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Monatsschrift
Kinderheilkunde
Leitthema
Monatsschr Kinderheilkd 2021 · 169:30–38 M. Stanulla1 · F. Erdmann2 · C. P. Kratz1
https://doi.org/10.1007/s00112-020-01083-8 1
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Deutschland
Angenommen: 23. November 2020 2
Deutsches Kinderkrebsregister, Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik
Online publiziert: 16. Dezember 2020
(IMBEI), Universitätsmedizin, Johannes Gutenberg-Universität, Mainz, Deutschland
© Der/die Autor(en) 2020
Redaktion
G. Hansen, Hannover
Risikofaktoren für
Krebserkrankungen im Kindes-
und Jugendalter
Während seit den 1970er-Jahren licher zwischen der Geburt und dem Kindes- und Jugendalter erhöht [3–5].
enorme Fortschritte bezüglich des 18. Lebensjahr an Krebs erkrankt, be- In der letzten Dekade wurden zudem
Verständnisses der Biologie von Tu- trägt etwa 1:330. Häufigste Diagnosen wiederholt auch moderater ausgeprägte
morzellen und der Behandelbarkeit sind Leukämien (ca. 30 %), Tumoren des Zusammenhänge zwischen verhältnis-
von Krebserkrankungen im Kin- Zentralnervensystems (ZNS; ca. 24 %), mäßig geringen Strahlendosen in der
des- und Jugendalter erzielt werden Lymphome (ca. 15 %), Weichteilsarko- radiologischen Medizin (CT-Untersu-
konnten, hat die Suche nach ihren me und periphere Nervenzelltumoren (je chungen) und Krebserkrankungen, v. a.
Ursachen im selben Zeitraum wenig ca. 6 %), Knochen-, Nieren- (je ca. 5 %) Hirntumoren, im Kindes- und Jugend-
klare Erkenntnisse zutage geför- und Keimzelltumoren (ca. 4 %). Dank alter aufgezeigt [6, 7].
dert – für die meisten Krebsarten bei der Weiterentwicklung effizienter Diag-
Kindern und Jugendlichen bleiben nostik und Therapieansätze im Rahmen Vorausgegangene Chemotherapie
die Auslöser und Risikofaktoren wei- kooperativer, multizentrischer klinischer
testgehend unbekannt. Eine aktuelle Studien der Gesellschaft für Pädiatrische Ein weiterer akzeptierter exogener Risi-
Ausnahme stellt die Identifizierung Onkologie und Hämatologie (GPOH) kofaktor für eine Krebserkrankung im
von konstitutionellen Chromoso- überleben heutzutage mehr als 85 % Kindes- und Jugendalter ist eine vorhe-
menanomalien sowie pathogenen der Patienten ihre Krebserkrankung [1, rige Chemotherapie mit genotoxischen
Keimbahnvarianten und Polymor- 2]. Den Eltern, Familien und Patienten Substanzen, insbesondere die Exposition
phismen meist in oder in der Nähe kann die Frage nach den Ursachen der gegenüber Alkylanzien und Topoisome-
von Krebsveranlagungsgenen dar, Krebserkrankung in den allermeisten rase-II-Hemmern, die zu myelodyplas-
die bei Kindern und Jugendlichen zu Fällen noch immer nicht beantwortet tischen Syndromen und akuten myeloi-
einem erhöhten Krebsrisiko führen. werden. Es wird in der Pathogenese der schen Leukämien führen kann [5, 8].
