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LEHRE PRAXIS & Seltene Erkrankungen Eine Sonderpublikation von Im Auftrag von
2 LEHRE & PRAXIS
INHALTSVERZEICHNIS
Die Transthyretin-Amyloidose (ATTR-Amyloidose) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Akromegalie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Hämophilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Antikörperforschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
Gentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Duchenne-Muskeldystrophie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Langwirksames Wachstumshormon (LAGH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
IMPRESSUM
LEHRE & PRAXIS Diese Sonderpublikation erscheint im Auftrag und
Heft 9, 6. Jahrgang, 8/2020 inhaltlichen Verantwortungsbereich der
ISSN 2199-3564 Pfizer Pharma GmbH, Linkstraße 10, 10785 Berlin
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antwortungsbereichs des Deutschen Ärzteverlages.
LEHRE & PRAXIS 3
EDITORIAL
Sehr geehrte Damen und Herren,
als sogenannte „Waisen der Medizin“ gehören Seltene Erkrankungen
(„Orphan Diseases“) nach wie vor zu den größten Herausforderungen Dr. med. Tobias H. Lüke
Medical Lead
für unser Gesundheitssystem und unsere Gesellschaft, da jede Seltene
Rare Disease Pfizer Deutschland
Erkrankung für sich nur wenige hundert Menschen oder sogar einzelne
Familien betrifft. So leiden in Deutschland etwa 4 Millionen Menschen
an einer Seltenen Erkrankung. Demgegenüber stehen für weniger als
3 Prozent der bekannten seltenen Erkrankungen zugelassene Arznei-
mittel zur Verfügung. Für die Betroffenen und ihre Angehörigen sind die
Konsequenzen der Erkrankungen, die in etwa 80 % der Fälle einen gene-
tischen Ursprung haben, dramatisch: Betroffene und Angehörige sehen
sich häufig mit einer schwerwiegenden und komplexen Erkrankung
konfrontiert, die sich oftmals bereits im Kindesalter manifestiert, chro-
nisch verläuft, die Lebenserwartung verkürzt und ohne Behandlungs-
perspektive ist. Entsprechend hoch bleibt der Bedarf für innovative und
sicher wirksame Therapien.
Pfizer leistet seit über 30 Jahren einen wichtigen Beitrag in der Erfor-
schung und Entwicklung von innovativen Therapien für PatientInnen
mit Seltenen Erkrankungen und hat bereits für die Behandlung von 40
Seltenen Erkrankungen über 20 Wirkstoffe zur Verfügung gestellt.
Neben der umfassenden Forschungserfahrung ermöglicht auch der
Aufbau strategischer Partnerschaften mit akademischen Institutionen,
Patientenvertretern und Partnerunternehmen, die Entwicklung von
innovativen Therapeutika im Interesse der Betroffenen für ein breites
Spektrum von Seltenen Erkrankungen zu beschleunigen.
Die vorliegende Ausgabe der Lehre & Praxis ist einer Auswahl von
Seltenen Erkrankungen wie Transthyretin-Amyloidose, Akromegalie
und Hämophilien gewidmet, bei denen wir bereits Behandlungsmög-
lichkeiten anbieten können. Dabei möchten wir auch den Blick in viel-
versprechende Bereiche der Gentherapie- und Antikörperforschung
lenken, die aus unserer Sicht das Potenzial haben, die Therapiemöglich-
keiten und die Lebensqualität von Patienten mit Seltenen Erkrankungen
künftig entscheidend voranzubringen und zu transformieren. Doch
nicht alle Versorgungslücken lassen sich durch medikamentöse Thera-
pien schließen: Zu einem umfassenden und nachhaltigen Versorgungs-
ansatz trägt auch die Entwicklung digitaler Hilfskonzepte bei, wie wir
sie beispielsweise speziell für Patienten mit Hämophilie in Form einer in-
tuitiv bedienbaren App oder Webanwendung konzipiert haben und kon-
sequent weiterentwickeln. Letztlich stimmt die bei einer Reihe von Sel-
tenen Erkrankungen deutlich verbesserte Lebensqualität und Lebenser-
wartung optimistisch, dass den Waisen der Medizin zukünftig mehr
Aufmerksamkeit zuteil wird.
Eine angenehme Lektüre wünscht Ihnen
Dr. med. Tobias H. Lüke
4 LEHRE & PRAXIS
Die Transthyretin-Amyloidose
(ATTR-Amyloidose)
Bei der Transthyretin-Amyloidose (ATTR- Im Zusammenhang mit der hereditären
Amyloidose) handelt es sich um eine seltene, ATTR-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) sind
rasch progredient verlaufende Erkrankung. weltweit bislang mehr als 120 pathogene TTR-
Ursächlich sind entweder Mutationen im Mutationen dokumentiert [4]. Ihre Verteilung
Transthyretin-(TTR-)Gen (z.B. eine Punkt- variiert länderspezifisch und bestimmt maßgeb-
mutation) oder auch Veränderungen des TTR- lich das Manifestationsalter, die initiale Sympto-
Proteins ohne Mutation („Wildtyp“, wt), die matik und das Symptommuster des Krankheits-
zur Destabilisierung des TTR-Proteins und Ab- bildes mit [1]. Einer Umfrage an deutschen und
lagerung von TTR-Amyloidfibrillen im Gewebe österreichischen Zentren im Februar 2016 zu-
führen [1]. folge war die neurologische Symptomatik bei
Durch seine Destabilisierung neigt die tetra- einem Drittel, die kardiale Symptomatik bei
mere Struktur des Proteins zum Zerfall in Di- 25 % und eine gemischte Symptomatik (Misch-
HINWEIS und Monomere mit anschließender Fehlfaltung typ-ATTR-Amyloidose) bei 45 % und damit der
Unter www.amyloidosis
und Zusammenballung zu Fibrillen (Abb. 1). Mehrheit der Patienten vorherrschend [1].
mutations.com findet Das TTR-Protein wird vornehmlich in der Leber Die kardial dominierte wtATTR-Amyloidose
sich eine Auflistung der
bislang bekannten TTR-
produziert und dient dem Transport von Thy- („altersassoziierte ATTR-Amyloidose“) tritt
Mutationen mit assoziier- roxin und Vitamin A (TTR = „transport, thyro- vorwiegend bei Männern über 60 Jahre auf [1].
ten Phänotypen, Ethnien
und Referenzen [4].
xine, retinol“) [1, 2]. Im Unterschied zur Wildtyp-ATTR-CM
(wtATTR-CM) kann sich die hereditäre ATTR-
CM (hATTR-CM) auch schon in jüngeren
Heterogenität der Lebensjahren manifestieren [1]. Eine Differen-
ATTR-Amyloidose zierung zwischen der hATTR-CM und
wtATTR-CM auf alleiniger klinischer oder
Die klinische Symptomatik der ATTR-Amyloi- familienanamnestischer Basis ist nicht möglich
dose ist äußerst heterogen und das Resultat [5], sodass sich unabhängig vom Patienten-
systemischer oder lokalisierter Ablagerungen alter die Durchführung einer Gensequenzie-
der TTR-Amyloidfibrillen in den Extrazellulär- rung empfiehlt [1]. Dabei können einige gene-
räumen verschiedener Organe und Gewebe, tische Varianten trotz ihrer relativen Selten-
wie z.B. Nerven, Myokard, Augen oder Gas- heit vereinzelt endemisch auftreten [5].
trointestinaltrakt [1, 3]. Gemäß den Empfeh-
lungen der ISA (International Society of Amy-
loidosis) folgt die Zusatzbeschreibung „mit Klinik der ATTR-CM
Kardiomyopathie“ (ATTR-CM) oder „mit Poly-
neuropathie“(ATTR-PN) dem dominierenden In der Praxis wird eine ATTR-CM nicht selten
klinischen Phänotyp der ATTR-Amyloidose. übersehen oder aber mit einer deutlichen Ver-
TTR-Tetramer Fehlgefaltetes Verklumpte Amyloidfibrillen
Monomer Oligomere
Abbildung 1 Vom TTR-
Tetramer zu Amyloid- Geschwindigkeits-
fibrillen: Schematische bestimmender Schritt
Illustration (mod. nach [1])LEHRE & PRAXIS 5
zögerung diagnostiziert. Besonders häufig 61 mg als erster pharmakologischer Therapie-
wird eine ATTR-CM bei älteren Patienten option die Zulassung zur Behandlung von er-
übersehen, die eine Herzinsuffizienz mit er- wachsenen Patienten mit ATTR-CM erteilt –
haltener Ejektionsfraktion (HFpEF), eine sowohl bei Wildtyp- als auch hereditärer
„Low-flow“-Aortenstenose oder Vorhofflim- ATTR-Amyloidose [8]. Während sich die Be-
mern aufweisen [5]. In einer Screening-Studie handlung zuvor überwiegend auf symptomati-
von Patienten (≥ 60 Jahre), die aufgrund einer sche Therapiemaßnahmen beschränkte bzw.
