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Ausgabe 3 · September 2020 · www.medizinonline.ch
PNEUMOLOGIE
ALLERGOLOGIE
Ärztliches Magazin für interdisziplinäre Fortbildung
CME-FORTBILDUNG
Tuberkulose
Die neuen WHO-Empfehlungen
Seltene Lungenerkrankungen
Granulomatosen jenseits der
Sarkoidose
Medizin
SARS-CoV-2
Suche nach dem Impfstoff
Asthmakontrolle
Fit für den Winter
Asthma
Sauberes Haus –
asthmatisches Kind
COVID-19 und chronische
Lungenerkrankungen
Rauf oder runter mit den Medis?
Tabakentwöhnung
Das einzig Vare gegen die Nikotin-
sucht
Vocal Cord Dysfunction
«Angst, die man als Arzt verstehen
muss»
Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Viele Deckel für viele Töpfe
Interstitielle Lungenerkrankungen
Beispielhafte Diagnostik einer IPF
Fasenra® ist angezeigt als Add-on-Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma,
das trotz hochdosierter inhalativer Kortikosteroide plus lang wirksamer Beta-Agonisten unzureichend kontrolliert ist1
FASENRA® ZIELT AUF DIE NULL
0 Eosinophile
2,3
74 % hatten 0 Exazerbationen
* ,4
52 % hatten 0 orale Kortikosteroide
5
Patientenservice
Referenzen: * Patienten aus Vorläuferstudien (SIROCCO und CALIMA), die während des 56-wöchigen Beurteilungszeitraums die Q8W-Dosierung fortsetzten.1. Fachinformation, www.swissmedic.ch. 2. Nair P et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe
asthma. N Engl J Med 2017; Supplementary Appendix. 3. Tan L et al. Benralizumab: a unique IL-5 inhibitor for severe asthma. J Asthma Allergy 2016; 9: Efficacy and steroid-sparing effect of benralizumab: has it an advantage over its competitors: 71–81. 4. Busse WW et al. Long-
term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. Lancet Respir Med 2019; 7(1): 46–59. 5. Nair P et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med
2017; 376: 2448–2458.
CH-2897_08/2020
Fasenra®, Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung Z: Benralizumab, 1 ml à 30 mg; Liste B. I: Zusatz zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit schwerem eosinophilem Asthma, welches durch folgende Kriterien gekennzeichnet ist:
mindestens zwei Exazerbationen in den vorausgegangenen 12 Monaten unter aktueller Standardtherapie (hochdosierte inhalative Kortikosteroide plus langwirksame Bronchodilatatoren) und/oder Notwendigkeit zur Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden;
Eosinophilenzahl im Blut von ≥ 0,3 G/Liter (entspricht ≥ 300 Zellen/μL). D: 30 mg subkutan alle 4 Wochen, ab Woche 8: 30 mg subkutan alle 8 Wochen. KI: Überempfindlichkeit. V: akute Asthma-Exazerbationen, abruptes Absetzen von
Kortikosteroiden nicht empfohlen, Patienten mit Helminthenbefall sollten entsprechend vorbehandelt sein. IA: keine. UAW: häufig: Kopfschmerzen, Pharyngitis, Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeitsreaktionen.
Gelegentlich, selten, sehr selten: siehe www.swissmedicinfo.ch. Stand der Information: April 2020. Weitere Informationen: www.swissmedicinfo.ch oder AstraZeneca AG, Neuhofstrasse 34, 6340 Baar. www.astrazeneca.ch.
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2020; Vol. 2, Nr. 3 EDITORIAL
SARS-CoV-2-Wirkstoff
Warten auf die Impfung
■ Einig ist man sich in erster Linie darüber, dass man Schweiz wurden im vergangenen Jahr laut Bundesamt
sich nicht einig ist: Während manche Experten damit für Gesundheit ganze zehn Fälle diagnostiziert. 2018
rechnen, dass noch in diesem Jahr erste Corona-Impf- waren es sogar nur sieben. Dennoch ist es – gerade für
stoffe auf den Markt kommen werden, geht die Mehr- Pneumologen – wichtig, auf diesem Gebiet weiterhin
zahl davon aus, dass dies nicht vor Mitte kommenden up to date zu sein, auch wenn die Wahrscheinlichkeit,
Jahres geschehen wird. Und will man korrekt arbeiten dass ein betroffener Patient vorstellig wird, verhält-
und der Sorgfaltspflicht nachkommen, scheint dieses nismässig gering ist. Unser erster CME-Fortbildungs-
Zeitfenster auch das realistischere zu sein – sieht man beitrag in dieser Ausgabe beschäftigt sich daher mit
einmal von den Russen ab, die ihre «Sputnik V»-Vak- den neuen WHO-Empfehlungen zur Diagnostik und
zine schon fröhlich auf den Markt geworfen und dabei Behandlung der Tuberkulose. Und auch der zweite
u.a. die komplette Phase III übersprungen haben. CME-Artikel thematisiert eine eher seltene Lun-
Von solch plumpem Aktionismus und der Jagd generkrankung: Ein Kollege aus der Rheumatologie
nach Anerkennung einmal abgesehen, steht bei der stellt Granulomatosen jenseits der Sarkoidose aus dem
seriösen Forschung die Sicherheit nach wie vor an Blickwinkel seines Fachgebiets vor.
erster Stelle. Das ist auch gut so, denn in der breiten Weitere Themen dieser Ausgabe der InFo
Bevölkerung werden Impfstoffe nur akzeptiert, wenn neumologie & Allergologie sind u.a. die Asth-
P
deren Nutzen die Risiken überwiegt. Andernfalls kann makontrolle in den Wintermonaten, die Medikation
die ganze Sache bei unseren ohnehin impfskeptischen chronisch Lungenkranker mit COVID-19 sowie die
Mitmenschen auch schnell nach hinten losgehen. Und Optionen bei der Tabakentwöhnung.
um den Nutzen und die Sicherheit zu gewährleisten, Die Redaktion der wünscht Ihnen viel Vergnügen
ist eine breit angelegte Phase-III-Studie nun mal uner- beim Lesen.
lässlich.
Impfstoff-Kandidaten gibt es mittlerweile wie Bleiben Sie gesund!
Sand am Meer, bis zur besagten Phase-III-Studie
haben es bislang aber nur etwas mehr als eine Hand-
voll geschafft, die derzeit an Patientenpopulationen
getestet werden. Welche das sind und was genau die
Schwierigkeiten, Herausforderungen und Risiken bei
der Arbeit an einem wirksamen Vakzin sind, können
Sie in unserem Update-Artikel zur Entwicklung eines
Impfstoffes nachlesen.
Bei all den Entwicklungen rund um COVID-19
sollte nicht ausser Acht gelassen werden, dass es nach
wie vor auch noch andere Krankheiten gibt, vom ordi-
nären Schnupfen bis zu Exoten, die man mit unseren
Breitengraden eigentlich gar nicht mehr in Verbin-
dung setzt. So etwas wie Tuberkulose etwa: In der Jens Dehn, Redaktion
Die Fortbildungsthemen in dieser Ausgabe:
Tuberkulose..................................................................................................................................... Seite 6
Seltene Lungenerkrankungen.............................................................................................. Seite 12
CME-Fortbildungsfragen.......................................................................................................... Seite 17
Credits auf medizinonline.ch
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1
INHALTSVERZEICHNIS medizinonline.ch
PNEUMOLOGIE
ALLERGOLOGIE
Ärztliches Magazin für interdisziplinäre Fortbildung
EDITORIAL 34 Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Viele Deckel für viele Töpfe
1 SARS-CoV-2-Wirkstoff
Warten auf die Impfung 36 SARS-CoV-2
Jens Dehn, Redaktion Wie tangiert die Coronapandemie das
Disease-Management bei COPD?
