mammakarzinome bei Muta-
weiterhin der häufigste maligne Tu- bei Ersterkrankung und familiären tionsträgerinnen so findet man in
mor der Frau. Neben der Ausdeh- Risikofaktoren auch die Triple-Nega- über 80 % der Mammakarzinome
nung des Tumors bei Diagnosestel- tivität des Tumors, bei Patientinnen duktal invasive Karzinome mit
lung ist vor allem die Biologie des bis 50 Jahre und ein fehlendes An- einem höheren Anteil an G2 und G3
Tumors von wesentlicher Bedeu- sprechen auf eine Therapielinie in der Tumoren. 75–80 % der Karzinome
tung für die Prognose und den wei- Metastasierung. Es sind ausschließ- mit nachgewiesener BRCA1-Muta-
teren Krankheitsverlauf. Eine ge- lich gBRCA 1/2-Mutationsträgerin- tion und 25–30 % der Mammakar-
zielte Erfassung der biologischen nen, die im Rahmen einer metasta- zinome mit BRCA2-Mutation sind
Eigenschaften der Tumore ermög- sierten Erkrankung mit PARPi behan- Hormonrezeptor negativ. Eine
licht eine individualisierte und ziel- delt werden können. HER2-Überexpression findet man
gerichtete Therapie [1–5]. nur bei 10 % der invasiven Karzino-
Tumorcharakteristika bei me. Der Anteil an triple-negativen
Eine spezielle Gruppe stellen Patien- BRCA-1/2-Mutationsträgerinnen Karzinomen beträgt 70 % bei
tinnen dar, bei denen eine Keim- mit Mammakarzinom BRCA1-Mutationsträgerinnen und
bahnmutation in den Genen BRCA1 Eine Testung auf Keimbahnmuta- 15–20 % bei BRCA2-Mutationsträ-
oder 2 nachgewiesen werden kann. tionen bei Mammakarzinom-Pa- gerinnen. Dies erklärt, warum ins-
Dies ist in bis zu 25–30 % der Frauen tientinnen erfolgt initial ausschließ- besondere bei Patientinnen mit tri-
mit einer hereditären Brustkrebsbe- lich bei entsprechender familiärer ple-negativen Tumoren eine Tes-
lastung der Fall. Für diese Risikopati- Hochrisikosituation, gemäß dem tung der Keimbahn von wesentli-
entinnen ist, gemäß Empfehlungen Vorgabenkatalog des Konsortiums cher Bedeutung ist, insbesondere
des deutschen Konsortiums für here- für erblichen Brust- und Eierstock- unter dem Aspekt, dass neben PDL-
ditäre Brust-und Eierstockkrebser- krebs. Weiterhin sind es Patientin- 1-Antikörpern wie Atezolizumab
krankungen, ein eigenes Früherken- nen bis zum 35. Lebensjahr mit der bei PDL-1-Positivität auch PARPi
nungsprogramm erstellt worden. Diagnose Mammakarzinom und Pa- eingesetzt werden können [7–13].
Mittlerweile stehen auch spezielle tientinnen mit der Diagnose triple-
therapeutische Maßnahmen, in negativer Tumor, im Rahmen der Was sind PARPi – Definition der
Form der sogenannten PARP-Inhibi- Primärdiagnose bis zum 50. Lebens- Substanzklasse
toren (PARPi), zur Verfügung. jahr [6], die getestet werden. Ent- Der Begriff PARPi steht für Inhibito-
sprechend der guten Daten für den ren der Poly (ADP-ribose) Polyme-
Das Ovarialkarzinom wird bereits in Einsatz von PARPi bei Patientinnen rasen, die in der Lage sind, durch Zy-
mehreren Situationen mit PARPi be- mit Mutationsnachweis in der Me- tostatika induzierte, DNA-Schäden bei
handelt. Dies ist möglich sowohl bei tastasierung und bei Patientinnen Mutationsträgerinnen zu reparieren.
