5 Neue Basistherapien Fortbildung und Informationen für Fachleute - Rheuma Schweiz
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Fortbildung und Informationen für Fachleute
Schwerpunkt
Neue
Basistherapien
+ =
5
September 2015 www.rheuma-schweiz.ch
XELJANZ®: eine starke Therapie für Ihre
RA#-Patienten‡, 1–4
Lin
1 st
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MTX- na#ch
SMALL PILL IR , ‡, 1
BIG IMPACT 1–4
‡ Als Kombinationstherapie mit einem krankheitsmodifizierenden
nicht biologischen Antirheumatikum (einschliesslich Methotrexat)
oder als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer
bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen eine vorherige
Therapie mit Methotrexat nicht angesprochen hatte oder nicht ver-
tragen wurde.1
# RA: Rheumatoide Arthritis; MTX-IR: Methotrexat ungenügendem Ansprechen
Referenzen: 1. Fachinformation XELJANZ®, www.swissmedicinfo.ch. 2. van Vollenhoven RF et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis.
N Engl J Med 2012; 367: 508–19. 3. van der Heijde D et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: Twelve-month
data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum 2013; 65(3): 559–570. 4. Fleischmann R et al. Placebo-controlled trial
of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012; 367(6): 495–507.
Gekürzte Fachinformation – Xeljanz® (Tofacitinib)
Indikationen: Mono- oder Kombinationstherapie mit einem nicht biologischen DMARD bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver
rheumatoider Arthritis, bei denen eine vorherige Therapie mit Methotrexat nicht angesprochen hatte oder nicht vertragen wurde. Dosierung: 2 × täglich 5 mg,
je nach klinischem Ansprechen 2 × täglich 10 mg. Kontraindikationen: aktive, schwere Infektionen, schwere Leberinsuffizienz und Überempfindlichkeit
gegen einen Inhaltsstoff. Vorsichtsmassnahmen: Xeljanz® darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden.
Vorsicht bei Patienten mit Tuberkulose, Virus- und Tumorerkrankungen und Magen-Darm Perforationen. Dosisanpassungen aufgrund Beeinträchtigung der
Leber- und Nierenfunktion sind gegebenenfalls erforderlich. Vor und während der Behandlung sind Blutbildkontrollen empfohlen (Prüfung auf Neutropenie
und Anämie), gegebenenfalls sind Dosisanpassungen erforderlich. Kombination mit biologischen DMARDs und starken Immunsuppresiva ist zu vermei-
den. Regelmässige Hautuntersuchung bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko empfohlen. Interaktionen: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von
potenten CYP3A4 Inhibitoren, potenten CYP3A4 Induktoren und mittelstarken CYP3A4 Inhibitoren welche gleichzeitig starke CYP2C19 Inhibitoren sind.
Unerwünschte Wirkungen: schwerwiegende Infektionen, Nasopharyngitis, Pneumonie, Herpes zoster, Bronchitis,
70510-172-07/15
Influenza, Sinusitis, Zystitis, Sepsis, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Hyper/Dyslipidämie, erhöhte Lipoprote-
ine niedriger Dichte, erhöhter Blutcholesterinspiegel, Gewichtszunahme, Insomnie, Kopfschmerzen, Hypertonie,
Dyspnoe, Husten, Unterbauchschmerzen, Erbrechen, Gastritis, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Ausschlag, Skelett-
muskelschmerzen, Arthralgie, erhöhter Blutspiegel der Kreatininphosphokinase, erhöhte Leberenzyme, Pyrexie,
Müdigkeit, peripheres Ödem u. a.. Packungen: 5 mg: 56 Filmtabletten. Verkaufskategorie B. Zulassungsinhaberin:
Pfizer AG, Schärenmoosstrasse 99, 8052 Zürich. Ausführliche Informationen siehe Arzneimittel-Fachinformation
unter www.swissmedicinfo.ch. (FI V011)
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015 Inhaltsverzeichnis
Impressum
Fachzeitschrift Rheuma Schweiz
Organ der Rheuma Schweiz
In Zusammenarbeit mit SGR,
Schweizerische Gesellschaft für Rheumatologie
Advisory Board Rheuma Schweiz
Prof. Dr. Cem Gabay 5 Editorial
Dr. Walter Kaiser
Dr. Nicola Keller
Prof. Dr. Diego Kyburz Schwerpunkt neue Basistherapien
Dr. Thomas Langenegger
Prof. Dr. Beat A. Michel
Prof. Dr. Alexander So 7 Neue Basistherapien bei
Prof. Dr. Peter Villiger
Dr. Peter Wiedersheim systemischen Rheumaerkrankungen
Wir danken den Sponsoren AstraZeneca AG,
Bristol-Myers Squibb, Celgene GmbH, Grünenthal Pharma AG, 8 Spielen konventionelle
IBSA Institut Bioclinique SA, Janssen-Cilag AG,
Merck Sharp & Dohme-Chibret AG, Pfizer AG, DMARDs noch eine Rolle bei
Roche Pharma (Schweiz) AG und UCB-Pharma AG,
die diese Fachzeitschrift ermöglichen.
rheumatoider Arthritis?
2015; 7. Jahrgang, Nr. 5
Auflage: 5000 Exemplare
12 Initialbehandlung mit Biologika
Erscheint 6 x jährlich oder Step-Up-Verfahren bei RA?
Nächste Ausgabe: November 2015
Chefredaktor: Prof. Dr. Beat A. Michel 18 Tofacitinib, quoi de neuf en 2015?
Redaktion
Dr. Pius Brühlmann
Dr. Adrian Forster
22 TNF-inhibitor treatment
Dr. Andreas Krebs in axial SpA: Is co-therapy with
Dr. Thomas Langenegger
Rudolf Stutz csDMARDs of any benefit?
Bereichseditoren Deutschschweiz
PD Dr. Daniel Aeberli 28 Ustekinumab – Ein neues
Dr. Michael Andor
Dr. Ulrich Böhni biologisches Basismedikament
Prof. Dr. Oliver Distler
Prof. Dr. Claudio Dora für die Psoriasisarthritis
PD Dr. Frauke Förger
Prof. Dr. Diego Kyburz
Dr. Stefan Mariacher 32 Apremilast dans le traitement
Dr. Britta Maurer
PD Dr. Traudel Saurenmann
de l’arthrite psoriasique
Prof. Dr. Michael Seitz
Dr. Andrea Stärkle-Bär
Dr. Giorgio Tamborrini
38 Secukinumab
Dr. Markus Weber ein neues Biologikum zur
Dr. Lukas Wildi
PD Dr. Hans-Rudolf Ziswiler Behandlung der Psoriasisarthritis
Les éditeurs de section romandie und Spondylitis ankylosans
PD Dr. Laure Brulhart
Prof. Dr. Jean Dudler
Prof. Dr. Axel Finckh 42 IL-1 Blockade bei Gicht
PD Dr. Pascal Zufferey
Redaktionelle Aufbereitung: Michela Segura 44 Bildgebung
Kreation und Layout: Tanja Fernandez, Matthias Schwyn
Realisation: Tanja Fernandez, Matthias Schwyn Bildgebende Diagnostik
Administration: Anne Ayingol
Druck: Stutz Druck AG
der Osteoporose
Rheuma Schweiz
Geschäftsstelle, Pomcany’s Marketing AG
52 Wettbewerb
Aargauerstrasse 250, 8048 Zürich
info@rheuma-schweiz.ch
Telefon: 044 496 10 70
54 Fortbildungskalender | Vorschau
Fachzeitschrift Rheuma Schweiz kostenlos
abonnieren:
www.rheuma-schweiz.ch Die Literaturhinweise aller Artikel finden
Sie unter:
www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift
Bei RA, AS und PsA:
STARTEN* SIE
MIT ENBREL ®
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* Wenn die vorangegangene DMARD-Therapie (bei RA und PsA) bzw. konventionelle Therapie (bei
AS) unzulänglich war. Des Weiteren ist Enbrel® indiziert zur Behandlung von schweren aktiven und
progressiven Formen der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat
behandelt worden sind.1
1 Fachinformation Enbrel®, www.swissmedicinfo.ch 2 Arzneimittel-Informations-Publikationssystem SWISSMEDIC (AIPS), www.swissmedicinfo.ch (Stand Oktober 2014)
Gekürzte Fachinformation – Enbrel® (Etanercept)
Indikationen: Erwachsene: aktive rheumatoide Arthritis (RA) und Psoriasis-Arthritis (PsA), wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD)
unzulänglich war. Bei schweren aktiven und progressiven Formen der RA ohne Vorbehandlung mit Methotrexat. Ankylosierende Spondylitis (AS)/Morbus Bechterew ohne Ansprechen auf konventionelle Therapie.
Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis (PsO). Kinder und Jugendliche: juvenile idiopathische Arthritis (JIA): Polyarthritis (Rheumafaktor positiv oder negativ) und erweiterte Oligoarthritis ab dem Alter
von 2 Jahren, wenn die vorhergehende Methotrexat-Behandlung unzureichend war, Psoriasis-Arthritis ab dem Alter von 12 Jahren, wenn die vorhergehende Methotrexat-Behandlung unzureichend war, und
Enthesitis-assoziierte Arthritis ab dem Alter von 12 Jahren, wenn die vorhergehende konventionelle Therapie unzureichend war. PsO bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 6 Jahren, wenn eine andere
systemische Therapie oder Lichttherapie unzulänglich war. Dosierung: Erwachsene: 25 mg 2× wöchentlich s.c. oder alternativ: 50 mg 1× wöchentlich (PsO: alternativ 2× 50 mg wöchentlich initial für 12 Wochen).
Kinder und Jugendliche: JIA: 0,4 mg/kg KG (max. 25 mg pro Dosis) 2× wöchentlich oder 1× wöchentlich 0,8 mg/kg KG (max. 50 mg pro Dosis) s.c. PsO: 0,8 mg/kg KG (max. 50 mg pro Dosis) 1× wöchentlich
60003-429-07/15
s.c. Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Sepsis oder Risiko einer Sepsis. Die Behandlung sollte bei Patienten mit bestehenden Infektionen nicht
begonnen werden. Vorsichtsmassnahmen: Infektionen (inklusive aktive, als auch inaktive [latente] Tuberkulose und HBV), dekompensierte Herzinsuffizienz, allergische Reaktionen, hämatologische Reaktionen
und ZNS-Störungen sowie höheres Risiko für Lymphome und maligne Erkrankungen beachten. Die Anwendung von Enbrel® bei schwangeren und stillenden Frauen wird nicht empfohlen. Interaktionen:
Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Unerwünschte Wirkungen: Infektionen (einschliesslich Infektionen der Atemwege und schwerwiegende Infektionen), Malignome,
Reaktionen an der Injektionsstelle, Bildung von Autoantikörpern u.a. Seit der Markteinführung wurde über Fälle von Blutbildungsstörungen und ZNS-Demyelinisierungsstörungen berichtet. Packungen: Enbrel®
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: 4 Stechampullen zu 25 mg. Enbrel® Injektionslösung in Fertigspritzen: 4 Fertigspritzen zu 25 mg oder 2 Fertigspritzen zu 50 mg. Enbrel® MyClic
(Injektionslösung im Fertigpen): 2 Fertigpens zu 50 mg. Verkaufskategorie B. Zulassungsinhaberin: Pfizer AG, Schärenmoosstrasse 99, 8052 Zürich. Ausführliche Informationen siehe Arzneimittel-Fachinformation
unter www.swissmedicinfo.ch. (FI V026)
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015 Editorial
Editorial
Geschätzte Leserin, geschätzter Leser
Ganz folgend der bisherigen Tradition befasst sich der Schwerpunkt der Septemberaus-
gabe mit den Basistherapien bei chronisch entzündlichen Erkrankungen. Das Thema
ist nach wie vor hoch aktuell. Es gibt auch dieses Jahr wieder neue Therapieansätze,
dies insbesondere in der Bahandlungspalette der Psoriasisarthritis. Die Patienten mit
Hautpsoriasis und Psoriarthritis dürfen sich freuen angesichts der hohen Wirksamkeit
verschiedener neuer Substanzen.
Mehrere Artikel widmen sich den Neuerkenntnissen bezüglich optimalem Einsatz
sowohl der traditionellen wie auch der neueren Basistherapeutika. Es wird immer
k larer, dass der gezielte Einsatz individuell abgestimmter Therapien sowohl bezüglich
Wirksamkeit beim einzelnen Patienten wie auch in Berücksichtigung der Kosten
immer wichtiger wird.
Ergänzt wird der Schwerpunkt durch eine ausführliche Darlegung der verfügbaren
Bildgebungen zur Diagnostik der Osteoporose.
Eine interessante Lektüre wünscht Ihnen Ihre Redaktion
Prof. Dr. Beat A. Michel Dr. Pius Brühlmann Dr. Adrian Forster
Dr. Andreas Krebs Dr. Thomas Langenegger Rudolf Stutz
Fachzeitschrift & Web-Portal Überall, wo Sie dieses Symbol in der Fachzeitschrift
sehen, finden Sie weiterführende Informationen auf www.rheuma-schweiz.ch. Das
können Literaturhinweise, Downloads von Tabellen oder Artikeln sowie Beiträge der
Sponsoren sein. Sie kommen über die Website mit wenigen Klicks zu den gewünsch-
ten Informationen oder Sie können direkt www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift
eingeben. Alle Informationen befinden sich im geschützten Bereich für Fachpersonen.
Falls Sie Rheuma Schweiz vollumfänglich nutzen möchten und noch kein Passwort
haben, fordern Sie es bitte hier an: info@rheuma-schweiz.ch. Wir freuen uns darauf,
Sie auf dem Web-Portal zu begrüssen! 5
WIEDER
MITTEN IM
LEBEN
PALEXIA® RETARD
GEGEN CHRONISCHE
SCHMERZEN
retard
Palexia® retard (Tapentadol) I: Zur Behandlung von mittelstarken bis starken prolongierten Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika. D: Dosierung individuell dem Schweregrad der zu behan-
delnden Schmerzen anpassen. Palexia retard sollte zweimal täglich, ungefähr alle 12 Stunden eingenommen werden. Gesamtdosen von mehr als 500 mg Palexia retard wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfoh-
len. KI: Überempfindlichkeit gegen Tapentadol oder einen sonstigen Bestandteil. Ausgeprägte Atemdepression, akutes oder starkes Bronchialasthma oder Hyperkapnie. Paralytischer Ileus. Akute Intoxikation durch Alkohol,
Schlafmittel, zentral wirksamen Analgetika oder psychotropen Substanzen. Nicht therapeutisch kontrollierte Epilepsie. VM: Entsprechend der Anwendung potenter Opioide in der Schmerztherapie ist die entsprechende me-
dizinische Sorgfaltspflicht vorausgesetzt. IA: Die Einnahme von Palexia ist bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die ebenfalls auf das Zentralnerven-
system wirken, ist mit einer gegenseitigen Verstärkung zu rechnen. UW: Übelkeit, Schwindel, Erbrechen, Somnolenz, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Angst, Verwirrtheit, Halluzinationen, Schlaf-
störungen, abnormale Träume, Tremor, Erröten, Obstipation, Diarrhö, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit, Juckreiz, vermehrtes Schwitzen, Hautausschlag, Muskelspasmen, Erschöpfung,
Müdigkeit, Gefühl der Körpertemperaturveränderung. P: Palexia 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg und 250 mg à 30 und 60 Retardtabletten. Kassenzulässig. Liste A+. Ausführliche Angaben siehe
www.swissmedicinfo.ch. Grünenthal Pharma AG, 8756 Mitlödi, Tel. 055 647 31 31, www.palexia.ch
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015 Schwerpunkt Neue Basistherapien
Neue Basistherapien bei
systemischen Rheumaerkrankungen
PD Dr. Adrian Ciurea Achse kaum die Aktivität der rheumatoiden
Rheumaklinik Arthritis, während sie bei der Psoriasis und den
UniversitätsSpital Zürich Spondyloarthritiden zu erstaunlichen neuen Er-
kenntnissen geführt hat (Fig. 1).