38 Tabakentwöhnung
CME-FORTBILDUNG Das einzig Vare gegen die Nikotinsucht
6 Tuberkulose 39 Asthma-Therapie mit SCS
Die neuen WHO-Empfehlungen für Eine gute Option – aber nicht für jeden
schnelle Diagnostik und Behandlung
Dr. med. Ralf Otto-Knapp, M.Sc.,
Dr. med. Brit Häcker,
Prof. Dr. med. Torsten Bauer, Berlin (D); PRAXISMANAGEMENT
Dr. med., dipl. Stat. Ekkehardt Altpeter, MPH,
PD Dr. med. Gunar Günther, MPH, DTM&H, Bern 24 SARS-CoV-2
Entwicklung eines Impfstoffes – ein Update
12 Seltene Lungenerkrankungen
Granulomatosen jenseits der Sarkoidose: 25 SARS-CoV-2
der rheumatologische Blick Pneumokokkenimpfung zur Vorbeugung
Dr. med. Alexander Kleymann, Dresden (D) von Komplikationen nicht sinnvoll
16 Credits auf medizinonline.ch
Anleitung zur Online-Fortbildung
WEITERE RUBRIKEN
17 CME-Fortbildungsfragen
4 News
37 Publireportage
MEDIZIN
40 Impressum
18 COPD-Therapie
Grosse Wirkung in den kleinen Atemwegen
20 COVID-19 und chronische Lungenerkrankungen Titelbild: stockdevil, iStock
Rauf oder runter mit den Medis?
22 Asthmakontrolle
Fit für den Winter
26 Vocal Cord Dysfunction
«Angst, die man als Arzt verstehen muss»
Interview mit Prof. Dr. med. Klaus Kenn,
Schönau am Königssee (D)
28 Interstitielle Lungenerkrankungen
Beispielhafte Diagnostik einer IPF
32 SARS-CoV-2
Telemonitoring von Beatmungstherapie
verringert Ansteckungsrisiko
33 Kleinzelliges Lungenkarzinom
Zulassungserweiterung für Durvalumab
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17. Schweizer Fachtagung Psychoonkologie
Krebs - Komplexität in der existenziellen Krise
22. April 2021, Fabrikhalle 12, Bern
www.psychoonkologie.ch
KEYNOTES
My Survival Story
Martin Inderbitzin, Zürich
Kultursensible Beratung und Behandlung in
existenziellen Lebenskrisen
Barbara Abdallah-Steinkopff, München
Der Beitrag der klinischen Ethik im
Umgang mit ethischer Komplexität
WORKSHOPS Settimio Monteverde, Bern/Zürich
1. Kultursensible Beratung und Behandlung in
existenziellen Lebenskrisen
2. Ethische Komplexität in der Patientenbetreuung:
Lösungswege mit METAP
3. Spezialisierte Pflege —
Herausforderungen und wie wir diesen begegnen
4. Über mich hinaus schreiben —
kreatives Schreiben und Selbstwirksamkeit
5. Onko-Sexologie
Credits: SGPO | SGPP | SGMO | SGH | SAPPM | ASP
Tagungssekretariat Veranstalter
Organizers Schweiz GmbH Schweizerische Gesellschaft für
registration@organizers.ch Psychoonkologie (SGPO)
NEWS medizinonline.ch
Studie Patienten ein, die zwölf Wochen nach dem Auf-
treten von COVID-19 über Atembeschwerden
Folgeschäden in der Lunge oder andere Beeinträchtigungen klagen. Die
Untersuchung wird nach einem koordinierten
Protokoll vorgenommen, sodass die gewonne-
SARS-CoV-2 befällt bei einer COVID-19-Erkrankung primär die Lunge. Sekundär nen Daten national ausgewertet werden kön-
können Schädigungen des Gefässsystems stattfinden. Noch völlig unbekannt nen. Ende der Jahres soll eine erste Zwischen-
sind die Folgeschäden, und es ist unklar, welche Therapien dafür geeignet sind. bilanz gezogen werden.
Die erste Studie in den nationalen Zentren der Schweiz untersucht mögliche
Schädigungen der Lunge und weitere mittel- und langfristige Folgeschäden. Langzeitfolgen richtig behandeln
«Mit einer angepassten Behandlung von ehema-
■ Seit Juni werden unter der Leitung der Univer- schwere Lungenentzündungen. Zudem wurde ligen COVID-19-Patienten können wir hoffent-
sitätsklinik für Pneumologie am Inselspital Bern über Lungenembolien bei COVID-19 berichtet. lich Folgeschäden vermindern und so die Kosten
Patientinnen und Patienten, die eine COVID- Nun müssen wir uns klar darüber werden, wel- ungeeigneter Therapien und unnötiger Medika-
19-Erkrankung durchgemacht haben und aktu- che Folgeschäden diese Erkrankungen nach mente vermeiden», betont Dr. Funke-Chambour.
ell unter Beschwerden leiden, untersucht und sich ziehen werden und wie wir diese thera- Wenn es gelingt, möglichst rasch einen aner-
längerfristig dokumentiert. pieren können», sagt die Studienleiterin PD Dr. kannten Standard für die Nachbehandlung von
Die vergangenen Monate haben gezeigt, Manuela Funke-Chambour. COVID-19-Patienten zu etablieren, können mög-
dass genesene COVID-19-Patienten häufig über Die Studie «Prospective Observational liche bleibende Beeinträchtigungen der Lunge
persistierende Atembeschwerden klagen. Die Cohort Study to Investigate Long-term Pulmo- minimiert werden, so ihre Hoffnung. Ein solcher
Vermutung liegt in diesen Fällen nahe, dass nary and Extrapulmonary Effects of COVID-19», Standard wäre derzeit in der medizinischen
sich aufgrund von COVID-19 eine Lungenfibrose die Dr. Funke-Chambour initiiert hat und zu der Grundversorgung gefragt.
entwickelt. «Wir beobachteten bei einer bedeu- das Universitätsspital Zürich (USZ) und das
tenden Anzahl von Patienten mit COVID-19 Kantonsspital St. Gallen beitragen, schliesst Quelle: Inselgruppe
Neue Leitlinie erfolgreicher Konversion des Sputums noch 12
Monate fortgesetzt werden. Eine leichte nodulo-
Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) bronchiektatische Form sollte dreimal wöchent-
lich mit Azithromycin (oder Clarithromycin) und
Ethambutol sowie Rifampicin (oder Rifabutin)
Die erste evidenzbasierte Leitlinie zur Behandlung von Lungenerkrankungen behandelt werden.
durch nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM-LD) ist seit Juli verfügbar. Sie Bei fortgeschrittener, kavernöser oder
wurde erstmals gemeinsam von europäischen und amerikanischen Fachgesell- Makrolid-resistenter MAC-LD wird empfohlen,
schaften aus den Bereichen der Pneumologie und Infektiologie erstellt. das Behandlungsschema um Amikacin i.v. oder
Streptomycin i.v. zu erweitern und die Behand-
■ Die Leitlinie kombiniert den aktuellen Stand gen, beeinträchtigt. Makrolide zeigen zwar eine lungsfrequenz auf einmal täglich zu erhöhen.
der Forschung mit der jahrelangen Praxiserfah- gute Wirksamkeit in vitro und in vivo, können Eine Neuerung: Bei Therapieversagen, definiert
rung zahlreicher Experten weltweit. Zur Bewer- jedoch bei Monotherapie zu einer Makrolid als fehlende Sputum-Konversion trotz leitlini-
tung der Qualität der Evidenz und Einstufung der resistenz bei MAC führen. engerechter Therapie über sechs Monate, wird
Empfehlungsstärke, wurde das GRADE-System liposomales Amikacin zur Inhalation (ALIS) als
verwendet. Beteiligt waren die europäischen Wenn nötig Erweiterung um zusätzlicher Teil des Therapieregimes empfoh-
Fachgesellschaften European Respiratory ein Aminoglykosid len. ALIS wurde 2018 von der FDA auf Basis
Society (ERS) und European Society of Clinical Deshalb wird bei MAC-Lungenerkrankungen der CONVERT-Studienergebnisse zugelassen.
Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) auch eine Makrolid-basierte Kombinationsthe- In der EU liegt allerdings keine Zulassung vor.
sowie die amerikanischen Fachgesellschaften rapie empfohlen. Um Rezidive oder eine Rein-
American Thoracic Society (ATS) und Infectious fektion zu vermeiden, muss die Therapie nach Quelle: Insmed
Diseases Society of America (IDSA).