Krebserkrankungen bei Kindern und
Hintergrund Jugendlichen von einem Zusammen- Weitere Faktoren
spiel endogener und exogener Faktoren
Bei einer zugrunde liegenden durch- auf verschiedenen Ebenen ausgegangen Für viele andere exogene Risikofaktoren
schnittlichen Bevölkerung von etwa (. Abb. 1). In diesem Beitrag wird der wie beispielsweise Luftverschmutzung,
13,3 Mio. Kindern und Jugendlichen im aktuelle wissenschaftliche Kenntnisstand Pestizide, Lösungsmittel oder andere
Alter unter 18 Jahren im Zeitraum von hierzu zusammengefasst. Weiterhin wird Chemikalien gibt es zwar vereinzel-
2009 bis 2018 in Deutschland wurden darlegt, wie stetig wachsendes Wissen in te Hinweise auf Zusammenhänge mit
dem Deutschen Kinderkrebsregister in diesem Bereich zukünftige Präventions-, entsprechender Exposition und Krebser-
Mainz in den letzten Jahren ca. 2200 Diagnose- und Therapiestrategien be- krankungen im Kindes- und Jugendalter.
inzidente Krebserkrankungen jährlich einflussen könnte. Die vermittelten Effektgrößen sind je-
für diese Altersgruppe gemeldet [1]. doch häufig eher schwach und/oder
Krebs im Kindes- und Jugendalter ist Exogene Risikofaktoren
somit selten – die altersstandardisier-
te Inzidenz beträgt ca. 170/1.000.000 Ionisierende Strahlung Infobox Mehr Informationen
und Jahr, was ungefähr einem von 6000 zum Thema
Kindern und Jugendlichen unter 18 Jah- Es ist seit Jahrzehnten bekannt, dass
ren entspricht [1]. Das Risiko, dass ein ionisierende Strahlung in hoher Dosis 4 https://www.kinderkrebsregister.de/
einzelnes Kind bzw. einzelner Jugend- das Risiko für Krebserkrankungen im 4 http://www.krebs-praedisposition.de/
30 Monatsschrift Kinderheilkunde 1 · 2021mehreren unabhängigen Studien kön-
Endogene Faktoren nen die Bedeutung eines Risikofaktors
unterstützen. Für diagnostische Enti-
täten, in denen mehrere unabhängige
Exogene Faktoren Studien zu bestimmten Risikofaktoren
durchgeführt wurden, kann die Zu-
präkonzeptionell Schwangerschaft postnatal sammenführung der Daten in einer
Metaanalyse für die Risikoabschätzung
paternal / maternal - transplazentar - direkte
hilfreich sein. Solche Untersuchungen
- nicht plazentar Exposition
vermittelt wurden insbesondere bei der akuten
lymphoblastischen Leukämie (ALL), der
häufigsten Krebserkrankung bei Kin-
Keimbahn Somatische dern und Jugendlichen, durchgeführt
Aberrationen und beschreiben z. B. Risikoerhöhun-
Prädisposition Mutation
gen mit häuslicher oder mütterlicher
Pestizidexposition oder Risikoerniedri-
Krebserkrankung im Kindes- und Jugendalter gungen durch Stillen oder den Besuch
von Betreuungseinrichtungen für Kinder
[10–14]. Es bleibt bei der Beurteilung
Abb. 1 8 Multiple Faktoren interagieren auf verschiedenen Ebenen in der Pathogenese von Krebser- der Metaanalysen zu bedenken, dass das
krankungen im Kindes- und Jugendalter. (Adaptiert nach Anderson et al. [30]) Problem einer exakten Erfassung der der
Erkrankung vorausgehenden Exposition
konnten vielfach nicht unabhängig und bei der Interpretation von Ergebnissen durch die Zusammenführung mehrerer
einheitlich in weiteren Studien bestätigt berücksichtigt werden muss. retrospektiver Studien nicht adressiert
werden [9–11]. Aufgrund der inkonsis- wird.