Diese Ausgabe der Fachzeitschrift Rheuma Schweiz
widmet sich insbesondere den neueren Basisthera-
Die Behandlung von entzündlich-rheumatischen peutika welche bereits auf dem Markt sind oder
Erkrankungen befindet sich in einem stetigen Wan- kurz vor der Markteinführung stehen. Diese Präpa-
del, da neue Immunsuppressiva aus der Gruppe der rate werden in den Kontext von bereits erarbeiteten
gezielt-synthetischen Basistherapeutika (Tofaciti- Behandlungsstrategien gestellt (Rolle der konventi-
nib, Apremilast) sowie neue Biologika in immer onellen-synthetischen Basistherapeutika in Mono-
Tabelle 1: Basistherapeutika (DMARDs)
Einteilung
der Basis- Synthetische Basistherapeutika Biotechnologische Basistherapeutika (Biologika)
therapeutika
Konventionelle Synthetische Gezielte Synthetische Äquivalente Biologika
Original-Biologika
Basistherapeutika Basistherapeutika = Biosimilars
ürzer werdenden Abständen auf den Markt kom-
k therapie oder als Kombinationspartner, «Treat-to-
men (Tabelle). Lange Zeit standen uns nur TNF- Target», «Step-Up»-Verfahren).
Hemmer als Biologika zur Verfügung. Diese zeigten
bei einer Vielzahl von pathogenetisch unterschied- Was wird uns die Zukunft bringen? Angesichts der
lichen Erkrankungen eine eindeutige Wirkung. Tatsache, dass Biologika mit unterschiedlichen
Nun wird immer klarer, dass weiter distal im mole- Wirkmechanismen in der Regel ähnliche Ansprech-
kularen Taxonomie-Baum der inflammatorischen raten zeigen und keines eine vollständige Wieder-
Zytokine unterschiedliche Botenstoffe bei verschie- herstellung der Immunhomöostase erzielen kann,
denen Erkrankungen eine entscheidende Rolle spie- wird wahrscheinlich ein Eingriff an verschiedenen
len 1. So beeinflusst die Hemmung der IL-23/ IL-17- Orten des Immunsystems notwendig sein 2. Versu-
+ =
Figur 2: Schematische Darstellung eines bi-spezifischen Antikörpers.
Figur 1: Molekularer Taxonomie-Baum inflammatorischer Zytokine
(modifiziert nach Ref.1).
7
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015 Schwerpunkt Neue Basistherapien
che, verschiedene Biologika zu kombinieren, schei- welcher gleichzeitig TNF-alpha und Interleukin-17
terten bisher entweder an einer nicht akzeptablen erkennt, könnte einen Durchbruch darstellen 6.
höheren Rate von Infektionen 3, oder am fehlenden
Nachweis eines zusätzlichen Benefits im Vergleich Mit diesem kurzen Ausblick auf zukünftige Thera-
zu den Einzelpräparaten 4. Es gibt jedoch auch Licht- piemöglichkeiten, wünsche ich Ihnen viel Vergnü-
blicke. Vor mehr als 30 Jahren überraschten Mil- gen bei der Lektüre dieser Ausgabe!
stein und Cuello die Fachwelt mit der Herstellung
von bi-spezifischen Antikörpern (Fig. 2) 5. Seither Die Literaturhinweise aller Artikel finden
sind diesbezüglich erstaunliche Fortschritte ge- Sie unter:
macht worden und ein neuer Antikörper-Konstrukt, www.rheuma-schweiz.ch / fachzeitschrift
konventionelle
Spielen
DMARDs noch eine Rolle
bei rheumatoider Arthritis?
Dr. Adrian Forster grösseren Langzeiterfahrung und einer einfacheren
Rheumaklinik Applizierbarkeit und Lagerung.
Kantonsspital Winterthur
Bei der RA gilt Methotrexat seit jeher als das First-
Line-Basismedikament schlechthin 1. Sämtliche bis-
lang verfügbaren Biologika wurden deswegen (al-
lein und in Kombination) mit Methotrexat verglichen,
Die bei der rheumatoiden Arthritis (RA) am häu- insbesondere auch im De-Novo-Einsatz. Solche Stu-
figsten angewandten konventionellen Disease dien mit TNF-Hemmern haben gezeigt, dass deren
Wirkung schneller eintritt, dass sie aber im Verlauf
modifying antirheumatic drugs (DMARDs) sind
klinisch nicht besser als jene von Methotrexat
Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin und ist 2– 4. Bislang konnte einzig für Tocilizumab ein ge-
H ydroxycholoroquin. Gegenüber den Biologika genüber Methotrexat statistisch signifikant besse-
haben sie die Nachteile eines späteren Wirkungs- res Ansprechen gezeigt werden 5. Wurde in solchen
Studien aber der radiologische Verlauf mit Metho
eintritts, eines schlechteren antierosiven Effekts
trexat verglichen, schnitten die TNF-Hemmer und
und eines grösseren Nebenwirkungspotentials. andere Biologika im Durchschnitt besser als Me-
Die mit ihnen erzielbare klinische Wirkung ist aber thotrexat ab 3, 4. Auch hinsichtlich subjektiver Ver-
durchaus mit jener von Biologika vergleichbar, träglichkeit sind die Biologika Methotrexat überle-
ihr Infektionsrisiko ist kleiner und nicht zuletzt gen. Zur Behandlung des Wirbelsäulenbefalls bei
den Spondyloarthritiden ist der primäre Einsatz von
sind ihre Kosten um ein Vielfaches geringer. In der
TNF-Hemmern schon lange Standard. Es erstaunt
Primärtherapie der RA sind die konventionellen deswegen nicht, dass in der Praxis der primäre Ein-
DMARDs deswegen weiterhin Standard, und auch satz von Biologika bei der RA immer mehr favori-
für die Kombinationstherapie mit Biologika haben siert wird, auch wenn dafür in der Schweiz keine
Kassenzulässigkeit besteht.
sie einen unverändert hohen Stellenwert.