Im Gegensatz zu den ATS/IDSA-Empfehlun-
Dr_Microbe, istock
gen von 2007 fokussiert sich die neue Leitlinie
auf vier der am häufigsten isolierten pathoge-
nen NTM-Spezies: M. abscessus, M. kansasii,
M. xenopi sowie den M. avium complex (MAC),
zu dem unter anderem M. intracellulare, M.
avium und M. chimaera gehören. MAC wird
weltweit am häufigsten bei Patienten mit NTM-
LD isoliert. Die Wirksamkeit der meisten Anti-
biotika gegenüber MAC wird durch eine Vielzahl
von Mechanismen, darunter die Bildung von
Biofilmen oder einer Persistenz in Makropha-
4
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2020; Vol. 2, Nr. 3 NEWS
Tuberkulose Neue Entwicklungen in der Therapie der
Tuberkulose können Sie in dieser Aus
Was Betroffene wissen müssen gabe der InFo Pneumologie & Allergologie
auch in dem CME-Artikel «Die neuen WHO-
Empfehlungen für schnelle Diagnostik und
Weltweit sterben etwa 4000 Menschen trotz verfügbarer Therapie jeden Tag an Behandlung» nachlesen.
Tuberkulose. In der Schweiz ist die Erkrankung gut behandelbar – allerdings
zögern Betroffene aufgrund der Coronapandemie, reguläre Versorgungstermine kung und somit auch eine vermehrte Übertra-
wahrzunehmen. Dazu besteht kein Grund: Patienten können und sollen gung vermieden werden», sagt Prof. Dr. Torsten
ärztliche Versorgung in vollem Umfang in Anspruch nehmen. Bauer, Generalsekretär des DZK. «Betroffene
sollten ihre Therapie nicht unterbrechen und
■ Zum Zusammenhang von Tuberkulose und Um den Erfolg einer laufenden Tuberkulo- die notwendigen Arzttermine wahrnehmen.»
SARS-CoV-2 beziehungsweise COVID-19 sind setherapie nicht zu gefährden, muss die Versor- In den letzten Wochen wurde zudem disku-
bisher nur wenige wissenschaftliche Daten vor- gung auch unter den derzeitigen Pandemiebe- tiert und in verschiedenen Ländern in Studien
handen. Zusätzliche Risiken durch eine Tuber- dingungen in vollem Umfang aufrechterhalten geprüft, ob eine Tuberkulose-Impfung vor einer
kuloseerkrankung für einen schweren COVID- werden. Vielerorts hat Corona Umstrukturierun- Infektion mit SARS-CoV-2 schützen könne. Zum
19-Verlauf können daher zum jetzigen Zeitpunkt gen im Gesundheitssystem zur Folge. Kliniken jetzigen Zeitpunkt hält der Experte den Einsatz
weder belegen noch ausgeschlossen werden. und Praxen sind zeitweise überlastet. «Dass es einer solchen BCG-Impfung ausserhalb von Stu-
Das Deutsche Zentralkomitee zur Bekämpfung bei der Diagnostik der Tuberkulose nicht zu Aus- dien jedoch nicht für gerechtfertigt.
der Tuberkulose (DZK) plädiert an Betroffene, fällen oder Verschiebungen kommt, hat jedoch
alle notwendigen Arzttermine wahrzunehmen, hohe Priorität. Nur so kann ein verzögerter The- Quelle: Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der
um Therapieunterbrechungen zu vermeiden. rapiebeginn bei schon fortgeschrittener Erkran- Tuberkulose e.V. (DZK)
Kuhmilch-Protein bringt und dadurch eine Entzündung verhindert
wird», so Franziska Roth-Walter. «Die natürli-
Beta-Laktoglobulin verhindert Allergien chen Liganden verhindern ausserdem, dass
IgE-Antikörper an Beta-Laktoglobulin-Protein
andocken können, wodurch diese von Milch-
Zahlreiche Studien beweisen, dass sowohl das Aufwachsen auf einem Bauern- allergischen Kindern besser vertragen werden
hof als auch das Trinken von unverarbeiteter, natürlicher Kuhmilch in den sollte.»
ersten Lebensjahren vor der Entwicklung von Immunglobulinen E (IgE) schützt,
die für allergische Symptome verantwortlich sind. In einer aktuellen Studie der Neues Schlüsselmolekül
MedUni Wien konnte nun gezeigt werden, dass ein von Kühen abgesondertes Die Studie präsentiert daher mit Beta-Lakto-
Protein, welches auch in der Milch vorkommt, ein Schlüsselmolekül für den globulin ein neues Molekül, das zusammen mit
sogenannten Bauernhofschutz gegen Allergien darstellt. seinen natürlichen Liganden für die Bauernhof-
Schutzwirkung gegen Allergien von Interesse ist.
■ Kinder, die im Kuhstall spielen und unver- sität Wien – zeigte in Labor- und Tiermodellstu- Umstände, die zu einem Verlust oder einen Man-
arbeitete Milch trinken, leiden seltener unter dien, dass Beta-Laktoglobulin, wenn es seine gel dieser Liganden führen können, z.B. durch
Allergien und Asthma. Diesen Effekt nennt man natürlichen Liganden, wie Pflanzenpigmente aus die industrielle Milchverarbeitung oder mangel-
Bauernhofschutz. Die Studie unter der Leitung grünem Gras, mit sich trägt, Allergien verhindert. hafter Tierfutterqualität, können das gut ver-
von Franziska Roth-Walter und Erika Jensen- Im Gegensatz verhielt sich das Protein trägliche Milchprotein allerdings in ein Allergen
Jarolim vom Institut für Pathophysiologie und ohne seine natürlichen Liganden wie ein All- verwandeln. Die Forscher hoffen, dass der Bau-
Allergieforschung und dem interuniversitären ergen. «Die antiallergischen Eigenschaften ernhof-Allergieschutz-Effekt durch ihre Studie
Messerli Forschungsinstitut – einer gemein- von natürlichem Beta-Laktoglobulin lassen praktikabler gemacht und genutzt werden kann.
samen Einrichtung der Vetmeduni Vienna, der sich damit erklären, dass dieses Protein seine
Medizinischen Universität Wien und der Univer- Liganden gezielt zu den Immunabwehrzellen Quelle: Medizinische Universität Wien (A)
matka_Wariatka, istock
5
CME-FORTBILDUNG medizinonline.ch
Tuberkulose
Die neuen WHO-Empfehlungen
für schnelle Diagnostik und Behandlung
Ralf Otto-Knapp, Brit Häcker, Torsten Bauer, Berlin (D); Ekkehardt Altpeter, Gunar Günther, Bern
Tuberkulose | Medikamentenresistenzen | WHO
■ 2018 erkrankten ca. 10 Millionen Menschen an konnte nur bei 39% der Patienten eine erfolgreiche
Tuberkulose, 1,45 Millionen verstarben. Eine zuneh- Behandlung dokumentiert werden [4]. Stichtag für die
mend grosse Herausforderung stellt die Betreu- Auswertung dieser an das RKI übermittelten Behand-
ung von Patienten mit multiresistenter Tuberku- lungsergebnisse war der 1. März 2019. Bei knapp 45%
lose (MDR-TB) dar, bei der die beiden wichtigsten der Patienten war die Therapie zum Zeitpunkt der
Medikamente der Standtherapie der Tuberkulose – Auswertung allerdings nicht abgeschlossen und das
Isoniazid und Rifampicin – ihre Wirksamkeit verloren Therapieergebnis somit unbekannt. In der Schweiz
haben. Medikamenten-Resistenzen sind wahrschein- wurden gemäss Angaben des Bundesamtes für
lich nicht selten durch die unterschiedliche Pharma- Gesundheit sieben Fälle im Jahr 2018 und zehn Fälle
kokinetik der TB-Medikamente bedingt [1]. In Regio im Jahr 2019 mit MDR-TB diagnostiziert (Bundesamt
nen mit einem hohen Anteil von MDR-TB an den für Gesundheit, persönliche Kommunikation).