BRCA1/2-Mutationsnachweis in der mit Ovarialkarzinom sollte bei allen
Keimbahn, und bei der Testung am Patientinnen mit metastasiertem Die Wirkung der PARPi basiert auf
Tumormaterial als auch bei fehlen- Mammakarzinom, spätestens nach der Tatsache, dass die Reparatur von
dem Mutationsnachweis nach einem einer Therapielinie in der Metastasie- DNA-Einzelstrangbrüchen mit Hilfe
Therapieansprechen auf eine platin- rung, eine Testung auf Mutationen in der Basenexzisionsreparatur verhin-
haltige Chemotherapie. Beim metas- der Keimbahn erwogen werden. dert wird. Diese Einzelstrangbrüche
tasierten Mammakarzinom mit nach- werden durch das Versagen der Re-
gewiesener BRCA1/2-Keimbahnmu- Zu berücksichtigen ist, dass die Tu- plikationsgabel zu Doppelstrangbrü-
tation stehen mittlerweile auch PAR- morcharakteristika bei Mutations- chen, welche wiederum durch die
Pi zur Verfügung. Als Indikationen trägerinnen durchaus heterogen homologe Rekombination oder das
3/2021GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE 17
CME
nicht-homologe End-Joining repa- BRCA1/BRCA2-Mutationen auch spo- Deutschland verfügbare PARPi zu-
riert werden. Wenn durch eine Muta- radisch bei Patientinnen ohne fami- gelassen. Rucaparib hat zusätzlich
tion in einem, der an der homologen liäre Belastung auf (somatische Mu- eine Zulassung zur Monotherapie
Rekombination beteiligten DNA-Re- tationen). Es finden sich bei etwa bei 2-mal mit Platin vorbehandel-
paraturgene, wie BRCA1 oder 25 % aller Ovarialkarzinome patho- ten Patientinnen mit platinsensi-
BRCA2, die homologe Rekombina- gene Mutationen in den Genen blem Rezidiv, wenn Platin nicht
tion ausfällt, wird ersatzweise das BRCA1/2. toleriert wird, allerdings nur bei
nicht-homologe End-Joining wirk- Patientinnen mit BRCA-Mutation.
sam und die Zellen werden apopto- PARPi stehen zur Therapie des Ova- Olaparib und Niraparib haben als
tisch [14, 15]. rialkarzinoms zur Verfügung. Neben Erhaltungstherapie nach der Erstli-
Olaparib sind auch Niraparib und Ru- nienchemotherapie bei Patientin-
Dies konnte erstmals 2005 gezeigt caparib zugelassen. Anders als beim nen im FIGO-Stadium-III/IV die Zu-
werden und führte dazu, dass Olapa- Mammakarzinom ist die Indikation lassung erhalten, hierbei ist das Vor-
rib der Erste zugelassene PARPi für zu einer Therapie mit PARPi beim liegen einer BRCA1/2-Mutation das
die Therapie des Ovarialkarzinoms Ovarialkarzinom sehr viel breiter. einzige Kriterium.
wurde [16]. Mittlerweile stehen für Neben einer Keimbahntestung wird
das Mammakarzinom zwei PARPi zur beim Ovarialkarzinom auch eine so- In der Rezidivsituation zeigten ver-
Verfügung in Form von Olaparib und matische Testung, d. h. am Tumor- schiedene Studien – Study 19, SOLO2-,
Talazoparib. Beide sind als Monothe- material durchgeführt. Als weitere ARIEL3 sowie die NOVA-Studie – ,
rapie bzw. als Monosubstanzen zu- Indikationen werden zukünftig auch dass PARPi als Erhaltungstherapie
gelassen. Ein dritter PARPi, Veliparib, Testverfahren wie HRD(Homologe nach Ansprechen auf die platinhalti-
wird bislang in Kombination mit rekombinante Defizienz)-Testung ge Chemotherapie besonders über-