Gerade die oben erwähnten Vergleichsstudien zeigen
Primärer Einsatz konventioneller DMARDs aber sehr schön, dass Methotrexat weiterhin seinen
Gegenüber den Biologika haben die herkömmlichen festen Platz in der primären Basistherapie der RA
DMARDS die Vorteile viel geringerer Kosten, einer behalten darf: Beispielsweise haben in der COMET-
8
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015 Schwerpunkt Neue Basistherapien
Step-down-Strategie Step-up-Strategie Sequenz-Strategie
Prinzip: Beginn mit Kombination,
Prinzip: Zugabe einer Substanz bei ungenügender Prinzip:Austausch einer unzureichenden Substanz
Ausschleichen einzelner Substanzen nach Erreichen
Wirkung der bisherigen Substanz(en) mit einer anderen (jeweils Monot herapie)
einer Remission
Indikationen: Früh im Verlauf, stark aktive Erkran- Indikationen: Spät im Verlauf, wenig aktive Erkran-
Indikation: Partielle Wirksamkeit einer bereits
kung, wenig potente Substanzen und Patienten mit kung, stark potente Substanzen und Patienten mit
etablierten Therapie
guter Medikamententoleranz schlechter Medikamentent oleranz
Tabelle 1: Therapiestrategien: Prinzip und Indikationen
Studie bei früher RA (Krankheitsdauer weniger als therapie der RA keineswegs eingebüsst! Die unter
2 Jahre) unter Methotrexat nach 12 Monaten mehr als Methotrexat kaum erhöhte Infektneigung und seine
ein Viertel der Patienten eine Remission (DAS28 viel geringeren Kosten sind zusätzliche Argumente,
< 2.6) erreicht, nämlich 28 %, und mehr als die Hälfte bei guter Verträglichkeit und Erreichen einer Re-
der Patienten blieb anerosiv, nämlich 59% 6. mission auch langfristig auf Methotrexat zu setzen,
je nach Krankheitsaktivität in Kombination mit
Zu berücksichtigen ist, dass in all diesen vergleichen- anderen herkömmlichen DMARDs 10 –12. Als ausge-
den Studien Methotrexat nur peroral angewandt zeichnete Alternative zu Methotrexat kommt selbst-
wurde mit einer Maximaldosierung von lediglich verständlich auch Leflunomid in Frage, welches sich
20 mg /w, was nicht optimal ist. Mit Aufdosieren bis ebenfalls bestens kombinieren lässt. Die traditionel-
30 mg /w und parenteraler Gabe kann ein grösserer len Basistherapeutika haben somit noch lange nicht
Anteil der Patienten in Remission gebracht wer- ausgedient! Entsprechend werden sie weiterhin
den 7–8. In der Praxis lässt sich Methotrexat zudem uneingeschränkt zur Primärtherapie der rheumato-
bestens mit anderen herkömmlichen DMARDs kom- iden Arthritis empfohlen 13. Die Kunst in der Praxis
binieren. Die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit besteht darin, jene Patienten für herkömmliche
der klassischen Dreierkombination von konventionel- Substanzen zu selektieren, welche darunter eine
len Substanzen, nämlich Methotrexat, Sulfasalazin Remission erreichen und anerosiv bleiben.
und Hydroxychloroquin, wurde durch O’Dell im
Vergleich zur Kombination von Methotrexat und Herkömmliche DMARDs werden bei der Step-Down-,
Etanercept in der TEAR- und RACAT-Studie gezeigt: Step-Up- und Sequenzstrategie angewandt (Tabelle
Klinisch kann mit der herkömmlichen Dreierkombi- 1). Je aktiver und destruierender eine frühe rheuma-
nationstherapie ein nahezu identisches Ansprechen toide Arthritis ist, umso eher wird man eine Step-
wie mit der Kombination von Methotrexat und Eta- Down-Strategie wählen. Eine konsequente Step-up-
nercept erreicht werden. Die Hemmung der Gelenk- Strategie im Sinne von «Treat to Target» ist der
destruktion ist gegenüber der Zweierkombination Step-down-Strategie allerdings kaum unterlegen 15.
mit dem Biologikum aber etwas weniger gut und
zwar vor allem zu Beginn, was mit dem verzögerten Werden Steroide als Überbrückungstherapie bis
Wirkungseintritt der herkömmlichen Substanzen zu- zum Wirkungseintritt von Methotrexat schlecht
sammenhängt 14 –17. Zur Überbrückung der Zeit bis toleriert (z. B. bei Diabetes mellitus) oder wirken sie
zum Wirkungseintritt der herkömmlichen DMARDs ungenügend, lässt sich ein primärer Einsatz von
lassen sich in der Praxis im Gegensatz zum Studi- Biologika aber selbstverständlich rechtfertigen.
ensetting Steroide in höheren Dosierungen und auch
intraartikulär einsetzen, was zu wesentlich höheren
Remissionsraten und einem besseren antierosiven
Zusätzliche Wirkung der herkömmlichen DMARDs
Effekt führt. Ein gutes Beispiel ist die TICORA-Stu-
die, in welcher bei bedarfsorientierter Anwendung Verringerung der Clearance des Biologikums, wodurch seine Konzentration
herkömmlicher Basismedikamente (Sulfasalazin, ansteigen und seine Wirkung zunehmen kann
Methotrexat, Hydroxychloroquin, Ciclosponin A) und Zunahme der immunologischen Toleranz des Biologikums, wodurch im
intraartikulärer Steroide nach 18 Monaten über 70 % L angzeitverlauf eine Beschleunigung der Clearance, eine Abnahme
der Patienten eine Remission erreicht haben 9. der Konzentration und damit eine Verkürzung des Drug Survival vermieden
werden können
Zusammenfassend hat Methotrexat somit seinen Tabelle 2: Vorteile der Kombination traditioneller
Stellenwert als First-Line-Substanz in der Basis immunsupprimierender DMARDs mit einem Biologikum
9
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015 Schwerpunkt Neue Basistherapien
gikums verringern und dadurch dessen Bioverfüg-
Biologika (zusammen mit konventi-
Konventionelle DMARDs barkeit und damit Wirkung erhöhen, weswegen von
onellen DMARDs, falls möglich)
einem synergistischen Effekt gesprochen werden
Unzureichende Wirkung/Verträg-
Primärtherapie kann. Ein solcher wurde für Infliximab und Adali-
lichkeit konventioneller DMARDs
mumab gezeigt. Eine Begleittherapie mit Methotre-
Rasch erforderlicher
Gering bis mässig aktive Erkrankung
W irkungseintritt
xat vermindert die Clearance von Adalimumab um
circa 40 %, wodurch höhere Adalimumab-Konzentra-
Kein oder gering destruierender Verlauf Steroidintoleranz tionen erreicht werden. Die dadurch erzielbare
Mässig bis stark aktive Wirkungsverstärkung hängt von der Dosierung von
Erhöhtes Infektionsrisiko
E rkrankung Methotrexat ab. In der CONCERTO-Studie konnte
gezeigt werden, dass der Effekt von Methotrexat 10
Stark destruierender Verlauf
bzw. 20 mg per os wöchentlich in Kombination mit
Tabelle 3: Konventionelle DMARDs versus Biologika (Differentialindikation) Adalimumab etwa ähnlich war, dass bei tieferen
Dosierungen von Methotrexat aber ein geringerer
Nach dem mutmasslichen Wirkungseintritt von Me- Effekt zu erwarten ist 19. Die Arbeit legt nahe, dass
thotrexat darf dann aber nicht der Versuch unterlas- bei der Kombination von Methotrexat mit Adali-
sen werden, das Biologikum wieder auszuschleichen. mumab im Falle einer schlechten Toleranz von Me-
thotrexat dessen Dosierung ohne wesentlichen
Kombination konventioneller DMARDs Nachteil auf minimal 10 mg wöchentlich reduziert
mit Biologika werden kann.
Seit Verfügbarkeit der Biologika wurde deren Wir-
kung nicht nur mit Methotrexat als Monotherapie Manche Langzeitstudien lassen zudem annehmen,
verglichen, sondern auch mit der Kombination des dass die langfristige immunologische Toleranz
Biologikums mit Methotrexat. In den meisten Stu- eines Biologikums durch dessen Kombination mit
dien zeigte sich, dass Methotrexat zusätzlich zum einem konventionellen immunsupprimierenden
Biologikum einen mehr oder weniger additiven Effekt DMARD und insbesondere Methotrexat erhöht wird;
hat, weswegen bei aggressiven Formen der rheuma- ein Mechanismus könnte die Vermeidung einer
toiden Arthritis eine Kombination von Biologikum Bildung von Anti-Drug-Antikörpern sein. Dies gilt
und herkömmlicher Substanz empfohlen wird, falls insbesondere für Biologika mit einem hohen nicht
letztere nicht unverträglich oder unwirksam ist. So- humanen Anteil der Molekularstruktur wie z. B. bei
mit wird die Step-Up-Strategie verfolgt (Tabelle 1). Infliximab. Dadurch können im Langzeitverlauf
Rituximab und Golimumab sind nur in Kombination eine Beschleunigung der Clearance, eine Abnahme
mit Methotrexat kassenpflichtig; allerdings zeigen der Konzentration und somit eine Verkürzung des
Registerdaten, dass diese Substanzen durchaus in Drug Survival vermieden werden.