Neudiagnosen werden jedoch immer häufiger auch Im Folgenden werden die 2019 und 2020 deutlich
direkte Übertragungen der MDR-Erreger beobachtet veränderten Empfehlungen der WHO zur Diagnos-
[2]. Die Therapie ist langwierig und kann nebenwir- tik und Therapie der Medikamenten-resistenten TB
kungsreich sein, daher wird ein interdisziplinäres und näher erläutert.
erfahrenes Team für das Management der Behandlung
benötigt. Der Therapieerfolg bei der multiresistenten Diagnostik
Form der Tuberkulose lag laut jährlichem Bericht der Bei Patienten, bei denen aufgrund typischer Symp-
Weltgesundheitsorganisation (WHO) aktuell weltweit tome oder aufgrund einer auffälligen Thorax-Röntgen-
bei nur 55–56% [2,3]. Problematisch ist weiterhin die aufnahme der Verdacht auf eine Lungentuberkulose
weltweit geringe Fallfindungsrate bei MDR-TB. Bevor besteht, sollten laut WHO-Empfehlungen mindestens
eine sinnvolle Therapieentscheidung gefällt werden 2 Sputumproben guter Qualität auf Mykobakterien
kann, muss eine Diagnostik zur Verfügung stehen, untersucht werden [5,6]. Den höchsten Stellenwert
mithilfe derer möglichst alle relevanten Medikamen- in der initialen Diagnostik haben in den letzten Jah-
tenresistenzen festgestellt werden können. Von den ren Nukleinsäure-Amplifikationstests (NAATs) für
beispielsweise für das Jahr 2018 geschätzten 500 000 pulmonale und auch extrapulmonale Formen der TB
neuen MDR-TB Erkrankungen wurden nur 187 000 gewonnen. Durch NAATs ist es möglich M. tubercu-
diagnostiziert und gemeldet. Entsprechend gering war losis-Komplex von nicht-tuberkulösen Mykobakte-
mit 156 000 die Anzahl der Fälle, die einer Behandlung rien (NTMs) zu unterschieden. Mit automatisierten
zugeführt werden konnten. Da nur ca. die Hälfte laut Verfahren wie beispielsweise dem Xpert® MTB/RIF
WHO-Statistik die Behandlung erfolgreich abschlies- kann ein Testergebnis zur Erregeridentifikation und
sen, verbleiben rechnerisch über 80% der geschätzten zur Rifampicin-Resistenz schon nach wenigen Stunden
MDR- Fälle, welche unkontrolliert zur Weiterverbrei- erwartet werden. Die neue Version des Xpert® MTB/
tung beitragen [2]. RIF Ultra zeigte verglichen mit der Vorversion eine
In Deutschland wurden 118 Fälle mit einer MDR- verbesserte Gesamtsensitivität (90% versus 85% [6]),
TB im Jahr 2018 gemeldet, dies entspricht einem über besonders auch bei paucibacillärer pulmonaler Tuber-
die letzten Jahre stabilen Anteil von 3,1% an den kulose ohne mikroskopischen Nachweis der Mykobak-
Neudiagnosen. Im Bericht des Robert Koch-Instituts terien (Sensitivität 77% versus 67% [7]). Diese Ver-
(RKI) von 2019 liegen die Behandlungsergebnisse besserung ging jedoch mit einer Verschlechterung der
von MDR-Tuberkulosefällen von 2017 vor und es Spezifität einher (96% versus 99% [6]). Vor allem bei
Patienten mit einer TB in der Vorgeschichte der letz-
ten 5 Jahre sind vermehrt falsch positive Ergebnisse
Dr. med. Ralf Otto-Knapp, MSc. möglich [7].
Ärztlicher Mitarbeiter Die Mikroskopie des Sputums zum Nachweis säu-
Deutsches Zentralkomitee zur refester Stäbchen gibt einen Hinweis auf die Bakte-
Bekämpfung der Tuberkulose e.V. rienlast des Sputums und damit das Infektionsrisiko.
Walterhöferstrasse 11, Haus Q, Allerdings ist eine Übertragung auch bei negativer
D-14165 Berlin
Mikroskopie und positiver NAAT möglich [8]. Bei
rotto-knapp@dzk-tuberkulose.de
jedem Verdacht auf eine Tuberkulose sollte eine
6
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2020; Vol. 2, Nr. 3 CME-FORTBILDUNG
kulturelle Anzucht des Erregers angestrebt werden. TAKE-HOME-MESSAGES
Die Kultur stellt aktuell noch den Standard der TB-
― Tuberkulose ist in der Schweiz eine seltene Erkrankung, weltweit erkranken
Diagnostik dar. Im Vergleich zu festen Kulturmedien
allerdings jährlich 10 Millionen neu an Tuberkulose.
besitzt die Flüssigkultur dabei eine etwas höhere
Sensitivität, zudem ist ein Wachstum von Mykobak- ― Bei der multiresistenten Tuberkulose sind die beiden wichtigsten Medika-
terien methodisch bedingt etwa zwei Wochen früher mente der Tuberkulosetherapie Isoniazid und Rifampicin nicht mehr wirksam.
erkennbar. ― Die Therapie in Deutschland und der Schweiz erfolgt individualisiert nach
ausführlicher Resistenztestung.
Diagnostik von Medikamentenresistenzen ― Molekularbiologische Verfahren ermöglichen eine schnelle Diagnostik
Trotz methodischer Herausforderungen hat die kul- zur Einleitung einer gezielten Therapie. Die Ergebnisse sollten derzeit noch
turelle oder phänotypische Resistenztestung derzeit durch eine phänotypische Testung bestätigt werden.
in Deutschland und der Schweiz noch einen hohen
― Die komplexe und langwierige Therapie einer MDR-Tuberkulose sollte durch
Stellenwert für klinische Therapieentscheidungen
erfahrene Experten geleitet werden. Es existieren kostenfreie Beratungs
[9]. Die phänotypische Resistenztestung von Isonia-
angebote der Lungenliga Schweiz (Tel.: 0800 388 388).
zid, Rifampicin, Fluorchinolonen, Aminoglykosiden
und Polypeptiden erscheint hierbei zuverlässiger als
bei anderen Tuberkulosemedikamenten [10]. Die und kulturellen Verfahren vorzuziehen. Dies gilt ins-
Ursachen hierfür sind einerseits technisch begründet, besondere für den NAAT Xpert® MTB/RIF und den
wie zum Beispiel durch die Substanzinstabilität der Xpert® MTB/RIF Ultra der Firma Cepheid bei pulmo-
Carbapeneme. Teilweise fehlen Grenzwerte für die naler TB. Beide Tests zeigen zusätzlich zur Erreger-
Kategorisierung «sensibel»/«resistent» oder sind wis- diagnostik eine Rifampicin-Resistenz an. Alternativ
senschaftlich nicht ausreichend belegt. Dies betrifft können laut WHO die Tests Truenat® MTB, MTB
insbesondere die wichtigen Substanzen Cycloserin/ Plus und MTB-RIF Dx der Firma Molbio eingesetzt
Terizidon sowie para-Aminosalicylsäure (PAS) [11]. werden. Für die Liquor-Diagnostik bei Verdacht
Erregeranzucht und phänotypische Resistenztes- auf TB-Meningitis wird eine starke Empfehlung für
tung können 2–10 Wochen in Anspruch nehmen. In den Einsatz des Xpert® MTB/RIF Ultra als initialen
dieser Zeit müsste eine kalkulierte Therapie durch- Test ausgesprochen. Für andere Probenmaterialien
geführt werden, die an lokalen Resistenzmustern bei Verdacht auf eine extrapulmonale Tuberkulose
ausgerichtet ist [12,13]. Wesentlich schneller stehen rechtfertigen die analysierten Daten nur eine schwa-
die Ergebnisse einer molekularbiologischen oder che Empfehlung in erster Linie für den Xpert MTB/
genotypischen Resistenztestung zur Verfügung. Diese RIF [7].