HFpEF stationär wurden, stellte sich eine nur in wenigen Fällen eine kausal wirksame Le-
wtATTR-CM in 13 % der Fälle als zugrunde ber- und/oder Herztransplantation möglich
liegende Ursache heraus [6]. Eine verzögerte war, eröffnet diese Zulassungserweiterung für
Diagnose bzw. fehlende Behandlung wirkt sich Patienten mit ATTR-CM erstmals die Option
auch auf die Lebenserwartung aus: In einer einer kausalen Therapie.
retrospektiven Analyse von 360 Patienten
mit wtATTR-CM betrug die mediane Gesamt-
überlebenszeit unbehandelt nur 3,6 Jahre ab ATTR-ACT-Zulassungsstudie HINWEIS
Diagnosestellung [7]. Insbesondere bei links- Hinter manch einer
HFpEF kann sich eine
ventrikulärer Hypertrophie ohne Hypertonie, Die Erweiterung der bis dato bereits für Patien- ATTR-CM verbergen.
biventrikulärer Hypertrophie mit diastolischer ten mit ATTR-PN bestehenden Zulassung für Neuere Daten deuten
darauf hin, dass die
Dysfunktion oder restriktiver Kardiomyo- Patienten mit ATTR-CM basiert auf den Daten wtATTR-CM häufiger als
pathie unklarer Genese ist daher erhöhte der multizentrischen, doppelblinden, placebo- Ursache in Frage kommt,
Wachsamkeit geboten: Anamnestische Hin- kontrollierten und randomisierten Phase-III- als ursprünglich ange-
nommen und somit
weise wie z.B. ein beidseitiges Karpaltunnel- Studie ATTR-ACT (Transthyretin Amyloidosis differenzialdiagnostisch
syndrom, eine atraumatische Ruptur der Bi- Cardiomyopathy Clinical Trial) bei Patienten stärker berücksichtigt
werden sollte [6, 7].
zepssehne, unklare neuropathische Schmer- mit ATTR-CM (n = 441): Die Patienten
zen oder eine orthostatische Hypotonie kön- (wtATTR-CM: n = 335, hATTR-CM: n = 106)
nen richtungsweisend sein (Tab. 1). wurden entweder zu einmal täglich Tafamidis-
Meglumin 20 mg (n = 88) oder 80 mg (verab-
reicht als vier 20-mg-Tafamidis-Meglumin-
Erste kausale Therapieoption Kapseln, n = 176) oder zu einem identischen
in der EU Placebo (n = 177) randomisiert – zusätzlich
zur symptomatischen Standardtherapie. Das
Tafamidis ist ein selektiver TTR-Stabilisator, mediane Alter der Patienten mit überwiegend
der an die Thyroxin-Bindungsstellen des TTR- männlicher Geschlechtszugehörigkeit betrug
Proteins bindet [8, 9]. Das Small Molecule ver- bei Baseline 75 Jahre, rund zwei Drittel der Pa-
hindert über eine Stabilisierung des TTR- tienten wiesen eine symptomatische Herzin-
Tetramers im Serum die Dissoziation in Mono- suffizienz der NYHA-Klasse II (Tafamidis:
mere. Mit der Inhibierung dieses kritischen und 61,4 % bzw. Placebo: 57,1 %) und etwa ein
geschwindigkeitsbestimmenden Schritts in Drittel der Patienten eine symptomatische
der Amyloidkaskade kann die Amyloidbildung Herzinsuffizienz der Klasse III auf (Tafamidis:
und -ablagerung reduziert werden [1, 8, 9]. Im 29,5 % bzw. Placebo: 35,6 %). Insgesamt wa-
Februar 2020 hat die EMA (Europäische ren die Baseline-Eigenschaften zwischen den
Arzneimittel-Agentur) Tafamidis (Vyndaqel®) Behandlungsgruppen ausgeglichen [10].
ATTR-CM: Warnhinweise (Red Flags)
Anamnese Z.n. (bilateralem) Karpaltunnelsyndrom, Spinalkanalstenose, atraumati-
scher Bizepssehnenruptur, unklaren neuropathischen Schmerzen, orthosta-
tischer Hypotonie (Hinweise auf autonome Dysfunktion), Leistungsabfall
Körperliche Untersuchung Belastungsdyspnoe, periphere Ödeme
ECHO Herzwandverdickung ≥ 12 mm
Tabelle 1 Worauf achten –
EKG Niedervoltage ausgewählte Warnsignale
Labor Deutlich erhöhter NT-proBNP-Wert bei ATTR-CM
(mod. nach [1, 5])6 LEHRE & PRAXIS
Verringerte Gesamtsterblichkeit rapieabbrüche aufgrund von unerwünschten
Ereignissen traten unter Tafamidis seltener auf
Für die primäre Analyse der Gesamtmortalität als unter Placebo [10].
und Häufigkeit der kardiovaskulär bedingten
Hospitalisierungen kam eine hierarchische
Kombination unter Anwendung der Finkelstein- ATTR-Amyloidose mit
Schönfeld-Methode (F-S) zum Einsatz: Die Me- Polyneuropathie
thode verglich jeden Patienten der Verum-
Gruppe mit jedem anderen Patienten aus dem Bei der hereditären ATTR-PN (hATTR-PN)
Placebo-Arm in jedem Stratum [10]. Im Ver- steht eine rasche Progredienz von polyneuro-
gleich zu Placebo ermöglichte die Behandlung pathischen Symptomen mit früh auftretenden
mit Tafamidis über eine Zeitdauer von 30 Mo- motorischen Ausfällen im Vordergrund [1]. Un-
naten eine signifikante Reduktion der hierar- behandelt verläuft die seltene, irreversible und
HINWEIS chischen Kombination aus Gesamtmortalität neurodegenerative Erkrankung im Schnitt 10
Die Tafamidis 61 mg- und Häufigkeit von kardiovaskulär bedingten Jahre nach Symptombeginn letal [11]. Klinisch
Weichkapsel (Tafamidis Hospitalisierungen (p < 0,001) (Tab. 2). lässt sich die Erkrankung nach Coutinho et al.
freie Säure) entspricht
einer Dosis von 80 mg Die Gesamtmortalität der Tafamidis- [12] in 3 Stadien unterteilen: Im Stadium 1 be-
Tafamidis-Meglumin. In behandelten Patienten wurde signifikant um schränkt sich die Neurodegeneration initial
der Zulassungsstudie
wurden 80 mg Tafamidis- 30 % reduziert (HR [Hazard Ratio]: 0,70; meist auf die unteren Extremitäten. Der Patient
Meglumin in Form von 95%-KI [Konfidenzintervall]: 0,51–0,96; kann eine gestörte Temperaturempfindung,
4 Weichkapseln à 20 mg
verwendet. Um eine p = 0,0259). Die Kaplan-Meier-Überlebens- Missempfindungen, Schmerzen sowie leichte
1× tägliche Einnahme zu kurven gingen nach etwa 18 Monaten Behand- Schwäche der Strecker der großen Zehen be-
ermöglichen, wurde die
Formulierung mit 61 mg lungszeit auseinander [10]. Zudem profitier- merken, aber noch ohne Hilfe selbständig ge-
Tafamidis (freie Säure) ten Patienten unter Tafamidis von einer signifi- hen. Im Stadium 2 kommen weitere motorische
entwickelt. Lediglich die
61 mg-Weichkapsel ist kanten Reduktion der Gesamtzahl kardiovas- Einschränkungen hinzu (z.B. Verlust an Mus-
zur Behandlung der kulär bedingter Hospitalisierungen um 32 % kelkraft in den Händen) und der Patient ist zur
ATTR-CM zugelassen.