Monotherapie verwendet werden können. Die Step-
up-Strategie scheint einzig bei Tocilizumab gegen- Stellenwert der herkömmlichen DMARDs
über der Sequenztherapie keinen Vorteil zu haben 18. In der Therapie der RA haben die herkömmlichen
Es ist auch durchaus möglich, mehrere herkömmli- Basismedikamente ihren Stellenwert vor allem bei
che Basistherapeutika mit einem Biologikum zu kom- einer gering bis mässig aktiven Erkrankung, bei
binieren; allerdings sollte in üblicher Dosierung einem nur wenig destruktiven Verlauf und bei
nicht mehr als ein immunsuppressives traditionelles Patienten mit einem erhöhten Infektionsrisiko (Ta-
Basistherapeutikum angewandt werden, um das In- belle 3). In der Primärtherapie der RA sind sie wei-
fektionsrisiko nicht zu stark zu erhöhen. Beispiels- terhin Standard. Wegen des verzögerten Wirkungs-
weise ist also eine Kombination von üblich dosiertem eintritts, des hohen Nebenwirkungspotentials und
Methotrexat und Leflunomid in Kombination mit ei- des häufigen Bedarfs für Kombinationen erfordert
nem Biologikum nicht zu empfehlen. Die Zugabe ihre Anwendung Geschick und viel Erfahrung. Wer-
nicht immunsuppressiver herkömmlicher DMARDs den sie sorgfältig auf die individuellen Bedürfnisse
wie z. B. Sulfasalazin und Hydroxychloroquin hat des Patienten bzw. der Erkrankung abgestimmt, ge-
den Vorteil einer additiven Wirkung ohne den Preis lingt es häufig, eine Remission zu erreichen und auf
einer Erhöhung des Infektionsrisikos; bislang wurde Biologika zu verzichten.
sie in Studien allerdings kaum evaluiert.
Die Literaturhinweise aller Artikel finden
Eine immunsuppressive herkömmliche Begleitthera- Sie unter:
pie mit Methotrexat kann die Clearance eines Biolo- www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift
10EIN KLARES ZIEL – VON ANFANG AN
Kurzfachinformation CIMZIA® Injektionslösung. Certolizumab pegol I: Morbus Crohn (MC): indiziert zur Induktion/Aufrechterhaltung eines klinischen Ansprechens und einer Remission bei Patienten
mit aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ausreichend angesprochen haben. Rheumatoide Arthritis (RA): In Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der
mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDs])
einschliesslich MTX ungenügend war. In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann CIMZIA® als Monotherapie verabreicht
werden. Psoriatische Arthritis (PsA): In Kombination mit MTX zur Behandlung aktiver psoriatischer Arthritis von erwachsenen Patienten, welche auf eine Therapie mit DMARDs unzureichend angespro-
chen haben. In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann CIMZIA® als Monotherapie verabreicht werden. Axiale Spondyloar-
thritis (axSpA): indiziert zur Behandlung der schweren aktiven axialen Spondyloarthritis bei erwachsenen Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis und Pati-
enten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben oder NSAIDs nicht vertragen. Patienten mit
schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis sollten objektive Anzeichen einer Entzündung im MRI und durch erhöhtes CRP zeigen. D: MC: subkutane Injektion bei Erwachsenen
400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 400 mg alle 4 Wochen. RA: subkutane Injektion bei Erwachsenen 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen oder, wenn eine Dosis alle 2 Wochen nicht
durchführbar ist, 400 mg alle 4 Wochen. PsA: subkutane Injektion bei Erwachsenen 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen. Bei Ansprechen der Patienten kann als alternative Dosie-
rung 400 mg alle 4 Wochen berücksichtigt werden. axSpA: subkutane Injektion bei Erwachsenen 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen. Kinder (0-17
Jahre): Die Anwendung, Sicherheit und Wirksamkeit von CIMZIA® bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden. Senioren (> 65 Jahre): Bei der Behandlung älterer Patienten ist Vorsicht
geboten. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor. KI:
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Diagnose von aktiver Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen, wie z.B. eine Sepsis, ein Abszess oder opportunistische
Infektionen. Mässige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV). VM: Immunsuppression, Infekte (wie z.B. Tuberkulose), Hepatitis B Virus- (HBV) Reaktivierung, maligne Tumore und lymphoproli-
ferative Störungen (inkl. Melanom und Merkelzellkarzinoma), Herzinsuffizienz, hämatologische Ereignisse, neurologische Ereignisse, Überempfindlichkeit, Autoimmunität, Immunisierung, gleichzeitige
Anwendung mit anderen Biologika, Operationen, aPPT-In-Vitro-Tests, Dünndarmobstruktion, ältere Patienten, Schwangerschaft und Stillzeit. UW (häufig): bakterielle Infektionen (inkl. Tuberkulose und
Abszesse), virale Infektionen (inkl. Herpes, Papillomavirus und Influenza), Leukopenie (inkl. Lymphopenie, Neutropenie), eosinophile Störungen, sensorische Störungen (inkl. Parästhesie), Kopfschmerzen
(inkl. Migräne), Übelkeit und Erbrechen, Hepatitis (erhöhte Leberenzymwerte), Hautausschlag, Schmerzen des Bewegungsapparats, Anzeichen und Symptome von rheumatoider Arthritis, Fieber,
Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie, Pruritus (beliebige Stelle), Reaktionen an der Injektionsstelle (inkl. Schmerz, Quetschung, Hämatom, Rötung, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen,
Phlebitis, Ulzera), Erschöpfung. IA: Die Kombination von CIMZIA® mit Anakinra oder Abatacept wird nicht empfohlen. Packungen: 2 gebrauchsfertige Spritzen zu je 200 mg Certolizumab pegol in 1ml.
Abgabekategorie B. Kassenzulässig. Kostengutsprache nötig (siehe SL). Detaillierte Informationen siehe www.swissmedicinfo.ch.
© UCB-Pharma AG, all rights reserved, 2015.
Referenzen: 1. Kurzfachinformation CIMZIA®. www.swissmedicinfo.ch.
CIMZIA® AXSPA Inserat/0615DPOM
© 2015 UCB-Pharma AG. All rights reserved.Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015 Schwerpunkt Neue Basistherapien
Initialbehandlung mit Biologika
oder Step-Up-Verfahren bei RA?
Dr. Piotr Urbaniak ren werden hochtitrige RF/ACPA-Positivität, sehr
Rheumatologie hohe Krankheitsaktivität und frühe Gelenksschädi-
Universitätsspital Basel gung beschrieben. Ein Therapiebeginn mit einem
bDMARD oder Tofacitinib bei csDMARD-naiven
Patienten kommt in den Empfehlungen nicht vor.
Wenn sämtliche Therapieempfehlungen auf eine
aggressive Krankheitskontrolle ausgerichtet sind,
Prof. Dr. Diego Kyburz stellt sich die Frage, ob nicht ein sofortiger Beginn
Rheumatologie einer Biologikatherapie zusätzlichen Nutzen
Universitätsspital Basel brächte, insbesondere vor dem Hintergrund, dass
50 –75% der Patienten mit früher RA unzureichend
auf eine MTX-Therapie (mit oder ohne low dose
Glucokortikoiden) innerhalb von 6–12 Monaten an-
sprechen 3– 9.