kann in vielen Fällen schon aus Direktmaterial (z.B. Sogenannte Line Probe Assays (LPAs) wie sie
erregerhaltiges Sputum) durchgeführt werden. Die beispielsweise von der Firma Hain Lifescience ver-
Ergebnisse sollten nach wenigen Stunden bis Tagen trieben werden, können bei mikroskopisch oder kul-
zur Verfügung stehen und ermöglichen eine gezielte turell positiven Sputumproben zur Diagnostik einer
Therapieeinleitung. Mit den molekularbiologischen Rifampicin- und Isoniazid-Resistenz (GenoType®
Techniken ist es jedoch aktuell nicht möglich, Resis- MTBDRplus) eingesetzt werden. LPAs für Zweit
tenzen gegen alle verfügbaren Medikamente zu erfas- linienmedikamente (GenoType® MTBDRsl) können
sen. Zudem können Resistenzen übersehen werden, anstelle phänotypischer Tests zur Bestimmung von
die nicht mit den in Schnelltests detektierten Gen- Resistenzen gegen Fluorchinolone (FQs) und Ami-
mutationen assoziiert sind. Daher sollten Ergebnisse kacin einsetzt werden, wenn zuvor eine Rifampicin-
molekularbiologischer Schnelltests in der Regel durch Resistenz festgestellt wurde. Die gleiche Empfehlung
die phänotypische Resistenztestung bestätigt werden. gilt bei Isoniazid-Monoresistenz vor Einleitung einer
Zunehmend liefert die Sequenzierung des Gesamt- Therapie mit Fluorchinolonen. Phänotypische Resis-
genoms zusätzliche Ergebnisse und ersetzt in einigen tenztests werden von der WHO weiterhin empfohlen,
Ländern bereits die phänotypische Resistenztestung wenn bei der Testung mit LPAs keine Resistenz fest-
für Erstlinienmedikamente [14,15]. zustellen ist, die Wahrscheinlichkeit für eine zusätzli-
che Resistenz über die MDR-TB hinaus jedoch hoch
Neue Diagnostik-Empfehlungen der WHO erscheint [6,7].
Die Ergebnisse der molekularbiologischen Tests Im laufenden Jahr soll der neue NAAT-Schnell-
zeigen für einige Medikamente eine gute Überein- test Xpert® MTB/XDR zur zeitgleichen Bestimmung
stimmung mit den phänotypischen Ergebnissen [15]. von Resistenzen gegen Isoniazid, Fluorquinolone,
Daher empfiehlt die WHO seit 2020 molekularbiologi- Amikacin, Kanamycin, Capreomycin und Ethionamid
sche Schnelltests in der initialen Erregerdiagnostik wie von der WHO evaluiert werden.
auch in der Resistenzdiagnostik den mikroskopischen
Sequenzierung
Mit der Sequenzierung des Gesamtgenoms (whole
genome sequencing, WGS) existiert eine Technik, mit
der auch seltene, mit Medikamentenresistenzen asso-
ziierte Mutationen, detektiert werden können. Zudem
kann die Sequenzierung angewendet werden, um epi-
> Fortbildungsfragen auf Seite 17 demiologische Daten zu analysieren und bei Ausbrü-
chen von Tuberkuloseerkrankungen den Ursprung
7
CME-FORTBILDUNG medizinonline.ch
Tab. 1 Therapieempfehlungen bei Monoresistenzen oder Unverträglichkeiten gegenüber einem Medikament
der Standardtherapie
Monoresistenz Initialphase Kontinuitätsphase Gesamttherapiedauer
oder Unverträglichkeit
Rifampicin (RMP)1 2 Monate INH, PZA, EMB, FQ2 10–18 Monate INH, EMB, FQ2 12–20 Monate
Isoniazid (INH) 2 Monate RMP, FQ2, PZA, EMB 4–7 Monate RMP, EMB, FQ2 6–9 Monate
Pyrazinamid (PZA) 2 Monate INH, RMP, EMB, (FQ2,3) 7 Monate INH, RMP 9 Monate
nach [9]
Ethambutol (EMB)4 2 Monate INH, RMP, PZA, (FQ2,3) 4 Monate INH, RMP 6 Monate
FQ = Fluorchinolone
1 Empfehlung gilt nur bei Unverträglichkeit, eine Rifampicin-Monoresistenz wird wie eine MDR-Tuberkulose behandelt.
2 Moxifloxacin 400 mg /Tag; Levofloxacin 15 mg/kgKG: 750–1000 mg/Tag; Der Einsatz von Ciprofloxacin wird nicht mehr empfohlen. In Kombination
mit Rifampicin wurden verminderte Serumkonzentrationen von Moxifloxacin gemessen, daher sollte diese Kombination mit besonderer Vorsicht ange-
wendet und wenn möglich durch eine therapeutische Serumspiegelbestimmung überwacht werden [24–26].
3 Zusätzlich Fluorchinolone bei ausgedehnter Erkrankung.
4 Betrifft nur Unverträglichkeiten, Monoresistenzen treten praktisch nicht auf.
nachzuverfolgen [16 –18]. Eine umfassende phänoty- ohne Isoniazid-Resistenz vor. Da das Fehlen von
pische und genotypische Resistenztestung inklusive Rifampicin gravierende Auswirkungen auf den The-
Sequenzierung wird in Deutschland von Referenz- rapieerfolg hat, werden MDR- und RR-TB in WHO-
laboren angeboten und sollte zumindest für jeden Dokumenten oft zusammengefasst. In den neuen
MDR-TB Stamm durchgeführt werden. Dabei stellt WHO-Empfehlungen wird kommentiert, dass bei
Interpretation von Genmutationen hinsichtlich ihrer MDR/RR im Rahmen der MDR-Therapie ein Einsatz
klinischen Relevanz in vielen Fällen eine Herausfor- von hoch dosiertem Isoniazid (10 –15 mg/kgKG) im
derung dar und ist ein wesentlicher Teil der aktuellen Fall einer nachgewiesenen Empfindlichkeit oder low-
Forschungsbemühungen, um diese Technologie einem level Resistenz gegen Isoniazid möglich ist [21]. Die
breiten Einsatz zuzuführen [19]. Die Referenzlabore aktuelle deutsche Therapieleitlinie empfiehlt für Pati-
in Deutschland und in der Schweiz bieten WGS inzwi- enten mit Rifampicin-Unverträglichkeit eine von der
schen an. Rifampicin-Resistenz abweichende Therapie (Tab. 1).
Behandlung der Tuberkulose mit Isoniazid- Behandlung multiresistenter Tuberkulose
Monoresistenz Die Empfehlungen der WHO wurden auf Grundlage
Es wird davon ausgegangen, dass etwa 8% der TB der vorhandenen Evidenz zunächst 2019 aktualisiert
weltweit eine INH-Resistenz ohne RMP-Resistenz zei- [21]. Im Jahr 2020 folgte ein vollständiges Update
gen. Die WHO hat daher 2018 eine gesonderte Emp- der Empfehlungen mit dem zugehörigen Companion
fehlung zur Therapie bei INH-Monoresistenz veröf- Handbook, das die Empfehlungen um praktische
fentlicht, in der eine 4 -fach Therapie mit Levofloxacin Aspekte bereichern soll [22,23].
zusammen mit oder anstelle von INH über die gesamte Die für die Behandlung der medikamentenresis-
Therapiedauer von 6 Monaten empfohlen wird [20,21]. tenten TB verfügbaren Medikamente werden von der
Diese Empfehlung wurde im Jahr 2020 übernommen WHO seit 2018 in neue Gruppen eingeteilt (Tab. 2).
[22,23]. Diese Einteilung behält auch mit den neuen Empfeh-
In Deutschland lag der Anteil der INH-Resisten- lungen von 2020 ihre Gültigkeit. Vor allem dem neuen
zen im Jahr 2018 bei 9,4% [4], in der Schweiz gemäss Medikament Bedaquilin, aber auch dem Linezolid
Angaben des Bundesamtes für Gesundheit bei 6,2% werden mit den neuen Empfehlungen ein deutlich
der getesteten TB-Stämme (Bundesamt für Gesund- höherer Stellenwert eingeräumt. Dabei stellt die Emp-
heit, persönliche Kommunikation). Die Empfehlung fehlung einer vollständig oralen Therapie für die meis-
für die Therapie der INH-Monoresistenz (Tab. 1) wird ten Patienten einen echten Paradigmenwechsel dar.
bei der bereits angemeldeten Aktualisierung der deut- Die WHO empfiehlt, für die MDR-Tuberkulose-
schen Leitlinie erneut bewertet. Zunächst haben die Therapie [27] eine Kombination aus mindestens vier
Empfehlungen von 2017 aber für die Behandlung in Medikamenten mit initial sehr wahrscheinlicher Wirk-
Deutschland Bestand. Eine wichtige Voraussetzung samkeit zusammenzustellen.
für die Behandlung ist die schnelle und zuverlässige – Alle 3 Medikamente der Gruppe A sollen, wenn
Testung von Resistenzen gegen die oft in dieser Situa- möglich verwendet und durch 1 Medikament der
tion eingesetzten Fluorchinolone. Gruppe B ergänzt werden.