(RR [relatives Risiko]: 0,68; 95%-KI: Fortbewegung auf Gehhilfen angewiesen. Zu-
0,56–0,81; p < 0,0001) [8]. letzt ist der Patient an einen Rollstuhl gebun-
Die Behandlungseffekte von Tafamidis auf den oder bettlägerig (Stadium 3) [1].
die Funktionsfähigkeit und den Gesundheits-
zustand der Patienten wurden ebenfalls er-
fasst: Im 6-Minuten-Gehtest zeigte sich der Red Flags für hATTR-PN
Verlust an Gehstrecke unter Tafamidis vs. Pla-
cebo signifikant verringert bzw. die Lebens- Die aktualisierte S1-Leitlinie „Diagnostik bei
qualität (gemessen am KCCQ-OS-[Kansas City Polyneuropathien“ der Deutschen Gesellschaft
Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Sum- für Neurologie führt als Warnhinweise für eine
mary] -Score) signifikant besser (p < 0,001 für hATTR-PN eine rasch progrediente senso-
beide). Erste Unterschiede zugunsten von motorische Verlaufsform der Neuropathie in
Tafamidis wurden bereits 6 Monate nach Stu- Kombination mit einem oder mehreren der fol-
dienbeginn nachgewiesen [10]. genden Befunde auf [13]:
Das Sicherheitsprofil von Tafamidis war mit • positive Familienanamnese (cave: inkomplette
Placebo vergleichbar, unerwünschte Ereignisse Penetranz)
während der Therapie waren im Allgemeinen • autonome Dysfunktion
leicht bis mittelschwer ausgeprägt [10]. The- • hypertrophe Kardiomyopathie
Anzahl p-Wert, Win Ratio Überlebende Durchschnitt kardio-
Patienten Finkelstein- (95%-KI) Patienten zu vaskulär bedingter
Tabelle 2 Primäranalyse
nach der Finkelstein-
Schönfeld- Monat 30 Hospitalisierungen*
Schönfeld-Methode: Methode Anzahl (%) Pro Patient pro Jahr
Hierarchische Bewertung
Tafamidis 264 186 (70,5) 0,30
der Gesamtmortalität, 1,70
gepoolt < 0,001
gefolgt von der Häufigkeit
(1,26–2,29)
kardiovaskulär bedingter Placebo 177 101 (57,1) 0,46
Hospitalisierungen
(mod. nach [10]). *während 30 Monaten unter denen, die zu Monat 30 noch lebtenLEHRE & PRAXIS 7
ATTR-CM ATTR-PN
Wirkstoff Tafamidis-freie Säure Tafamidis-Meglumin
Dosierung 61 mg 20 mg
Anwendungsgebiet Behandlung der Wildtyp- oder Behandlung der Transthyretin-Amyloi-
hereditären Transthyretin-Amyloidose dose bei erwachsenen
bei erwachsenen Patienten mit Kardio- Patienten mit symptomatischer Poly-
myopathie (ATTR-CM) neuropathie (ATTR-PN) im Stadium 1
Darreichungsform Weichkapsel Weichkapsel
(rötlich-braune, opake, längliche Kapsel (gelbe, opake, längliche Kapsel mit
mit dem Aufdruck „VYN 61“ in Weiß) dem Aufdruck „VYN 20“ in Rot)
Art der Anwendung 1× täglich oral 1× täglich oral
Zulassungsstudie ATTR-ACT mit 441 Patienten Fx-005 mit 128 Patienten
Langzeitdaten nein ja (6- bzw. 8,5-Jahres-Daten)
Verträglichkeit und Sicherheitsprofil mit Placebo Gute Verträglichkeit* Tabelle 3 Tafamidis bei
Sicherheit vergleichbar* ATTR-CM und ATTR-PN
(mod. nach [8, 9])
*Detaillierte Informationen zu Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der entsprechenden Fachinformation
[8, 9] oder der beigefügten Basisinformation.
• gastrointestinale Probleme NCT00925002), die bis dahin bei Patienten mit
• unerklärbarer Gewichtsverlust hATTR-PN überhaupt durchgeführt wurde, war
• bilaterales Karpaltunnelsyndrom die Wahrscheinlichkeit für eine progrediente
• Niereninsuffizienz oder okuläre Symptome. Krankheitsentwicklung ab dem Beginn einer
HINWEIS
Der Nachweis von Amyloidablagerungen erfolgt Therapie mit Tafamidis für bis zu 6 Jahre gerin-
ATTR-ACT war die erste
über Gewebebiopsien (z.B. im N. suralis, Unter- ger als für Patienten, die erst nach 18 Monaten weltweite, doppelblinde,
hautfettgewebe, Speicheldrüsen oder im tiefen Placebo-Therapie auf Tafamidis wechselten. randomisierte und kon-
trollierte klinische Studie,
Rektum/Gastrointestinaltrakt) bei klinischem Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut ver- die eine pharmako-
Verdacht auf eine hATTR-PN. Zur Diagnose- tragen (n = 93), unerwartete neue Sicherheits- logische Therapie der
ATTR-CM evaluiert hat.
sicherung einer hATTR-PN ist der Nachweis signale im Rahmen der noch laufenden Studie In Anbetracht des rasch
einer pathologischen Mutation im TTR-Gen ergaben sich nicht [15]. Eine weitere kürzlich progredienten Krank-
heitsverlaufs und der
durch DNA-Sequenzierung notwendig [1, 14]. publizierte Analyse dieser laufenden Langzeit- heute verfügbaren
studie legt nahe, dass Tafamidis die Prognose pharmakologischen
Therapieoption profi-
und das Überleben der Patienten unabhängig tieren Patienten mit
Langzeiterfahrung mit Tafamidis von der zugrundeliegenden TTR-Mutation ATTR-CM von einer
frühzeitigen Diagnose-
(Val30Met oder Non-Val30Met) über einen stellung.
Seit 2011 steht Tafamidis-Meglumin Zeitraum von bis zu 8,5 Jahren verbessert [16].
(Vyndaqel®) 20 mg für die pharmakologische
Therapie von erwachsenen Patienten mit
Literatur
ATTR-PN (symptomatische PN im Stadium 1) 1. Hund E, Kristen AV, Auer-Grumbach M et al.: Transthy-
zur Verfügung. Die Behandlung zielt auf die Ver- retin-Amyloidose (ATTR-Amyloidose): Empfehlungen
zögerung von Einschränkungen der peripheren zum Management in Deutschland und Österreich. Akt
neurologischen Funktionsfähigkeit ab [9]. Neurol 2018; 45: 605–16
Wenn auch mittlerweile weitere Therapieoptio- 2. Lim KH, Dasari AKR, Hung I et al.: Structural Changes HINWEIS
Associated with Transthyretin Misfolding and Amyloid Um neurologische Funk-
nen verfügbar geworden sind, ermöglichte die
Formation Revealed by Solution and Solid-State NMR. tionen und die Lebens-
Einführung des TTR-Stabilisators den ersten Biochemistry 2016; 55: 1941–44 qualität der Patienten so
wesentlichen Fortschritt der medikamentösen 3. Benson MD, Buxbaum JN, Eisenberg DS et al.: Amyloid lange wie möglich zu
erhalten, kommt der
Therapie der Erkrankung. Auch ist die Wirksam- nomenclature 2018: recommendations by the Internatio- frühen Diagnose der
keit und Sicherheit von Tafamidis-Meglumin in nal Society of Amyloidosis (ISA) nomenclature commit- hATTR-PN ein hoher
tee. Amyloid 2018; 25: 215–19 Stellenwert zu. Die früh-
dieser Patientengruppe inzwischen über länge- zeitige Diagnose ist auch
4. Rowczenio DM, Noor I, Gillmore JD et al.: Online registry
re Zeiträume hinweg gut dokumentiert (Tab. for mutations in hereditary amyloidosis including no-
zur Einleitung einer
stadiengerechten
3). In der bislang längsten prospektiven Evalua- menclature recommendations. Hum Mutat 2014; 35: Therapie unerlässlich [1].