Das Management der Rheumatoiden Arthritis (RA)
hat sich in den letzten 20 Jahren nicht nur durch die Anlässlich des DGRh-Kongresses 2011 fand eine
Entwicklung und Zulassung neuer, potenter Medi- interessante TED-Abstimmung statt, in welcher an-
kamente stark verändert. Die Einigung auf verläss- hand hypothetischer Fallbeispiele die Therapie
liche Beurteilungsmethoden, deren Anwendung in entscheidungen von deutschen Rheumatologen
Studien und im klinischen Alltag sowie die Erkennt- erhoben wurden 10. Kurz davor wurden die EULAR-
nisse der Vorteile einer aggressiven Behandlung der Therapiealgorithmen und das Treat-To-Target-Kon-
frühen RA flossen in die laufend ergänzten Empfeh- zept publiziert, die auch wirtschaftliche Aspekte
lungen ein. Die Verbesserung der technischen Hilfs- berücksichtigen.
mittel wie Ultraschall und MRI ermöglichen eine
Vereinfachung der Therapieentscheide. Bei diesen TED-Umfragen wurden Fälle konstruiert,
in denen nahe Angehörige betroffen waren.
Dies führte zur Empfehlung der «Treat-To-Target»-
Strategie mit initial engmaschigen Kontrollen und Im ersten Fall entwickelt Ihr/e Ehefrau /mann
therapeutischen Anpassungen mit dem Ziel einer innerhalb von 6 Wochen die typischen Symptome
Vollremission oder zumindest einer tiefen Krank- einer RA mit folgender Konstellation:
heitsaktivität 1.
DAS28-CRP 6,1. RF und ACPA positiv, Nichtraucher,
Gemäss Update der EULAR-Empfehlungen zur Be- sonografisch aktive Synovitis der Hände, kleine
handlung der RA von 2013 kommt als Therapie der Erosion am Processus styloideus ulnae sowie MTP
1. Wahl ein csDMARD (conventional synthetic V beidseits.
DMARD), meist Methotrexat, allenfalls kombiniert
mit tief dosierten Glucokortikoiden, zum Einsatz 2. Die meisten befragten Kollegen hätten hier entspre-
In diese Empfehlungen fliessen explizit auch die chend den Leitlinien mit einer MTX-Monotherapie
Medikamentenkosten ein. Falls Methotrexat kontra- begonnen. Allerdings gaben 14% der befragten Kol-
indiziert oder nicht vertragen wird, sollte die Gabe legen an, dass sie eine Kombinationstherapie mit
von Sulfasalazin oder Leflunomid erwogen werden. Biologika durchführen würden.
Falls das Therapieziel mit dem ersten csDMARD
nicht erreicht wird, sollte bei Vorliegen ungünstiger
prognostischer Faktoren ein bDMARD hinzugege-
ben werden (TNFα-Hemmer oder Abatacept oder
Tocilizumab). Als ungünstige prognostische Fakto-
12Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015 Schwerpunkt Neue Basistherapien
Im zweiten Fall weist Ihr erwachsenes Patenkind Anteil der Patienten wirksam, sodass eine TNF-
mit einer bisher gut eingestellten RA unter MTX Hemmer Monotherapie aus der Perspektive der
15mg p.o. ohne Destruktionen seit 6 Wochen eine Kosteneffizienz nicht empfohlen wird. Das beste
Schubsituation trotz Prednisolon-Stoss auf, und Sie Kosten-Nutzen Verhältnis wurde für MTX und Eta-
wollen seine Cellokarriere erhalten: nercept beschrieben. Nach TNF-Versagen scheint
die kosteneffizienteste Therapie Rituximab zu sein.
DAS 28-CRP 5,8. RF negativ, ACPA positiv, Nichtrau- Allerdings fehlen Kostenberechnungen bei Lang-
cher. MRI der Hände: ausgeprägte Carpusarthritis, zeituntersuchungen, bei denen Biologika früh ein-
keine Erosionen. gesetzt, bei Vollremission das Intervall verlängert
oder das Medikament gestoppt wurde. Spätfolgen
Fast zwei Drittel der Kollegen stimmten für den der insuffizient behandelten RA (z. B. Prothesen,
Einsatz einer Kombinationstherapie mit Biologika, Synovektomien usw.) wurden nicht berücksichtigt.
während 21,2 % primär ein zusätzliches csDMARD Möglicherweise fehlen uns noch 10 weitere Jahre
einsetzen würden. Gemäss EULAR-Empfehlungen Erfahrung.
ist in dieser Situation der Einsatz eines Biologikums
zumindest diskutabel. Studien zur Initialbehandlung mit Biologika
Es werden zunehmend Studien mit DMARD-naiven
Das Resultat lässt darauf schliessen, dass Biologika Patienten publiziert, in welchen die Überlegenheit
als wirksamere Therapie gegenüber DMARD-add on der Biologika im Vergleich zur empfohlenen Basis-
angesehen werden, insbesondere bei einer delika- therapie mit MTX-Monotherapie gezeigt wird. Mit
ten Indikationsstellung wie der Behandlung naher diesen mehrheitlich pharmagesponserten Studien
Angehöriger. Faktoren, die über die Transition wird der stattgefundene Paradigmenwechsel hin zur
zum TNF-Hemmer entscheiden, sind demnach nicht hit hard and early-Strategie weiter vorangetrieben.
nur die oben beschriebenen, prognostisch ungüns-
tigen Risikofaktoren, sondern auch die klinische Das Anfang 2014 erschienene Review über die
Erfahrung. Wirksamkeit von Biologika gibt eine Übersicht über
relevante Arbeiten, die verschiedene Therapie
Wirtschaftliche Aspekte konstellationen, insbesondere bei DMARD-naiven
Die Kostenübernahme durch die Krankenkassen Patienten, miteinander vergleichen 13. Arbeiten mit
regelt momentan die Verschreibungspraxis und einem Step-Up-Arm sind rar.
schränkt die first line Biologikagabe ein. Letztere
ist nicht kassenzulässig und wird meist nicht über- Initiale Kombinationstherapie vs. DMARD-
nommen. Monotherapie (Auswahl)
Die 2009 erschienene GUEPARD-Studie ist eine der
Verschiedene Publikationen befassen sich mit den wenigen Arbeiten, die eine initiale Biologika-
wirtschaftlichen Aspekten einer Biologikatherapie Kombinationstherapie mit einer Step-Up-Therapie
bei DMARD naiver Früh-RA 11, 12. Die Interpretation (3 Monate MTX-Mono, Biologika additiv bei erhöhter
solcher Daten ist schwierig, da unterschiedliche Aktivität) bei Früh-RA vergleicht und dem klini-
Faktoren berücksichtigt werden müssen (z. B. wel- schen Alltag sehr nahe kommt 14. Die Zahl der ein-
che ACR-Response Rate ist relevant für die Arbeits-
fähigkeit, unterschiedliche Berechnungen der qua-
lity-adjusted life-years (QALY), welche Kosten /
QALY gelten als kosteneffizient usw.).
Darunter wurden unter anderem Infliximab in Kom-
bination mit MTX, Etanercept Monotherapie versus
MTX und Adalimumab Monotherapie versus Kombi-
nationstherapie mit MTX verglichen. MTX ist ver-
gleichsweise günstig und in einem beträchtlichen
13Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015 Schwerpunkt Neue Basistherapien
geschlossenen Patienten war allerdings mit insge- gleichbarem Studiendesign zeigten die OPTIMA-
samt 65 Patienten tief. In der Gruppe 1 wurden Studie 17 und die GO-BEFORE Studie (Golimumab),
Patienten mit Früh-RA (< 6 Monate) mit MTX max. ebenfalls ohne Step-Up Behandlung 18.