– Wenn nur 1 oder 2 Medikamente der Gruppe A ver-
Behandlung der Tuberkulose mit Rifampicin- wendet werden können, dann werden beide Medi-
Monoresistenz oder -Unverträglichkeit kamente der Gruppe B ergänzt.
In den Empfehlungen der WHO wird die Rifampicin- – Sollte sich aus den Gruppen A und B keine vollstän-
Monoresistenz einer MDR-Tuberkulose gleichgesetzt. dige Therapie zusammenstellen lassen, soll durch
Eine Rifampicin-Resistenz (RR) kommt nur selten Medikamente der Gruppe C ergänzt werden.
8InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2020; Vol. 2, Nr. 3 CME-FORTBILDUNG
Die European Respiratory Society (ERS), American Tab. 2 Neue WHO-Einteilung der Tuberkulosemedikamente
Thoracic Society (ATS) und Infectious Disease Soci-
ety of America (IDSA) empfehlen mindestens fünf WHO-Gruppen (und Empfehlung) Medikamente (WHO-Abkürzung)
wirksame Medikamente in der Intensivphase, und vier
Gruppe A Levofloxacin (Lfx) oder Moxifloxacin (Mfx)
Medikamente im Anschluss [28].
(alle 3 Medikamente verwenden) Bedaquilin (Bdq)*
Leider ist die Resistenztestung mit Ausnahme der Linezolid (Lzd)
Fluorquinolone für die Medikamente der Gruppe A
und B nur in Referenzlaboren etabliert. Die neuen Gruppe B Clofazimin (Cfz)
Empfehlungen der WHO schlagen für diese längere (eines oder beide Medikamente hin- Cycloserin (Cs) oder Terizidon (Trd)
Therapie weiterhin eine Dauer von 18 –20 Monaten zufügen)
vor. Allerdings wird kommentiert, dass die Therapie Gruppe C Ethambutol (E)
dauer an das individuelle Ansprechen auf die MDR- (Medikamente hinzufügen, wenn es Delamanid (Dlm)
TB-Therapie angepasst werden kann. Für die meisten nicht möglich ist, die Therapie mit Pyrazinamid (Z)
MDR-TB-Patienten sollte eine Therapiedauer von Medikamenten der Gruppe A und B Imipenem – Cilastin (Ipm-Cln)
15 –17 Monaten nach Kulturkonversion ausreichend zu vervollständigen) oder Meropenem (Mpm)
sein. Sofern Amikacin oder Streptomycin verwendet Amikacin (Am) (oder Streptomycin (Sm)
wird, sollte die Intensivphase mit Aminoglykosiden in Ethionamid (Eto) oder Protionamid (Pto)
nach [21]
den meisten Fällen 6 –7 Monaten dauern [21]. Para-Aminosalicylsäure (PAS)
Eine bedeutende Neuerung ist die Herabstufung * Bedaqulinewird für mindestens 6 Monate empfohlen. Eine längere Nutzung scheint sicher.
der Aminoglykoside in der MDR-TB-Therapie. Die Ob es das Therapieergebnis positiv beeinflusst, ist aktuell unklar.
WHO empfiehlt diese, wenn möglich aus der Thera-
pie zu entfernen. Nur Amikacin (alternativ Streptomy-
cin) sollte noch eingesetzt werden, wenn keine andere
Möglichkeit besteht eine MDR-TB Therapie zu ver- – wenn ein Therapieregime aus Medikamenten der
vollständigen. Capreomycin und Kanamycin werden Gruppen A und B nicht zusammengestellt werden
generell nicht mehr empfohlen. kann,
Mit den neuen WHO-Empfehlungen von 2020 – die Ergebnisse der Resistenztestung eine Wirksam-
wird nun auch der Einsatz von Bedaquilin keit des Medikaments nahelegen
– über 6 Monate hinaus, – und sichergestellt werden kann, dass ein engma-
– gleichzeitig mit dem neuen Medikament Delamanid schiges Monitoring erfolgt, um die Entwicklung von
– oder in der Schwangerschaft Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen [29].
als ausreichend sicher angesehen. Die Datengrundlage Ein solches Monitoring ist in den meisten speziali-
für diese Empfehlungen war limitiert, daher muss die sierten Zentren in Deutschland und der Schweiz rea-
Therapie gerade in solchen Situation gut überwacht lisierbar, sodass Amikacin hier weiterhin eine Thera-
werden können [22,23]. pieoption bleibt. Die neuen WHO-Empfehlungen von
2020 unterstützen diese Position unter den genannten
Stellungnahme zu den WHO-Empfehlungen Bedingungen [22].
aus deutscher Sicht In der Schweiz gibt es keine eigenen Empfehlun-
Nach der Aktualisierung der WHO-Empfehlungen gen für die Therapie der MDR-TB. Aktuell empfehlen
2019 wurde eine gemeinsame Stellungnahme durch das Bundesamt für Gesundheit und die Lungenliga die
das Forschungszentrum Borstel (FZB) und das DZK Konsultation von Experten im Falle einer Rifampicin-
veröffentlicht, in der die neuen WHO-Empfehlungen Resistenz. Dabei sind werktags von 8 –12 und 14 –17
unterstützt werden. Uhr Experten über die kostenfreie Telefonnummer
Für die MDR-Behandlung in Deutschland wird die der Lungenliga Schweiz 0800 388 388 erreichbar.
Einleitung einer aus fünf Medikamenten bestehenden Unter Führung dieser gibt es eine Expertengruppe aus
MDR-Therapie mit Bedaquilin, Linezolid, Levo- oder Klinikern, Mikrobiologen und Public Health-Spezia-
Moxifloxacin, Clofazimin und Terizidon nach mole listen, die auf einer Online-Plattform komplexe Fälle
kularbiologischem Nachweis einer Rifampicin-Resis- diskutieren und Fragen der Behandler beantworten.
tenz und Ausschluss von Fluorchinolon-Resistenzen
(gyrA Gen Position 90, 91 und 94 Wildtyp) empfohlen. Kurzzeittherapie der multiresistenten
Im Fall des molekularbiologischen Nachweises einer Tuberkulose
Fluorchinolon-Resistenz sollte ein intravenöses Port- Seit 2016 empfiehlt die WHO für selektierte MDR-
system implantiert und eine Therapie mit Bedaqui- TB-Patienten eine Kurzzeittherapie über 9 –12 Monate
lin, Linezolid, Clofazimin, Terizidon, Amikacin oder mit einer fixen Medikamentenkombination und bevor-
Meropenem /Amoxicillin-Clavulansäure eingeleitet zugt diese mit den neuen Empfehlungen gegenüber
werden. Ziel bleibt es, initial mindestens fünf wirk- der längeren individualisierten Therapie [22,23,30].
same Substanzen zu verabreichen. Die Wahl zusätz Voraussetzungen für eine solche Kurzzeitbehandlung
licher Medikamente der Gruppe C sollte in Abhän ist die nachgewiesene Empfindlichkeit des Erregers
gigkeit der Ergebnisse der Resistenztestung erfolgen gegen Fluorchinolone und idealerweise aller anderen
[29]. eingesetzten Substanzen. Zudem darf der Patient mit
Amikacin wird dabei für die Behandlung von keinem der eingesetzten Medikamente zuvor für mehr
erwachsenen Patienten mit einer MDR-/RR-TB nur als 1 Monat behandelt worden sein. In Europa trifft
empfohlen: dies vermutlich nur für wenige Patienten zu, da ein
9CME-FORTBILDUNG medizinonline.ch
hoher Anteil der MDR-TB Fälle zusätzliche Resisten- ohne Vergleichsarm (Nix-TB), die mit einem Thera-
zen aufweist [12,31]. Eine bevorzugte Anwendung der pieerfolg von 90% eine gute Wirksamkeit bei kompli-
Kurzzeittherapie kann daher in Deutschland aktuell zierter Resistenzlage zeigen konnte [33].