tion einer pharmakologischen Therapie (Studie E2403–4128 LEHRE & PRAXIS
5. Maurer MS, Elliott P, Comenzo R et al.: Addressing Com- view of 483 cases). In: “Amyloid and Amyloidosis”, Glen-
mon Questions Encountered in the Diagnosis and Ma- ner P et al. (eds.), Excerpta Medica, Amsterdam (1980)
nagement of Cardiac Amyloidosis. Circulation 2017; 13. Diagnostik bei Polyneuropathien, S1-Leitlinie (Herausge-
135: 1357–77 ber: Kommission Leitlinien der DGN). AWMF-Registernr.:
HINWEIS 6. González-López E, Gallego-Delgado M, Guzzo-Merello G 030/067; Stand: März 2019, online unter www.dgn.org/
Mit der Zulassungser- et al.: Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of leitlinien
weiterung zur Behand- heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 14. Schilling M, Auer-Grumbach M, Baron R et al.: Heredi-
lung der ATTR-CM ist 2015; 36: 2585–94 täre Transthyretinamyloidose (ATTRv-Amyloidose):
Tafamidis das bislang
7. Grogan M, Scott CG, Kyle RA et al.: Natural History of Neues zu Therapieoptionen und neurologische Empfeh-
erste und einzige
Präparat in der EU, das Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk lungen zu Untersuchungsmanagement und -standards
sowohl zur Behandlung Stratification Using a Novel Staging System. J Am Coll in Deutschland und Österreich. DGNeurologie (2020).
der neurologischen [9] Cardiol 2016; 68: 1014–20 https://doi.org/10.1007/s42451-020-00184-8
als auch der kardio-
8. Fachinformation Vyndaqel® 61 mg Weichkapseln; Stand 15. Barroso FA, Judge DP, Ebede B et al.: Long-term safety
logischen Manifestations-
form der ATTR-Amyloi- Februar 2020 and efficacy of tafamidis for the treatment of hereditary
dose zur Verfügung 9. Fachinformation Vyndaqel® 20 mg Weichkapseln; Stand transthyretin amyloid polyneuropathy: results up to 6
steht [8]. Februar 2020 years. Amyloid 2017; 24: 194–204
10. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B et al.: 16. Merlini G, Coelho T, Cruz MW et al.: Evaluation of Mor-
Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin tality During Long-Term Treatment with Tafamidis for
Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379: Transthyretin Amyloidosis with Polyneuropathy: Clinical
1007–16 Trial Results up to 8.5 Years. Neurol Ther 2020; Feb 27.
11. Schmidt HHJ, Barroso F, González-Duarte A et al.: Ma- doi: 10.1007/s40120–020–00180-w. [Epub ahead of
nagement of asymptomatic gene carriers of transthyretin print]
familial amyloid polyneuropathy. Muscle Nerve 2016;
54: 353–60
12. Coutinho P, Martins da Silva A, Lopes Lima J et al.: Forty
years of experience with type I amyloid neuropathy (re-
Akromegalie
Die Akromegalie ist eine seltene, chronische Er- Weltweit wird mit einer Prävalenz von etwa
HINWEIS krankung von erheblicher Morbidität und erhöh- 40–60 Fällen pro 1 Million Einwohner gerech-
ter Mortalität. Die Mehrheit der Fälle geht auf ei- net [4]. In Deutschland sind demnach etwa
Eine frühzeitige Diagnose
der Akromegalie trägt ne Hypersekretion (> 95 %) von Wachstums- 5000–10.000 Menschen betroffen [5]. Auf-
dazu bei, Symptome und hormon (GH, growth hormone) zurück, zumeist grund der Seltenheit der Erkrankung, des oft-
assoziierte Komorbidi-
täten zu reduzieren sowie verursacht durch benigne GH-sezernierende Hy- mals schleichenden Beginns sowie der lang-
die Mortalitätsrate zu pophysenadenome [1]. Durch die Hypersekreti- sam-progredienten Entwicklung der akrome-
senken.
on von GH wird eine übermäßige hepatische galen, klinischen Symptomatik, ist die Diagno-
Synthese des Wachstumsfaktors IGF-1 (Insulin- sestellung häufig verzögert: Oftmals vergehen
like growth factor-1), induziert, was wiederum 5–10 Jahre nach Manifestation, bis die Erkran-
zu einer Vielzahl von klinischen Manifestationen kung erkannt wird [6]. Dass die frühzeitige Di-
führt. Sie reichen von metabolischen Störungen, agnose eine wichtige Voraussetzung zum The-
kardiovaskulären Komplikationen und irreversi- rapieerfolg und zur Vermeidung von Komorbi-
HINWEIS
blen peripheren somatischen Veränderungen, ditäten darstellt, verdeutlicht auch die Er-
Während Leitlinien
biochemische bzw. wie z.B. im muskuloskelettalen, neurologischen kenntnis, dass die Größe des Adenoms prädik-
klinische Messgrößen in oder dentalen Bereich über multisystemische tiv für den Erfolg einer chirurgisch-resektiven
den Vordergrund stellen,
macht der klinische Komorbiditäten, der Reduktion von Lebensquali- Therapie ist: Je früher der Tumor diagnosti-
Alltag deutlich, dass die tät bis zu frühzeitiger Mortalität [2]. Die 2- bis ziert wird (und es sich noch um ein Mikro-
Anforderungen an eine
optimale Behandlung 4-mal höhere Mortalität von Patienten mit Akro- adenom von < 1 cm handelt), desto größer
von Patienten mit megalie gegenüber der Allgemeinbevölkerung sind in der Regel auch die Heilungsaussich-
Akromegalie darüber
hinausgehen. ist vor allem durch vaskuläre, metabolische und ten gegenüber Makroadenomen (80–90 % vs.
pulmonale Komorbiditäten bedingt [3]. 50–60 %) [3].LEHRE & PRAXIS 9
Wie lässt sich ein umfassenderes Neues Software-Tool unterstützt
Therapiemanagement erreichen? umfassenden Ansatz
Neben der Operation als primärtherapeuti- Eine internationale Expertengruppeaus Endo-
scher Option stehen derzeit pharmakolo- krinologen und Neurochirurgen hat daher eine
gische und strahlentherapeutische Behand- interaktive Medizinsoftware entwickelt sowie
lungsmöglichkeiten zur Verfügung. Eine medi- validiert, welche sich im Praxisalltag sowohl
kamentöse Therapie ist bei Patienten indiziert, zur Quantifizierung der Krankheitsaktivität als
bei denen die operative Komplettresektion des auch zum regelmäßigen Krankheitsmonitoring
Tumors nicht gelingt bzw. kontraindiziert ist. heranziehen lässt. Das Expertenteam hat dazu
Dazu stehen 3 pharmakologische Wirkstoff- einen Satz von klinischen Parametern identifi-
klassen zur Verfügung: Somatostatinanaloga ziert, die für die Definition des Krankheits-
(SSA), ein GH-Rezeptor-Antagonist (GHRA) aktivitätsstatus von Patienten mit Akromega-
sowie Dopaminagonisten (DA). Die IGF- lie als relevant eingestuft werden und diesen
1-Normalisierungsraten betragen bei DA bis zur Grundlage des Scoring-Algorithmus von
zu 34 %, bei SSA bis zu 75 % und beim GHRA ACRODAT® (Acromegaly Disease Activity
bis zu 89 % [7–9]. Ferner besteht die Option Tool) gemacht. Die 5 als besonders relevant
zur Radiotherapie als Drittlinienoption bei an- für die Krankheitsaktivität identifizierten Para-
haltender aktiver Erkrankung und/oder medi- meter umfassen den IGF-1-Wert, die Tumor-
kamentöser Therapie. Bedingt durch indivi- größe, Begleiterkrankungen (fokussiert auf
duell unterschiedliche Charakteristika der Hy- kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes melli-
pophysenadenome unterscheidet sich auch tus, Schlafapnoe), die Intensität der vorhande-
das therapiespezifische Ansprechen der Pa- nen Symptome sowie die gesundheitsbezoge-
tienten. Zudem ist der Anteil der Patienten, ne Lebensqualität des Patienten (QoL, quality
die eine biochemische Krankheitskontrolle im of life) (Tab. 4). Eine erste publizierte Validie-
Sinne der IGF-1-Normalisierung erreichen, rungsstudie konnte zeigen, dass sich auf Basis
nicht immer optimal: Eine Analyse des deut- dieser Parameter die Krankheitsaktivität indi-
schen Akromegalie-Registers (n = 1344) er- viduell einschätzen und das Patientenmanage-
gab, dass bei 23 % der Patienten, bei denen ment über einen umfassenden Ansatz unter-
die Diagnosestellung bereits mehr als 2 Jahre stützen lässt [6].