20 mg / Woche und Adalimumab 40 mg alle 2 Wo-
chen behandelt. Bei fehlendem Ansprechen konnte In der AGREE-Studie wurde bei aggressiver Früh-
nach 12 Wochen Adalimumab durch Etanercept RA mit schlechten prognostischen Faktoren ein sig-
oder Leflunomid ersetzt werden. Die Gruppe 2 nifikant besseres Outcome bezüglich klinischer
wurde mit MTX-Monotherapie behandelt. Falls diese A ktivität und radiologischer Progression in der
Gruppe nach 12 Wochen keine geringe Krankheits- Abatacept plus MTX-Gruppe versus MTX plus Place-
aktivität erreichte (DAS28 > 3,2) wurde folgendes bogruppe nachgewiesen 19. Nach einem Jahr erhiel-
Step-Up-Verfahren angewendet: Entweder MTX ten alle Patienten open-label Abatacept plus MTX.
plus Adalimumab wöchentlich oder zweiwöchent- Dies führte zu einem vergleichbaren klinischen
lich, MTX plus Etanercept (2x25mg / Woche) oder Outcome. Die radiologische Progression konnte
MTX plus Leflunomid. In beiden Gruppen wurden zwar nach Hinzugabe von Abatacept im zweiten
bei Erreichen einer Vollremission Medikamente Jahr verbessert werden, verhielt sich aber weiterhin
ausgeschlichen und bei erneuter Aktivität wieder zugunsten der initialen Kombinationstherapie-
eingesetzt. Primärer Endpunkt war der Anteil der Gruppe.
Patienten mit tiefer Krankheitsaktivität, die nach 12
Wochen keinen und nach einem Jahr wieder einen In der IMAGE-Studie wurden bei MTX-naiven,
TNF-Hemmer hatten. Zudem wurden die klinische mehrheitlich seropositiven Patienten MTX-Monothe-
Aktivität und die radiologische Progression zwi- rapie (plus Placebo) vs. Rituximab 2 x 500 mg plus
schen den Gruppen verglichen. Nach 12 Wochen war MTX vs. Rituximab 2 x 1000 mg plus MTX bzgl.
die Kombinationstherapie der MTX-Monotherapie radiologischer Progression und klinschem Outcome
bezüglich Krankheitsaktivität überlegen. Nach 52 verglichen 20. Nach 52 Wochen waren die Kombina-
Wochen fanden sich keinerlei signifikante Unter- tionstherapien der MTX-Monotherapie bezüglich
schiede. Die radiologische Progression war nicht un- klinischen Ansprechens und die höherdosierte
terschiedlich, d. h. die Patienten, die initial MTX er- R ituximab-Gruppe auch bezüglich radiologischer
hielten und bei denen die Biologika-Transition bei Progression überlegen. Auch bei dieser Studie gab
erhöhter klinischer Aktivität nach 12 Wochen es keine Step-Up Therapie im MTX-Arm.
erfolgte, hatten keinen klinischen und radiologi-
schen Nachteil. Die HIT HARD-Studie verglich bei aktiver Früh-RA
das Ansprechen von Adalimumab und MTX (15 mg /
In der COMET-Studie erhielten Patienten mit Früh- Woche) mit MTX und Placebo über 24 Wochen 21. Da-
RA entweder Etanercept plus MTX oder MTX-Mono- nach erhielten alle Patienten eine MTX Monothera-
therapie für 1 Jahr. Die Kombinationstherapie war pie bis Woche 48. Der primäre Outcome war der
bezüglich klinischer Remission (50 % vs. 28 %) und DAS28 nach 48 Wochen. Sekundärer Outcome wa-
radiologischer Nichtprogression (80 % vs. 59 %) der ren Vollremission, ACR-Response, HAQ-Score und
MTX-Therapie überlegen. Eine Rescue-Therapie im radiologische Progression. Nach 24 Wochen war die
MTX-Arm gab es nicht, sodass keine Aussagen über Kombinationstherapie mit Adalimumab hinsicht-
den Vergleich einer initialen Kombinationstherapie lich DAS28-Reduktion, Vollremission und HAQ
mit einer Step-Up-Therapie gemacht werden können. überlegen. Die Werte waren nach 48 Wochen nicht
mehr signifikant. Die radiologische Progression al-
Die PREMIER-Studie verglich bei MTX-naiven Pati- lerdings war nach 48 Wochen in der zuvor mit Ada-
enten mit aggressiver Früh-RA Adalimumab plus limumab behandelten Gruppe signifikant geringer,
MTX mit MTX-Monotherapie oder Adalimumab-Mo-
notherapie 16. Endpunkte waren klinische Aktivität
und radiologische Progression nach einem und zwei
Jahren. Eine Step-Up Behandlung wurde nicht
durchgeführt. Die Kombinationstherapie war den
beiden Monotherapie-Armen hinsichtlich klinischer
Aktivität und radiologischer Progression signifi-
kant überlegen. Ein ähnliches Outcome bei ver-
14Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015 Schwerpunkt Neue Basistherapien
d. h. der protektive Effekt konnte noch 6 Monate anwendet, wird bei MTX-naiven Patienten mit frü-
nach Biologikastopp nachgewiesen werden. her RA ( 3,2. Der primäre zu einem relevanten negativen Outcome hinsicht-
Outcome war der DAS28 (BSR) nach 48 und 102 Wo- lich radiologischer Progression führt. Die radiologi-
chen. Nach 24 Wochen war das klinische Anspre- sche «Nicht-Progressions-Rate» unter MTX-Mono-
chen in den beiden Kombinationsgruppen besser als therapie betrug immerhin 70,7 % im Vergleich zu
in der MTX-Monotherapiegruppe. Zwischen den 82,9 % in der Certolizumab-Gruppe und die Remis-
Kombinationsgruppen gab es keine signifikanten sionsrate unter der MTX-Monotherapie war mit rund
Unterschiede. Nach 48 und 102 Wochen waren keine einem Drittel hoch (SDAI: 33,8 %, Boolean: 28,0 %,
signifikanten klinischen Unterschiede zwischen DAS28 (BSR) 36,9 %). Die durchschnittliche Dosis
den einzelnen Gruppen auszumachen. In Woche 102 des MTX betrug zwar lediglich 12 mg / Woche, aller-
wies die Gruppe, die initial MTX plus Etanercept er- dings war das durchschnittliche Gewicht der (japa-
hielt, eine geringere radiologische Progression auf nischen) Patientinnen und Patienten 57 kg, sodass
als die Trippeltherapiegruppe 23. die Körpergewicht-adaptierte Dosis mit den bis
herigen Studien vergleichbar ist. Die Subgruppen-
In der kürzlich publizierten C-OPERA Studie von analysen bestätigen die Resultate der CONCERTO-
T. Atsumi et al., die als Einschlusskriterium die Studie (Kombinationstherapie Adalimumab und
neuen 2010 ACR / EULAR-Klassifikationskriterien MTX bei früher RA), wonach keine Korrelation zwi-
schen MTX-Dosis und radiologischer Progression
ausgemacht werden kann 25.
In der OPTIMA-Studie, in der 60 % der eingeschlos-
senen Patienten Erosionen aufwiesen, wurde nach
15Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015 Schwerpunkt Neue Basistherapien
26 Wochen MTX-Monotherapie eine Rescue-Thera- nach 6 Monaten überlegen 29. Nach 12 Monaten war
pie (plus Adalimumab) untersucht 26. Diese Gruppe kein statistischer Unterschied der ACR-Aktivität zu
sprach gut auf die zusätzliche Biologikagabe an und verzeichnen. Die radiologische Progression war in
unterschied sich in Woche 78 bezüglich k linischen der Etanercept-Gruppe nach 12 Monaten geringer.