nicht empfohlen werden [9,29]. Die WHO verglich die Daten der Nix-TB-Studie
Die 2016 von der WHO empfohlene Medikamen- mit Daten von Patienten, die Bedaquilin und Linezo-
tenkombination enthielt Aminoglykoside, welche lid als Teil einer Kombinationstherapie über im Mittel
nicht mehr eingesetzt werden sollten. Nun zeigten 21–26 Monate erhalten haben. Es zeigte sich in bei-
aktuelle Daten aus Südafrika, dass eine vollständig den Gruppen ein sehr guter Therapieerfolg von 97%
orale Kurzzeittherapie unter Einsatz von Bedaqui- (BPaL) und 92% (Vergleichsgruppe) [23]. Die Ana-
lin die Therapieergebnisse verbessert und zu weni- lyse der Nix-TB-Studiendaten zeigte, dass schwere
ger Therapieabbrüchen führt [32]. Für Patienten mit Nebenwirkungen unter BPaL bei 25% der Patienten
MDR-TB Stämmen, bei denen eine Fluorchinolon- auftreten können. Linezolid wurde in der Nix-TB-
Empfindlichkeit nachgewiesen wurde und eine Kurz- Studie in einer Dosierung von 1200 mg täglich ver-
zeittherapie indiziert ist, empfiehlt die WHO daher seit wendet. Diese Dosierung ist bei anderen bakteriellen
2020 auf Aminoglykoside zugunsten von Bedaquilin Infektionen mit kürzerer Therapiedauer zugelassen.
zu verzichten. Die vollständig orale Kurzzeittherapie Dosisabhängige unerwünschte Arzneimittelwirkungen
über 9 –12 Monate soll Bedaquilin, Levo- oder Moxi- wie Knochenmarksdepression und periphere Neuro-
floxacin, Ethionamid, Ethambutol, Pyrazinamid, hoch pathie traten in der Nix-TB-Studie entsprechend häu-
dosiertes Isoniazid und Clofazimin enthalten [22,23]. fig auf. Den Erfahrungen der Studie folgend, kann die
Linezolid-Dosierung bei relevanten Nebenwirkungen
Neue Kombinationstherapie für MDR-TB nach 4 Wochen Hochdosistherapie auf 600 bis 300 mg
mit Fluorchinolon-Resistenz gesenkt werden. Eine Therapieunterbrechung von bis
Die Kombinationstherapie Bedaquilin, Pretomanid zu 35 Tagen erscheint ebenso möglich. Die gesamte
und Linezolid (BPaL) über 6 – 9 Monate ist in den Therapiedauer mit BPaL sollte mindestens 6 Monate
USA seit dem 14.08.2019 zur Behandlung der extensiv betragen. Wenn nach 4 Monaten keine Sputumkultur-
resistenten Tuberkulose (XDR-TB) und bei MDR- konversion erzielt wurde, soll die Therapiedauer auf
TB-Therapieversagern zugelassen. Die European 9 Monate verlängert werden [23].
Medicines Agency hat Pretonamid im Juli 2020 für die Die Anwendung von BPaL wird von der WHO nur
Therapie der XDR- TB bzw. der MDR- TB bei fehlen- bei MDR-TB Patienten mit Fluorchinolon-Resistenz
den anderen Therapieoptionen zugelassen. Das neue empfohlen, für die anderweitig keine Therapie zusam-
Nitroimidazol Pretomanid wurde durch die gemein- mengestellt werden kann. Zudem soll die Anwendung
nützige Organisation TB-Alliance entwickelt und die unter Studienbedingungen erfolgen und eine vorherige
Kombinationstherapie in Südafrika an 109 Patienten Therapie mit Bedaquilin oder Linezolid über mehr als
erprobt. Zur Zulassung führte eine Open-Label-Studie 2 Wochen sollte nicht erfolgt sein [23].
M EH R A L S F O R T B I L D U N G
10InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2020; Vol. 2, Nr. 3 CME-FORTBILDUNG
Weitere Studien mit dem Ziel, die Verträglichkeit 10. Lange CI, Abukabar I, Alffenaar JW: Management of patients
with multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis
der Medikamentenkombination zu verbessern, wer-
in Europe: a TBNET consensus statement. 2014.
den derzeit durchgeführt. In der ZeNix-Studie werden 11. WHO, Technical report on critical concentrations for TB drug suscep-
beispielsweise verschiedene Linezolid-Dosierungen tibility testing of medicines used in the treatment of drug-resistant
TB. 2018.
getestet. 12. Otto-Knapp R, et al.: Resistenzen gegen Zweitlinienmedikamente
bei Migranten mit multiresistenter Tuberkulose in der Region Berlin.
Fazit und Ausblick Pneumologie 2014; 68: 496–500.
13. Lange C, et al.: Management of patients with multidrug-resistant/
Die weltweite Inzidenz der Tuberkulose (TB) fällt extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consen-
aktuell um 2% pro Jahr. Dieser Rückgang ist bei sus statement. The European Respiratory Journal 2014; 44: 23–63.
Weitem nicht ausreichend, um die Ziele der EndTB- 14. Public Health England National Infection Service. National Myco-
bacterium Reference Service-South (NMRS-South). User handbook
Strategie der WHO zu erreichen [2]. Medikamen- 2019.
tenresistenzen sind hierbei ein bedeutendes Hinder- 15. Allix-Beguec C, et al.: Prediction of Susceptibility to First-Line Tuber-
culosis Drugs by DNA Sequencing. N Engl J Med 2018; 379(15):
nis. Die hier zusammengefassten Änderungen der 1403–1415.
WHO-Therapieempfehlungen für MDR-TB sind 16. Galagan JE: Genomic insights into tuberculosis. Nat Rev Genet
das erfreuliche Resultat zunehmender Forschung in 2014; 15(5): 307–320.
17. Nikolayevskyy V, et al.: Whole genome sequencing of Mycobacte-
diesem Bereich. Dabei stellen die Etablierung einer rium tuberculosis for detection of recent transmission and tracing
molekularen Diagnostik und die Zulassung von drei outbreaks: A systematic review. Tuberculosis (Edinb) 2016; 98:
neuen Medikamenten zur Behandlung der M /XDR- 77–85.
18. Merker M, et al.: The Evolution of Strain Typing in the Mycobacteri-
TB (Bedaquilin, Delamanid und Pretomanid) wesent- um tuberculosis Complex. Adv Exp Med Biol 2017; 1019: 43–78.
liche Erfolge dar. Dennoch geht die Zahl der jährlich 19. Meehan CJ, et al.: Whole genome sequencing of Mycobacterium
tuberculosis: current standards and open issues. Nat Rev Microbiol
geschätzten MDR-TB Fälle nicht in ausreichendem 2019; 17(9): 533–545.
Masse zurück und nur 51% der weltweit bestätigten 20. WHO, WHO treatment guidelines for isoniazid-resistant tuberculosis:
TB-Fälle wurden 2018 überhaupt auf eine Rifampicin- Supplement to the WHO treatment guidelines for drug-resistant
tuberculosis 2018; World Health Organisation: Geneva.
Resistenz getestet. 21. WHO, WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis
In Deutschland und der Schweiz sind die MDR- treatment 2019; World Health Organisation Geneva
TB-Fallzahlen gering und es stehen ausreichende 22. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treat-
ment – drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health
Ressourcen zur Verfügung. Die Therapie erfolgt Organization 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
individualisiert nach ausführlicher Resistenztestung 23. WHO operational handbook on tuberculosis. Module 4: treatment –
drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health
und kann zu verbesserten Therapieerfolgen führen Organization 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
[34,35]. Die grössten Herausforderungen der TB- 24. Weiner M, et al.: Effects of rifampin and multidrug resistance gene
Kontrolle im 21. Jahrhundert betreffen allerdings in polymorphism on concentrations of moxifloxacin. Antimicrob Agents
Chemother 2007; 51(8): 2861–2866.
erster Linie Hochinzidenzländer mit limitierten Res- 25. Nijland HM, et al.: Rifampicin reduces plasma concentrations
sourcen. Neben innovativen Weiterentwicklungen in of moxifloxacin in patients with tuberculosis. Clin Infect Dis 2007;
Diagnostik und Therapie wird die Prävention und ins- 45(8): 1001–1007.