einer Chemotherapie in Studien ein- mit positivem Nachweis sein und von zeugende Hazard Ratios (HR) bei Pa-
gesetzt, verfügt aktuell noch über klinischer Seite auch das Therapiean- tientinnen mit einer BRCA-Mutation
keine Zulassung. sprechen in der Metastasierung auf hervorbrachten. Die Erhaltungsthe-
eine platinhaltige Chemotherapie in rapie mit Niraparib reduzierte das Ri-
PARPi beim Ovarialkarzinom der Regel mit Carboplatin [17, 18]. siko für einen Progress oder Tod um
Das kumulative Risiko bis zum 70. Le- 73 % [19], Olaparib um 70 % [20]
bensjahr an einem Ovarialkarzinom Welche PARPi sind zur Therapie und Rucaparib um 77 % [21]. In der
zu erkranken beträgt bei BRCA1-Mu- des Ovarialkarzinoms Studie Study 19 wurde allerdings
tationsträgerinnen 40 %, bei BRCA2- zugelassen? auch bei den Patientinnen ohne
Mutationsträgerinnen 11 %. Meist Als Erhaltungstherapie bei Patien- BRCA-Mutation eine HR von 0,54 be-
handelt es sich um seröse hochgradi- tinnen mit rezidiviertem, platin- obachtet und auch Niraparib verlän-
ge Ovarialkarzinome in fortgeschrit- sensiblem hochgradigem Ovarial- gerte das progressionsfreie Überle-
tenen Stadien. Allerdings treten die karzinom sind mittlerweile drei in ben (PFS) in allen Subgruppen signifi-
Patientenpopulation
HER2-MBC Olaparib
- ER+ und/oder PR+ oder Tabletten 300 mg
- TNBC zweimal täglich
• Deletion oder vermutete Deletion von
BRCA in der Keimbahn R Behandlung bis zur
• ≤ 2 Therapielinien mit Chemotherapie Progression
während der Mestastasierung 2:1 Chemotherapie TPC
• Zuvor Gabe von Anthracyclin und Taxan N = 302 • Capecitabine
• HR+ Patientinnen die unter ≥ 1 endokrinen • Eribulin
Therapie Progress zeigen oder nicht ge- • Vinorelbine
eignet sind
• Patientinnen die Platin bekommen haben
- Kein Nachweis von Progression im späten Primärer Endpunkt Sekundäre Endpunkte
Stadium • Progressionsfreies • Gesamtüberleben
- ≥ 12 Monate seit einer (neo)adjuvanten Überleben (RECIST • Zeit bis zur zweiten Progression oder zum
Therapie v1.1, BICR) Tod
• Objektive Ansprechrate
• Global HRQoL (EORTC-QLQ-C30)
• Sicherheit und Verträglichkeit
Abb. 1: Design der OlymiAD Studie; modifiziert nach [23].
3/202118 GYNÄKOLOGISCHE ONKOLOGIE
CME
kant, also unabhängig vom BRCA- zweimal pro Tag Olaparib in einer ten betrug das mediane Gesamt-
Status der Frauen. Auch in der ARIEL- Dosierung von 300 mg erhielt, wur- überleben 18,8 Monate vs 17,2 Mo-
3-Studie zeigte sich bei den Patien- den die Patientinnen im Kontroll- nate. Ein früher Einsatz von Olapa-
tinnen ohne BRCA-Mutation, die arm mit einer Monochemotherapie rib zeigte dabei einen deutlichen
aber HRD-positiv waren, eine Risiko- behandelt. Hier konnte der thera- Vorteil bzgl. des medianen Gesamt-
reduktion um 56 % [21]. pierende Arzt aus Capecitabine, Er- überlebens. Aber auch mit vorange-
ibulin oder auch Vinorelbine wäh- gangener Chemotherapie hatten
Olaparib beim metastasierten len. Behandelt wurden insgesamt die Patientinnen in der Olaparib-
Mammakarzinom/Nachweis 302 Patientinnen nach diesem Stu- Gruppe ein besseres progressions-
einer BRCA1/2-Mutation diendesign. Nach einem Beobach- freies- und Gesamtüberleben.