zurücklag und IGF-1-Werte erhältlich waren,
noch immer erhöhte IGF-1-Spiegel vorlagen
[4]. Hohe Akzeptanz durch
Damit eine konsequente Versorgung und Mitarbeit des Patienten
Einschätzung der aktuellen Krankheitsaktivität HINWEIS
sichergestellt werden kann, sind Patienten mit Zudem ergab eine aktuelle Patientenumfrage, Die interaktive web-
basierte Software-
Akromegalie einerseits auf ein regelmäßiges dass alle 5 der in ACRODAT erfassten Parame- Anwendung ACRODAT®
Monitoring angewiesen. Auf der anderen Seite ter auch die Wahrnehmung der Krankheitsakti- ist ein von Pfizer ent-
wickeltes Medizinpro-
ist die Definition von Termini wie „klinisch ak- vität aus Sicht der Patienten widerspiegeln. dukt, das Endokrinologen
tiv“ oder „Krankheitskontrolle“ nach wie vor Gleichzeitig zeigte die Studie, dass Patienten dabei unterstützen kann,
die Krankheitsaktivität
uneinheitlich geregelt und selbst Patienten, die Wert auf Parameter wie z.B. Symptome/Krank- bei Patienten mit Akro-
eine formal biochemische Kontrolle erreicht heitszeichen, Begleiterkrankungen oder die ge- megalie zu beurteilen.*
Pfizer erhält Nutzer-
haben, können subjektive Beschwerden wie sundheitsbezogene QoL („patientenzentrierte“ statistiken, hat aber kei-
Fatigue, Arthralgien oder eine Verminderung Parameter) legen und diese oftmals auch ähn- nen Zugriff auf klinische
Daten. Derzeit ist eine
ihrer Lebensqualität erfahren. Bei der Einschät- lich stark gewichten wie Laborergebnisse. Die prospektive Studie zur
zung der Krankheitsaktivität und therapeuti- patientenzentrierten Krankheitsparameter ha- klinischen Evaluierung
einer möglichen Korre-
schen Entscheidungsfindung gehört die Pa- ben demnach viel Einfluss auf patientenpräfe- lation zwischen der
tientenperspektive folglich in besonderem renzielle Einstellungen rund um den eigenen IGF-1-Normalisierung mit
dem Einsatz des krank-
Maß berücksichtigt [6]. Ein dementsprechend Gesundheitsstatus und das Therapiemanage- heitsspezifischen Soft-
erweiterter und umfassender Ansatz, mit dem ment [10]. Behandler hingegen messen labor- ware-Tools in Planung.
sich im Praxisalltag der Status der individuellen spezifischen bzw. „klinischen“ Parametern wie *Informationen zur
Krankheitsaktivität von Patienten mit Akro- dem IGF-1-Wert oder der Tumorgröße tenden- Beantragung des Zugangs
unter www.acrodat.de/
megalie objektivieren ließe, war allerdings bis- ziell eine größere Bedeutung bei als dem sub- de/content/zugang-
lang nicht verfügbar. jektiven Empfinden der Patienten [6]. beantragen10 LEHRE & PRAXIS
Das webbasierte Softwaresystem ACRODAT ableitbaren Krankheitsaktivität (ACRODAT-
deckt klinische und patientenorientierte Mess- Score) im zeitlichen Verlauf (Abb. 2). Im Pra-
größen in einem sorgfältig zueinander abge- xistest wurde ACRODAT als hilfreiches und
stimmten Verhältnis ab: Denn neben den praktikables Instrument für den klinischen All-
klinischen Parametern wird die Lebensqualität tag eingestuft: Anwender begrüßten die klare
anhand des krankheitsspezifischen Frage- grafische Verlaufsdarstellung der Krankheits-
bogens AcroQoL vom Patienten selbst über aktivität, zumal sie sich im Rahmen des Patien-
einen Online-Zugang dokumentiert bzw. kann tengesprächs gut heranziehen lässt, um u.a.
auch in der Praxis mithilfe eines mobilen notwendige Therapieanpassungen zu bespre-
Endgeräts wie z.B. Tablet oder in Papierform chen. Durch die systematische Berücksich-
vervollständigt werden. Das Software-Tool tigung patientenzentrierter Parameter wie der
ermöglicht eine grafische Darstellung sowohl QoL und Symptomintensität lassen sich expli-
der 5 Einzelparameter nach einem übersicht- zit auch die subjektiven Eindrücke des Patien-
lichen Ampelsystem, als auch der daraus ten abbilden und differenziert kommunizieren.
Schwergrade der Parameter
Parameter Stabil Milde Ausgeprägte
Krankheitsaktivität Krankheitsaktivität
IGF-1 IGF-1-Wert im IGF-1-Wert über dem obe- IGF-1-Wert deutlich
Normbereich ren Normbereich, jedoch erhöht, d.h. mehr als das
nicht mehr als das 1,2-Fa- 1,2-Fache des
che des oberen Normbe- oberen Normbereichs
reichs, oder unterhalb des
unteren Normbereichs
Tumorstatus Tumor im aktuellen MRT Leichte Zunahme der Klinisch signifikante Zu-
nicht sichtbar oder Tumorgröße im nahme der Tumorgröße
unverändert gegenüber aktuellen MRT gegenüber (> 20 %) und/oder der In-
dem letzten MRT dem letzten MRT (ı 20 %) vasivität im aktuellen MRT
gegenüber dem letzten
MRT und/oder Verschlech-
terung des Sehvermögens
Komorbiditäten Kein Diabetes/keine Diabetes, der durch eine Patient hat Diabetes, der
Symptome einer Therapie kontrolliert ist, durch eine Therapie nicht
Schlafapnoe, eine (evtl.) jedoch keine Symptome gut kontrolliert ist, ODER
Herzerkrankung ist einer Schlafapnoe; eine der Patient hat Diabetes,
kontrolliert. (evtl.) Herzerkrankung ist der gut kontrolliert ist, mit
durch eine Therapie kontrol- Symptomen einer
liert ODER der Patient hat mäßigen bis schweren
nicht Diabetes, aber Symp- Schlafapnoe und/oder
tome einer Schlafapnoe eine unkontrollierte Herz-
und/oder eine Herzerkran- erkrankung.
kung, die trotz Therapie
nicht gut kontrolliert ist.