26. Alsultan A, Peloquin CA: Therapeutic drug monitoring in the treat
besondere die Entwicklung einer wirksamen Impfung ment of tuberculosis: an update. Drugs 2014; 74(8): 839–854.
von entscheidender Bedeutung für die Bekämpfung 27. Ahmad N, et al.: Treatment correlates of successful outcomes
in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient
der Tuberkulose sein. Dringend muss der weltweite data meta-analysis. Lancet 2018; 392(10150): 821–834.
Zugang zu den bereits vorhandenen und neuen Mög- 28. Nahid P, et al.: Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis. An Official
lichkeiten der Diagnostik und Therapie für jeden Men- ATS/CDC/ERS/IDSA Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit
Care Med 2019; 200(10): e93–e142.
schen verbessert werden. 29. Maurer B, et al.: Gemeinsame Stellungnahme zur neuen
Empfehlung der WHO zur Behandlung der multiresistenten und
Rifampicin-resistenten Tuberkulose. Pneumologie 2019; 1–4
(in press).
Literatur: 30. WHO Treatment guidelines for drugresistant tuberculosis –
1. Prideaux B, et al.: The association between sterilizing activity and Update 2016.
drug distribution into tuberculosis lesions. Nat Med 2015; 21(10): 31. Günther G, et al.: Multidrug-resistant tuberculosis in Europe,
1223–1227. 2010–2011. Emerging Infectious Diseases 2015; 21: 409–416.
2. Global tuberculosis report 2019. Geneva: World Health Organization 32. Rapid communication: key changes to treatment of drug-resistant
2019. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. tuberculosis. Geneva: World Health Organization 2019 (WHO/CDS/
3. Global tuberculosis report 2018, World Health Organization Geneva. TB/2019.26). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
4. Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose in Deutschland für 2018. 33. Conradie F, et al.: Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary
Robert Koch-Institut 2019. Tuberculosis. New England Journal of Medicine 2020; 382(10):
5. Mase SR, et al.: Yield of serial sputum specimen examinations in 893–902.
the diagnosis of pulmonary tuberculosis: a systematic review. Int J 34. Olaru ID, et al.: Bedaquiline-based treatment regimen for multidrug-
Tuberc Lung Dis 2007; 11(5): 485–495. resistant tuberculosis. Eur Respir J 2017; 49(5).
6. WHO operational handbook on tuberculosis. Module 3: diagnosis – 35. Heyckendorf J, et al.: Relapse-free cure from multidrug-resistant
rapid diagnostics for tuberculosis detection. Geneva: World Health tuberculosis in Germany. Eur Respir J 2018; 51(2).
Organization 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
7. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 3: diag
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World Health Organization 2020. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
8. Tostmann A, et al.: Tuberculosis transmission by patients with
smear-negative pulmonary tuberculosis in a large cohort in the
Netherlands. Clin Infect Dis 2008; 47(9): 1135–1142.
9. Schaberg T, et al.: Tuberculosis Guideline for Adults – Guideline
for Diagnosis and Treatment of Tuberculosis including LTBI Testing
and Treatment of the German Central Committee (DZK) and the
German Respiratory Society (DGP). Pneumologie 2017; 71(6):
325–397.
11CME-FORTBILDUNG medizinonline.ch
Seltene Lungenerkrankungen
Granulomatosen jenseits der Sarkoidose:
der rheumatologische Blick
Alexander Kleymann, Dresden (D)
Granulomatose | Vaskulitiden | ANCA
■ Pulmonale Beteiligung im Rahmen einer entzünd-
Dr. med. Alexander Kleymann
lich-rheumatischen Systemerkrankung ist eine relativ Facharzt für Innere Medizin
häufige Manifestation, welche entsprechende Erkennt- und Rheumatologie
nis sowohl bei Pneumologen als auch Rheumatologen Oberarzt Bereich Rheumatologie
und idealerweise eine interdisziplinäre Betreuung 3. Med. Klinik Universitätsklinikum
solcher Fälle erfordert. Dabei sind diverse parenchy- Dresden Carl Gustav Carus,
matöse Lungenpathologien zu finden, wobei die gra- Fetscherstrasse 74
nulomatösen Veränderungen als eine Untergruppe D-01307 Dresden
darunter zu verstehen sind. Unter Granulom wird alexander.kleymann@ukdd.de
eine knötchenförmige umschriebene Ansammlung
von Entzündungszellen im Gewebe bezeichnet, klas- zunächst eine Beteiligung des Nasenrachenraums im
sischerweise von Makrophagen, aber auch Granulozy- Sinne einer chronischen Sinusitis oder Rhinitis. Bei
ten oder Lymphozyten. Beim histologischen Nachweis pulmonaler Beteiligung ist GPA bereits als generali-
einer granulomatösen Lungenerkrankung sind meh- sierte Erkrankung einzustufen, sodass typischerweise
rere rheumatologische Differenzialdiagnosen abzuar- begleitende klinische Symptomatik (B-Symptome,
beiten. Das Ziel dieses Artikels ist, einen Überblick Myalgien, Arthralgien, Hautausschlag, Arthritis) und
über granulomatöse Lungenerkrankungen aus dem Paraklinik (CRP- und BSG-Erhöhung, Anämie, Leu-
rheumatologischen Fachgebiet mit der Ausnahme der kozytose, Thrombozytose) zu erwarten sind. Die Lun-
Sarkoidose zu geben. Dabei ist der Schwerpunkt auf genbeteiligung ist in Form von pulmonalen Knoten,
die Diagnostik und vor allem Therapie festgelegt. Infiltraten, Lungenfibrose, Kavernen oder auch alve-
olärer Hämorrhagie möglich (Abb. 1).
ANCA-assoziierte Vaskulitiden ANCA-Diagnostik
Als erstes kommen ANCA-assoziierte Vaskulitiden Wichtiger Bestandteil der Diagnostik ist die Bestim-
infrage. Diese Gruppe der Kleingefässvaskulitis bein- mung von ANCA (antineutrophile cytoplasmatische
haltet drei Entitäten: Granulomatose mit Polyangii- Antikörper) mit Autoantikörpern gerichtet gegen
tis (GPA), mikroskopische Polyangiitis (MPA) und Proteinase-3 und Myeloperoxidase. ANCA wurden
eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), erstmalig 1982 bei Glomerulonephritis beschrieben
wobei bei MPA histologisch keine Granulombildung und wurden initial als virusassoziiert bewertet. Erst
zu erwarten ist. 1985 erfolgte die Beschreibung bei GPA-Patienten.
Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), klinisches Bild Als Goldstandard wird zunächst die Bestimmung
GPA kann zunächst oligosymptomatisch verlaufen mittels indirekter Immunfluoreszenz empfohlen. Die
(lokalisiertes Stadium der Erkrankung). Typisch ist Ergebnisse sind nach Fluoreszenzmuster und Titer
einzuordnen. Bei pANCA handelt es sich um peri-
nukleäres Fluoreszenzmuster, bei cANCA um ein
zytoplasmatisches Muster (Abb. 2). Manchmal wird
das Fluoreszenzmuster als xANCA angegeben, dabei
Quelle: A. Kleymann, Universitätsklinikum Dresden
ist von unspezifischen ANCA, z.B. im Rahmen einer
Colitis ulcerosa, auszugehen.
Die Spezifität der positiven ANCA-Ergebnisse
wird erst durch den Nachweis von Autoantikörpern
gegen entsprechende Zielantigene, bei pANCA gegen
die Myeloperoxidase und bei cANCA gegen die Pro-
teinase-3 erhöht. Deren Bestimmung erfolgt meis-
tens mittels ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent
Assay). Bei einem geäusserten Verdacht einer ANCA-
assoziierten Vaskulitis ist ein strukturiertes Screening
in Bezug auf mögliche weitere Organmanifestationen
Abb. 1: Patientin mit GPA mit pulmonaler Manifestation als einschmel- zu veranlassen. Insbesondere ist an eine Nierenbetei-
zende Raumforderung mit Kavernenausbildung. ligung in Form von Pauci-immuner Glomerulonephri-
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