Für Olaparib konnten die Daten tungszeitraum von 48 Monaten war
für das metastasierte Mammakar- das Gesamtüberleben (overall survi- Gleichzeitig zeigte sich ein unter-
zinom im Rahmen der OlympiAD- val = OS) 24,6 % im Olaparib-Arm schiedliches Therapieansprechen in
Studie, einer randomisiert kontrol- und 12,8 % im Monochemothera- Abhängigkeit vom Hormonrezep-
lierten Multicenter-Phase-III-Studie pie-Arm. Das mediane Follow-up (in torstatus des Mammakarzinoms.
erhoben werden [22, 23]. In dieser Monaten) betrug für Olaparib 22,1 Eine Subgruppenanalyse bzgl. des
Studie wurden Patientinnen mit Monate für die Monochemothera- Hormonrezeptorstatus ergab ein
nachgewiesener Keimbahnmutation pie 14,1 Monate ( Abb. 2). 8,8 % medianes Gesamtüberleben in der
in BRCA1 oder BRCA2 nach Einsatz der Patientinnen erhielten Olaparib Hormonrezeptorpositiven Gruppe
von 2 Chemotherapie-Regimen, über 3 Jahre hinaus. in beiden Therapiearmen von 21,8
während der Metastasierung, in die bzw 21,3 Monaten und in der triple-
Studie eingeschlossen ( Abb. 1, Im Mai 2019 erhielt Olaparib die Zu- negativen-Gruppe von 17,4 Mona-
S. 17). Voraussetzung war, dass die lassung zur Behandlung des metas- ten unter Olaparib und 14,9 Mona-
Patientinnen im Vorfeld eine An- tasierten Mammakarzinoms bei ten in der Monochemotherapie-
thrazyklin- und Taxanhaltige Che- BRCA1/2-Mutationsträgerinnen in Gruppe.
motherapie adjuvant oder neoad- Europa. Unterschiedliche Ansprech-
juvant erhalten hatten. raten finden sich in Abhängigkeit Das Nebenwirkungsspektrum um-
davon, in welcher Therapielinie die fasste leichte Übelkeit in beiden
Es konnten sowohl triple-negative Substanz eingesetzt wurde. Ohne Therapiearmen. Eine Anämie trat
Mammakarzinom-Patientinnen als vorausgegangene Chemotherapie unter Olaparib mit 16,1 % häufiger
auch rezeptorpositive (HR+) und im metastasierten Stadium betrug auf als unter Chemotherapie (4,4 %
Her2 negative Patientinnen in die das mediane Gesamtüberleben 22,6 Grad 3). Allerdings war mit 26,4%
Studien eingeschlossen werden. Die vs 14,7 Monate in der mit Olaparib die Neutropenie (ebenfalls Grad 3)
Randomisierung erfolgte im Verhält- behandelten Gruppe. Hatten die unter Chemotherapie deutlich häu-
nis 2 : 1 zu Gunsten von Olaparib. Patientinnen im Vorfeld bereits ma- figer. Im Vergleich zeigten unter
Während eine Patientengruppe nur ximal zwei Chemotherapien erhal- Olaparib nur 8,3 % eine Neutrop-
• Keine statistisch signifikanten Unterschiede der Überlebens-
Keine vorherige Chemotherapie für mBK (1L) kurven für:
- Generelle Population und > 1 Linie Chemotherapie während
100 12-mo rate
76,0 % der Metastasierung
90 65,4 % - Geweberezeptor-Subtypen
Wahrscheinlichkeit des
Gesamtüberlebens (%)
80 - Vorige Platinumexposition
70 24-mo rate • Keine neuen Sicherheitssignale – kein AML / MDS
48,1 %
60 26,9 % 36-mo rate Olaparib TPC
50 40,8 % 48-mo rate
12,8 % 24,6 % Medianes OS
40 22,6 14,7
12,8 % (Monate)
30 HR (95%-KI) 0,54 (0,32–0,92)
20 Medianes follow-up
Olaparib 22,1 14,1
10 TPC
(Monate)
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 • 14 Pat. sind noch unter Olaparib
Therapie
Anzahl Zeit seit der Randomisierung (Monate)
gefährdet • 8,8 % erhielten Olaparib > 3 Jahre
Olaparib 59 59 55 52 44 41 36 31 27 25 22 22 22 19 11 5 3 3 1 0
TPC 28 26 23 20 17 12 12 9 7 4 3 3 2 2 2 2 1 0 0 0
Abb. 2: Langzeit- Gesamtüberleben der OlympiAD Studie über einen Verlauf von 57 Monaten [23].
3/2021Sie können auch lesen