Ansprechens nicht von der Gruppe mit der initialen
Kombinationsstherapie. Die radiologische Progres- Ähnlich konnte die ERA-Studie bei erosiver Früh-
sion konnte ebenso positiv beeinflusst werden. RA eine leichte Überlegenheit von Etanercept gegen-
über MTX nach 12 und nach 24 Monaten bezüglich
Eine sehr interessante, klinisch orientierte Studie radiologischer Progression und der Zeit bis zum
ist die OPERA-Studie, welche ebenfalls DMARD- k linischen Ansprechen zeigen 30, wohingegen die
naive Patienten mit einer Krankheitsdauer von < 6 TEMPO Studie, in welcher ebenfalls Etanercept ge-
Monaten einschloss (27). Eine Gruppe erhielt MTX genüber MTX verglichen wurde, keine klinischen
und Adalimumab und die andere Gruppe MTX und Unterschiede der beiden Monotherapien ausmachen
Placebo. Bei allen Kontrollvisiten wurden bis max. konnte 31.
4 geschwollene Gelenke mit Triamcinolon infiltriert.
Falls keine tiefe Krankheitsaktivität erreicht wer- Aus der Übersichtsarbeit von Cem Gabay, die die
den konnte, wurde in beiden Gruppen nach 3 Mona- Studienlage der Biologikamonotherapie zusammen-
ten Sulfasalazin und Hydroxychloroquin dazugege- fasst, geht hervor, dass TNF-Hemmer in Monothera-
ben. Nach 12 Monaten war der primäre Endpunkt pie bezüglich klinischen Ansprechens und radiolo-
(DAS28 CRP < 3,2) nicht signifikant unterschiedlich gischer Progression schlechter wirksam sind als in
in den beiden Gruppen. Allerdings war der DAS28 Kombinationstherapie mit MTX, sodass generell
bei sämtlichen Kontrollvisiten (Monat 1, 2, 3, 6, 9, eine Kombinationstherapie mit einem DMARD
12) in der Adalimumab-Gruppe signifikant tiefer empfohlen wird 32.
und die Remissionsraten höher (74 % DAS-Remis-
sion, 61 % CDAI, 57 % SDAI, 48 % ACR / EULAR Boo- Gute Daten gibt es für die Überlegenheit von Tocili-
lean). Möglicherweise sind die hohen Remissionsra- zumab gegenüber MTX. Die FUNCTION-Studie ver-
ten neben den intraartikulären Infiltrationen auch glich MTX-naive Patienten mit Früh-RA (MTX-
auf die im Vergleich zu anderen Studien etwas tiefe- Monotherapie vs. TCZ 8 mg / kg plus MTX vs. TCZ
ren Baseline DAS28-Werte und die unterschiedliche 8 mg / kg vs. TCZ 4 mg / kg) 33. Beide Kombinations-
Baseline Seropositivität zurückzuführen. therapien und die TCZ-Monotherapie waren der
MTX-Monotherapie bezüglich klinischer Aktivität
Eine der wenigen Studien, die nach 52 und nach 78 und radiologischer Progression überlegen. Eine
Wochen keine Überlegenheit einer Kombinations- Step-Up-Therapie gab es nicht. Die AMBITION-Stu-
therapie mit einem TNF-Hemmer versus MTX- die, in welcher die mittlere Krankheitsdauer aller-
Monotherapie zeigen konnte, war die EMPIRE-Stu- dings 6,3 Jahre betrug und nicht alle Patienten
die, in welcher mehrheitlich seropositive Patienten MTX-naiv waren, und die TOMERA-Studie zeigten
mit einer Krankheitsdauer von < 3 Monaten einge- ein ähnliches Resultat 34,35. Eine aktuell als Abstract
schlossen wurden 28. Allerdings wurde die Etaner- am EULAR vorgestellte dreiarmige Studie (U-ACT-
cept-Gabe bei Vollremission oder spätestens nach EARLY) zeigt bei DMARD-naiven Patienten mit ei-
52 Wochen gestoppt. ner Krankheitsdauer von weniger als einem Jahr,
dass sowohl die TCZ-Monotherapie als auch die TCZ
Biologika-Monotherapie vs. + MTX der MTX-Monotherapie bezüglich klinischer
DMARD-Monotherapie (Auswahl) Remissionsrate deutlich überlegen ist 36.
In der ETA-Studie mit 632 MTX-naiven (aber nicht
DMARD-naiven) Patienten mit früher RA war die Schlussfolgerung
25 mg Etanercept-Monotherapie Gruppe der MTX- Gemäss Studienlage ist ein first line Einsatz eines
Monotherapie Gruppe bezüglich ACR20, 50 und 70 Biologikums (in Kombination mit MTX, respektive
bei Tocilizumab als Monotherapie) bei aggressiver
Früh-RA eine wirksame Therapie und könnte bei
manchen Patienten möglicherweise sinnvoll sein. Es
gibt Daten, die zeigen, dass ein früher Biologika
einsatz mit rascher Induktion einer Vollremission
(window of opportunity) bei einem beträchtlichen
Anteil der Patienten mit Früh-RA einen Therapie-
16Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
stopp mit anhaltender Remission ohne Therapie er-
möglicht (OPTIMA). Allerdings würde man ange-
sichts der hohen Prävalenz der RA viele Patienten
unnötig mit Biologika behandeln, da bis zu 50 % der
Patienten auch langfristig nicht auf Biologika ange- Neue Broschüre:
Effizienter
wiesen sind (BeSt, SWEFOT 37, GUEPARD), wobei die
Einschlusskriterien der Studien unterschiedlich wa-
ren und der Prozentsatz bei aggressiver RA wohl
kommunizieren
viel tiefer liegt. Wesentlich im klinischen Alltag ist
die Verabreichung von Steroiden, was nur in weni-
gen Studien zum Tragen kommt. Eine initiale
Arzt_Patient_Titel_D 10.07.15 15:35 Seite 1
Steroidgabe hat sich als ebenso wirksam in der Be-
handlung der Früh-RA erwiesen wie eine initiale Leben mit Rheuma
Biologikatherapie (BeSt, IDEA 38).
Patient und Arzt:
Bisher gibt es keine Studie, die nachweist, dass sich Wenn zwei sich verstehen
nach unzureichendem Ansprechen auf ein DMARD
eine dreimonatige Verzögerung bis zum Einsatz ei-
nes Biologikums beim Step-Up-Verfahren zu einem
längerfristigen Nachteil für den Patienten auswir-
ken würde. Wahrscheinlich sind aufgrund der
Datenlage die EULAR-Empfehlungen von 2013 ins-
besondere für die aggressive Früh-RA nicht strin-
gent genug formuliert, da 6 Monate bis zum Beginn
eines Biologikums bei gewissen Patienten zu lang
sein dürften. Das Update von 2014 «Treating rheu-
matoid arthritis to target» empfiehlt zwar die 1–3
monatliche Kontrolle zu Beginn mit Anpassung der
Therapie, gibt aber keine konkreten Therapieemp-
fehlungen.
Nicht zuletzt wirtschaftliche Gründe verunmögli-
chen einen sehr frühen Einsatz teurer Medika-
mente, was in den EULAR-Empfehlungen berück-
sichtigt ist, wobei die Datenlage für die Früh-RA
nicht ergiebig ist. Es wäre interessant zu wissen, ob
bei gewissen Patienten mit einer RA die primäre
Biologikagabe langfristig kosteneffizient wäre. Ganze 60 Seiten widmen sich den vielfältigen Aspekten
Könnte eine äusserst aggressive frühe Therapie im
der Kommunikation zwischen Arzt und Patient.
Sinne einer hit hard and early-Strategie somit auch
wirtschaftlich sein?
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Nach wie vor fehlen Biomarker, die uns die Risiko- und nach dem Arztbesuch beachten sollten.
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