Symptome Leicht: Patient berichtet Mäßig: Patient berichtet Schwer: Patient berichtet
über keine oder nur leicht von einigen Symptomen auf über erhebliche Sympto-
ausgeprägte Symptome dem SSS, aber kein einzel- me auf dem SSS mit einem
auf dem Signs and Symp- nes Symptom überschreitet Durchschnittswert von
toms Score (SSS, Score einen Wert von 6 (leicht > 4 ODER ein oder
für Anzeichen und Symp- bis moderat), der durch- mehrere Symptom(e) sind
tome), alle Symptome schnittliche Gesamtwert mit > 6 bewertet.
sind mit ı 2 bewertet. liegt bei ı 4.
Gesundheits- Patient berichtet über Patient berichtet über Patient berichtet über
Tabelle 4 Schlüsselpara- bezogene keine oder minimale leichte bis moderate erhebliche Einschränkung
meter zur Einschätzung der Lebensqualität Einschränkung der Einschränkung der Lebens- der Lebensqualität
Krankheitsaktivität und Lebensqualität qualität (Gesamtscore (Gesamtscore < 40).
Schweregrade der Parameter
(Gesamtscore ˇ 60). ˇ 40 bis < 60).
(mod. nach [6])LEHRE & PRAXIS 11
Datum der IGF-I Tumor Komorbi- Symptome QoL Gesamt-
Visite ditäten status
19. Nov
2015 13
21. Mai
2015 28
20. Nov
2014 58
16. Sep
2014 HRQol fehlt
24. Aug
2014 100
100
ACRODAT-Score der Krankheitsaktivität
80
60
40
20
0 Abbildung 2 ACRODAT®:
1. Aug 1. Okt 1. Dez 1. Feb 1. Apr 1 Jun 1. Aug 1. Okt 1. Dez Beispielhafte Verlaufs-
2014 2014 2014 2015 2015 2015 2015 2015 2015 darstellung der Krankheits-
Datum aktivität bei einem
Patienten mit Akromegalie
Der zeitliche Aufwand im Umgang mit dem cal control on comorbidities and quality of life in acrome-
System erscheint vertretbar, zumal der Acro- galy. Rev Endocr Metab Dirsord 2019; 20: 365–81
3. Nachtigall L, Delgado A, Swearingen B et al.: Chang-
QoL-Fragebogen vorab online oder im Warte-
ing patterns in diagnosis and therapy of acromegaly over
bereich vom Patienten beantwortet werden two decades. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2035–41
kann. Für das Praxisteam bietet ACRODAT ei- 4. Schöfl C, Franz H, Grussendorf M et al.: Long-term out-
ne sinnvolle und praktische Ergänzung beim come in patients with acromegaly: analysis of 1344 pa-
Therapiemanagement der Akromegalie, da es tients from the German Acromegaly Register. Eur J Endo-
sich zur frühzeitigen Identifizierung von Pa- crinol 2012; 168: 39–47
5. Deutsches Akromegalie-Register, „Epidemiologie der
tienten mit unzureichender Krankheitskon-
Akromegalie“ unter www.akromegalie-register.de/akro
trolle sowie in jedem Krankheitsstadium und megalie/epidemiologie-der-akromegalie/
unabhängig von der gewählten Therapie zum 6. Van der Lely AJ, Gomez R, Pleil A et al.: Development of
regelmäßigen Monitoring des Patienten he- ACRODAT®, a new software medical device to assess
ranziehen lässt. Damit unterstützt diese Soft- disease activity in patients with acromegaly. Pituitary
ware einen umfassenderen Ansatz des Akro- 2017; 20: 692–701
7. Sandret L, Maison P, Chanson P: Place of cabergoline in
megalie-Managements, fördert den Dialog
acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab
zwischen Behandler und Patient und trägt im 2011; 96: 1327–35
Idealfall zur Verbesserung der Versorgungs- 8. Cozzi R, Attanasio R, Montini M et al.: Four-year treat-
qualität bei. ment with octreotide-long-acting repeatable in 110 acro-
megalic patients: predictive value of short-term results?
9. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L et al.: Treatment of
Literatur acromegaly with the growth hormone-receptor antago-
1. Chanson P, Salenave S, Kamenicky P: Acromegaly. nist pegvisomant. N Engl J Med 2000; 342: 1171–77
Handb Clin Neurol 2014; 124: 197–219 10. Jackson Y, Flood E, Rhoten S et al.: AcroVoice: eliciting
2. Gatto F, Campana C, Cocchiara F et al.: Current per- the patients‘ perspective on acromegaly disease activity.
spectives on the impact of clinical disease and biochemi- Pituitary 2019; 22: 62–912 LEHRE & PRAXIS
Hämophilie
Bei einer Hämophilie liegt eine hereditäre (regelmäßige, blutungsunabhängige Substituti-
Gerinnungsstörung mit X-chromosomal-re- on des fehlenden Gerinnungsfaktors) oder nach
zessivem Erbgang vor, die durch einen Defekt Bedarf im Blutungsfall („on demand“) erfolgen.
oder Mangel eines Gerinnungsproteins verur- Mit den heute verfügbaren Faktorkonzentraten
sacht wird [1]: Damit gehören Hämophilien zu können Patienten zudem die Substitution nach
den mehr als 6000 humanen Erkrankungen, einer entsprechenden Schulung auch ohne
die sich auf einen singulären Gendefekt zu- fremde Hilfe selbständig durchzuführen: Die
rückführen lassen [2]. Je nach betroffenem Heimselbsttherapie ermöglicht eine altersge-
HINWEIS
Gen liegt ein Mangel an Gerinnungsfaktor VIII rechte, an individuelle Gegebenheiten und das
Durch die Etablierung der
heimbasierten Therapie
(Faktor VIII, Hämophilie A) oder Gerinnungs- soziale Umfelds des Patienten angepasste Be-
unter ärztlicher Kontrolle faktor IX (Faktor IX, Hämophilie B) vor [1, 3]. handlung – sei es in der Prophylaxe oder im Be-
wurden bedeutende
Fortschritte in der
Hämophilien sind selten und betreffen in der darfsfall. Sie setzt allerdings auch eine umfas-
Hämophilie-Versorgung europäischen Allgemeinbevölkerung weniger sende Schulung voraus, die initial durch Ärzte
erreicht: In den west-
lichen Industrieländern
als 5 von 10.000 Personen. Aktuelle Daten zur (z.B. Kinderfachärzte in den jeweiligen Hämo-
sank das Mortalitätsrisiko globalen Häufigkeit deuten darauf hin, dass philie-Zentren) und Hämophilie-Schwestern
durch Blutungen bzw.
blutungsassoziierte
Hämophilien häufiger auftreten als bislang an- durchgeführt werden kann [5]. Somit geht der
Komplikationen, während genommen: Demnach ist mit weltweit 17,1 Trend zu einer zunehmend maßgeschneiderten,
die Lebensqualität zu- Fällen einer Hämophilie A aller Schweregrade individualisierten Behandlung, die sich nach den
nahm, indem Gelenk-
schäden reduziert und bzw. 3,8 Fällen der selteneren Hämophilie B unterschiedlichen Lebensstilen und Bedürfnis-
stationäre Krankenhaus- pro 100.000 Männer zu rechnen [2]. sen der Patienten richtet [4, 5]. Zudem lassen
aufenthalte seltener
wurden [6]. Das klinische Bild und der Schweregrad einer derzeit verschiedene in klinischer Entwicklung
Hämophilie hängt von der nachweisbaren Rest- befindliche Ansätze, die alternative Gerinnungs-
aktivität von Faktor VIII bzw. Faktor IX im Blut mechanismen adressieren, und Durchbrüche im
ab und kann unterschiedlich schwere – oftmals Bereich der Gentherapie hoffen, dass künftig
spontan auftretende – Blutungen in Gelenke, Aussicht auf eine dauerhafte Normalisierung der
Muskeln und innere Organe auslösen. Wieder- Faktorspiegel bzw. Heilung besteht [2, 4].
holte Blutungen können zu chronischer hämo-
philer Arthropathie führen und langfristig
schwere Deformitäten, Bewegungseinschrän- Digitale Ära: Monitoring in Echtzeit
kungen und Behinderungen verursachen [3, 4].
Generell ermöglicht die Heimselbstbehandlung
Unabhängigkeit und Flexibilität, sodass der Pa-
HINWEIS Kontrollierte Heimselbsttherapie tient heute ein nahezu normales Berufs- und Pri-
Besteht trotz eingehender vatleben führen kann. Allerdings stellt die erfor-
Schulung im Hämophilie- In der Ära vor Einführung der Gerinnungs- derliche lebensbegleitende Dokumentation der
Zentrum ein zusätzlicher
individueller Schulungs- faktoren überlebten Patienten mit Hämophilie Faktorgaben und Nachvollziehbarkeit der The-
bedarf, kann der behan- selten länger als 10 Jahre [1]. Mit der Einführung rapie für den Patienten eine Herausforderung
delnde Arzt – die Einwilli-
gung des Patienten bzw. der routinemäßigen Anwendung von Faktorprä- dar, zumal ein Großteil der Infusionen ohne Auf-
der Eltern/Betreuer paraten in den 1970er Jahren haben sich die sicht des behandelnden Arztes zu Hause vorge-
vorausgesetzt – auf einen
Patienten-Service von Therapiechancen erheblich verbessert: Durch nommen wird und die meisten Patienten ihr Hä-
Pfizer zurückgreifen: die prophylaktische Verabreichung von Faktor- mophilie-Zentrum nur wenige Male im Jahr auf-
Dieser bietet Patienten
im Rahmen des leitlinien- konzentrat wurde es möglich, den Faktorspiegel suchen. Nach wie vor sind Substitutionstagebü-
gerecht entwickelten so einzustellen, dass Blutungshäufigkeiten und cher in Papierform verbreitet, um die Faktor-
Schulungsprogramms
„Hämophile Home Edu- damit verbundene Komplikationen reduziert gabe, Indikation, Menge, Produktname und
cation“ durch eine und substanzielle Verbesserungen der Lebens- Chargennummer zu dokumentieren, wie im
zertifizierte Hämophilie-
Schwester Zugang zu erwartung erreicht wurden. In den letzten De- deutschen Transfusionsgesetz (DTG) vorge-
weiteren Hilfestellungen, kaden hat die Behandlung der Hämophilie wei- schrieben [7]. Da die handschriftliche Doku-
Schulungen und
Beratungsangeboten.
tere Evolutionsschritte durchlaufen [2, 4]. Die mentation im Behandlungszentrum üblicher-
Faktorsubstitution kann heute prophylaktisch weise mit mehrmonatiger Verzögerung vorge-LEHRE & PRAXIS 13
legt wird, ermöglicht sie lediglich eine retrospek- tert, während sich Chargennummern über den HINWEIS
tive Form der Therapiekontrolle. Therapieanpas- Barcode-Scanner schnell und fehlerfrei übermit- Nach § 14 des Trans-
sungen lassen sich folglich nur zeitlich versetzt teln lassen. Das System ist für Präparate aller fusionsgesetzes muss
jede Injektion von
durchführen. Zudem enthält das Papiertagebuch Hersteller offen und bietet eine intuitive Menü- Gerinnungsfaktoren
häufig Lücken: Einige Patienten haben das Tage- führung. Zudem tragen praktische Zusatzfunk- dokumentiert werden. Im
Rahmen der ärztlich
buch nicht dabei oder nehmen die Aufzeichnun- tionen wie Vorrats- und Haltbarkeitsanzeigen kontrollierten
gen erst kurz vor dem Arztbesuch vor, was die oder eine Erinnerungsfunktion für die pünktli- Heimselbstbehandlung
bietet ein System wie
Überprüfung der Therapieadhärenz erschwert. che Faktorgabe zur erhöhten Patientensicher- Haemoassist® 2 eine
Neue Kommunikationswege, die über die heit bei. Über die integrierte Messenger-Funkti- sinnvolle Unterstützung
bei der Dokumentation
Möglichkeiten der Papierdokumentation hinaus- on kann der Patient direkt mit seinem An- der erforderlichen Daten.
gehen, eröffnete der Einzug der Telemedizin in sprechpartner am Zentrum kommunizieren und
die Patientenversorgung: Über digitalisierte Pa- bei Bedarf auch Fotos (mit oder ohne Messen-
tiententagebücher können Patienten ihre Be- ger-Funktion) übermitteln. Der Behandler greift
handlung deutlich einfacher und komfortabler über einen gesicherten und verschlüsselten
festhalten. Gleichzeitig können Behandler den Webzugang auf die gespeicherten Daten zu und
Therapieverlauf in „Echtzeit“ auswerten und di- kann in Echtzeit reagieren und ggf. die Therapie
rekt mit dem Patienten interagieren [6]. anpassen. Das Webportal hält dazu eine Be-
nachrichtigungsfunktion bei therapiemodifizie- HINWEIS
renden Ereignissen sowie Funktionen zur Aus- Die aktualisierte
Haemoassist-App
Eine App vernetzt Arzt und Patient wertung von Daten und ihrer grafischen Dar- (Haemoassist® 2) bietet
stellung vor. Über das Portal lassen sich zudem eine umfassende Daten-
erfassung bei vereinfach-
Inzwischen ersetzt Haemoassist® 2 für viele Pa- die Arztbesuche dokumentieren und Patienten- ter Bedienbarkeit. Bei der
tienten das frühere Papiertagebuch: In Deutsch- berichte erstellen. App handelt es sich um
ein CE-konformes
land und Spanien nutzen bereits mehr als 1600 Medizinprodukt, bei der
(Stand: 30.03.2020) das digitale Angebot zur keine unmittelbar
Behandlungsdokumentation. Die Hämophilie- Haemoassist® 2 im Praxistest personenidentifizieren-
den Daten erfasst oder
spezifische Patienten-App wurde für das gespeichert werden. Der
Zugriff ist auf den befug-
Smartphone bzw. die Online-Anwendung ent- Welche Effekte die Nutzung der Smartphone-/ ten behandelnden Arzt
wickelt und ermöglicht regelmäßig und zeitspa- webbasierten Patienten-App Haemoassist® 2 begrenzt. Haemoassist®
rend die Dokumentation von Faktorgaben oder auf die Dokumentationsqualität und Adhärenz 2 ermöglicht auch die
Meldung nach § 21 TFG
Blutungen. Die korrekte Datenerfassung wird der Patienten hat, wurde in einer unabhän- zum Deutschen
über die automatische Ergänzung von Datum gigen, explorativen Studie evaluiert. In der Hämophilie-Register
(DHR).
und Uhrzeit via Smartphone-Kalender erleich- monozentrischen Studie am Hämophilie-
Vor E-Diaray
120
Mit E-Diary
100 97 %
92 % 94 %
81 %
80 74 %
71 %
Prozent
57 % 58 %
60
50 % 50 %
40
Abbildung 3 Haemoassist® 2:
Eine Messenger-Funktion
ermöglicht die direkte
20
Kommunikation zwischen
Patient und Zentrum.
Protokollierungsraten vor
0 und nach Einführung des
< 13 13–20 21–40 41–60 > 60 elektronischen Tagebuchs
Altersgruppen Haemoassist® 2
(mod. nach [6])14 LEHRE & PRAXIS
Zentrum Bonn wurden insgesamt 100 Patien- um insgesamt 16 % an (von 68 % auf 84 %;
ten mit einer schweren Hämophilie eingeschlos- p = 0,01). Eine numerische Verbesserung zeich-
sen, die über einen Zeitraum von 6–12 Monaten nete sich zudem bei der Therapieadhärenz ab:
Haemoassist® 2 angewendet hatten [6]. Die Trotz eines vergleichsweise hohen Ausgangsni-
vom Patienten vor Einführung der Patienten- veaus in dieser Patientengruppe nahm der An-
HINWEIS App auf Papierbasis erfassten und manuell in die teil der Therapietreuen nochmals um 6 % zu
Der Einsatz eines elektronische Datenbank des Hämophilie-Zen- (von 82 % ± 29 auf 88 % ± 25; p = 0,05), wobei
elektronischen Tage- trums übertragenen Daten umfassten einen sich der Anteil der Therapietreuen bei den 13–
buchs (Haemoassist® 2)
kann nicht nur zu einer Zeitraum von 3 Jahren. Zum Zeitpunkt der Eva- bis 20-Jährigen am stärksten verbesserte (von
Steigerung der Doku- luation betrug das Durchschnittsalter der Pa- 76 % ± 10 auf 100 %) [6].
mentationsrate, sondern
auch zu einer Erhöhung tienten 41 Jahre (Spanne: 4–78 Jahre), für die
der Therapieadhärenz Analyse der Studienergebnisse wurden die Pa-
beitragen [6]. Literatur
tienten nach Altersgruppen stratifiziert (< 13 1. Ljung RCR: How I manage patients with inherited hae-
Jahre, 13–20 Jahre, 21–40 Jahre, 41–60 Jahre mophilia A and B and factor inhibitors. Br J Haematol
und > 60 Jahre). Wie die Analyse der Papierdo- 2018; 180: 501–10
2. Mannucci PM: Haemophilia therapy: the future has be-
kumentation ergab, lagen bei 23 % der Patien-
gun. Haematologica 2020; 105: 545–53
ten innerhalb des vorangehenden 3-Jahres-Zeit- 3. Miesbach W, Schwäble J, Müller MM, Seifried E: Treat-
raums keinerlei Daten zur Heimselbsttherapie ment options in hemophilia. Dtsch Arztebl Int 2019; 116:
vor. Nach Einführung der Patienten-App gaben 791–98
nur noch 10 % der Patienten keine Daten in das 4. Ling G, Nathwani AC, Tuddenham EGD: Recent advan-
System ein. Die Protokollierungsrate zeigte sich ces in developing specific therapies for haemophilia. Br J
Haematol 2018; 181: 161–72
um insgesamt 23 % verbessert (p = 0,013), die
5. Pabinger I, Heistinger M, Muntean W et al.: Hämophilie-
größte Verbesserung (+ 34 %) wurde in der Al- behandlung in Österreich. Wien Klin Wochenschr 2015;
tersgruppe der 21– bis 40-Jährigen beobachtet 127 (Suppl. 3): S115–130
(Abb. 3). Der Anteil der Patienten mit vollstän- 6. Banchev A, Goldmann G, Marquardt N et al.: Impact of
diger Dokumentation nahm um insgesamt 21 % Telemedicine Tools on Record Keeping and Compliance in
Haemophilia Care. Hämostaseologie 2019; 39: 347–54
zu (p = 0,003). Ein signifikanter Anstieg wurde
7. Gesetz zur Regelung des Transfusionswesens (Transfusi-
auch bei der Dokumentation von Blutungen be- onsgesetz – TFG) § 14 Dokumentation, Datenschutz.
obachtet: Mit der elektronischen Tagebuchfüh- Online unter https://www.gesetze-im-internet.de/
rung stieg der Anteil dokumentierter Blutungen tfg/__14.html
Antikörperforschung
Seit den 1970er Jahren bildet die regelmäßige meinsamen Endstrecke, d.h. der Ausbildung ei-
Substitution des jeweiligen Gerinnungsfaktors nes stabilen Fibrinnetzwerks, das zur Heilung
(FVIII und FIX) mit Faktorpräparaten den Grund- der Wunde nach Gefäßverletzung benötigt wird.
pfeiler der Hämophiliebehandlung [1]. Bei der
Erforschung neuer Therapiekonzepte zeichnen
sich inzwischen verschiedene Entwicklungen ab, Potenzieller Therapieansatz
die auf eine weitere Verbesserung bzw. Normali- bei Hämophilie?
sierung der Gerinnungsaktivität bei Hämophilie
abzielen. Dazu gehört auch das erhöhte Interes- Normalerweise sorgen Inhibitoren von Gerin-
se an alternativen therapeutischen Angriffszie- nungsfaktoren dafür, dass es zu keiner über-
len innerhalb der Gerinnungskaskade, die be- schießenden Koagulationsneigung kommt, da
kanntlich über 2 unterschiedliche, einander eine Thrombenbildung an falscher Stelle fatale
überlappende Aktivierungswege von Gerin- Folgen hätte [2]. TFPI (Tissue Factor Pathway
nungsfaktoren (intrinsisch und extrinsisch) ver- Inhibitor) zählt zu den wichtigsten negativen
mittelt wird. Beide Wege münden in einer ge- Regulatoren der Hämostase: Die SerinproteaseLEHRE & PRAXIS 15
Aktivierung des
FXII intrinsischen Wegs
FXI
Aktivierung des
extrinsischen Wegs
FVIII
FVII
FIX
TF
APC TFPI
FV
PS FX
AT
Prothrombin Thrombin
FXIII
Erythrozyten + Abbildung 4 TFPI gehört
Thrombozyten wie Antithrombin (AT)
zu den Regulatoren, die
eine überschießende
Fibrin Blutgerinnung verhindern
(mod. nach [2]).
APC = Aktiviertes Protein C,
PS = Protein S, TF = Gewebe-
Fibrinogen vernetztes faktor (tissue factor),
Fibrin
TFPI = Tissue Factor
Pathway Inhibitor
hemmt den extrinsischen Aktivierungskomplex Therapieoption bei Hämophilie A und Hämo-
des Gerinnungssystems (TF-FVII-Komplex) philie B mit oder ohne Hemmkörper evaluiert.
und wirkt sich modulierend auf den aktivierten Alle 3 Antikörper können subkutan appliziert
Gerinnungsfaktor X aus (FXa) [3]. Seine natür- werden [6].
liche antikoagulative Wirkung übt TFPI damit
bereits früh während der Initiierung der Gerin-
Literatur
nungskaskade aus, was ihn zu einem interes- 1. Morfini M, Coppola A, Franchini M, Di Minno G: Clinical
santen therapeutischen Ziel macht (Abb. 4). use of factor VIII and factor IX concentrates. Blood Trans-
Bei Patienten mit einer Gerinnungsstörung, die fus 2013; 11 (Suppl. 4): s55–63
den extrinsischen Weg der Gerinnungskaskade 2. Lee CA et al.: Textbook of Hemophilia, 3rd edition. Jon
nicht beeinträchtigt, könnte der Gerinnungs- Wiley & Sons, 2014
3. Cardinal M, Kantaridis C, Zhu T et al.: A first-in-human
prozess möglicherweise durch eine therapeuti-
study of the safety, tolerability, pharmacokinetics and
sche TFPI-Inhibition wieder ins Gleichgewicht pharmacodynamics of PF-06741086, an anti-tissue
gebracht werden [4]. Interessanterweise ist factor pathway inhibitor mAb, in healthy volunteers. J
das Thromboserisiko bei partieller TFPI-Defi- Thromb Haemost 2018; 16: 1722–31
zienz nicht deutlich erhöht, kann aber bei ko- 4. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U et al.: Safety and
pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab)
morbider Hämophilie zu einem milderen Blu-
in healthy volunteers and patients with hemophilia: a
tungsphänotyp der Hämophilie führen [5]. In- randomized first human dose trial. J Thromb Haemost.
wieweit Patienten mit Hämophilie A oder B von 2015; 13: 743–54
Anti-TFPI Therapeutika profitieren könnten, ist 5. Franchini M, Montagnana M, Targher G et al.: Interpa-
derzeit Gegenstand intensiver klinischer For- tient phenotypic inconsistency in severe congenital hemo-
philia: a systematic review of the role of inherited throm-
schung. Mehrere monoklonale Anti-TFPI-Anti-
bophilia. Semin Thromb Hemost 2009; 35: 307–12
körper (mAb 2021, PF-06741086, MG1113) 6. Butterfield JSS, Hege KM, Herzog RW, Kaczmarek R:
befinden sich bereits in klinischen Phasen der A Molecular Revolution in the Treatment of Hemophilia.
Entwicklung und werden in den Studien als Mol Ther 2020; 28: 997–1015Sie können auch lesen