tenten Evidenz gelten diese Risikofakto-
ren daher nicht als vollends akzeptiert. »der Aktuell könnenZusammenfassung · Abstract
bekommen Kinder, die mindestens ein Monatsschr Kinderheilkd 2021 · 169:30–38 https://doi.org/10.1007/s00112-020-01083-8
halbes Jahr gestillt wurden, mit gerin- © Der/die Autor(en) 2020
gerer Wahrscheinlichkeit eine ALL [11,
13]. Aus den epidemiologischen Stu- M. Stanulla · F. Erdmann · C. P. Kratz
dien der vergangenen Jahrzehnte sind Risikofaktoren für Krebserkrankungen im Kindes- und
letztlich zwei prominente Hypothesen Jugendalter
hervorgegangen: 1) Kinlens Hypothese
besagt, dass Leukämie im Kindesalter Zusammenfassung
durch eine oder mehrere Virusinfektio- Die Ursachen von Krebs im Kindes- und anten, die Krebsprädispositionsyndrome
Jugendalter sind weitestgehend unbekannt. verursachen, mit einem erhöhten Risiko für
nen verursacht wird, deren Übertragung Beispiele für konsistent beobachtete die Entwicklung von Krebs im Kindes- und
durch Bevölkerungsmischung gefördert Risikofaktoren, die in umfangreichen epide- Jugendalter verbunden sind. Dieser Beitrag
wird, da in einer solchen Konstella- miologischen Untersuchungen identifiziert fasst das aktuelle Wissen über die exogenen
tion infizierte und anfällige Personen wurden, sind Strahlenexposition, Chemothe- und endogenen Ursachen von Krebser-
einen erhöhten Kontaktgrad hätten [16]. rapie, niedriges und hohes Geburtsgewicht, krankungen in den frühen Lebensjahren
höheres Alter der Mutter, Geschlecht und zusammen und gibt einen Ausblick darauf,
2) Greaves dagegen postuliert, dass das Vorhandensein angeborener Anomalien. wie stetig wachsendes Wissen in diesem
eine verzögerte Exposition gegenüber Diese Faktoren erklären jedoch nur einen Bereich zukünftige präventive, diagnostische
häufigen Infektionen in sehr frühen Le- geringen Anteil aller inzidenten Fälle. Die und therapeutische Strategien beeinflussen
bensjahren zu einem erhöhten Risiko derzeit vielversprechendsten Ansätze zur könnte.
für die Entwicklung einer Leukämie Verbesserung des Verständnisses über die
Ursachen von Krebserkrankungen im Kindes- Schlüsselwörter
bei Kindern führt, insbesondere für die und Jugendalter stammen von genetischen Exogene Krebsursachen · Forschungsdesign ·
B-Zell-Vorläufer-ALL zwischen 2 und Analysen. Abgesehen von den durch ge- Genetische Krankheitsprädisposition ·
5 Jahren (Altersgipfel; [17, 18]). Beide nomweite Assoziationsstudien identifizierten Somatische Aberration · Genomweite
Hypothesen stimmen mit der Annahme Allelen mit geringem Krebsrisiko wurde Assoziationsstudien
überein, dass die ALL des Kindes- und festgestellt, dass seltene Keimbahnvari-
Jugendalters durch eine abnorme Im-
munantwort auf Infektionen verursacht
werden kann. Erhellend im Zusammen-
Risk factors for cancer in childhood and adolescence
hang der auf epidemiologischen Daten Abstract
basierenden Infektionshypothesen sind The causes of cancer in childhood and adole- that cause cancer predisposition syndromes
aktuelle Studienergebnisse von Kolle- scence remain largely unknown. Examples of have been found to be associated with an
gen aus Düsseldorf und Salamanca. In consistently observed risk factors identified increased risk of cancer in childhood and
in extensive epidemiological studies include adolescence. This article summarizes the
aufwendigen Untersuchungen konnten
exposure to radiation, chemotherapy, low and current knowledge about the exogenous and
die Wissenschaftler zeigen, dass Mäuse high birth weight, high maternal age, gender endogenous causes of cancer in the early
mit einer genetischen Prädisposition and the presence of congenital abnormalities; years of life and provides an outlook on how
gegenüber ALL nur dann eine Leukämie however, these factors explain only a small ever-increasing knowledge in this area could
entwickelten, wenn sie nach der Geburt proportion of all incident cases. The currently influence future preventive, diagnostic and
most promising approaches to improve the therapeutic strategies.
herkömmlichen Infektionserregern aus-
understanding of the etiology of cancer in
gesetzt waren [19]. Im Gegensatz dazu childhood and adolescence are derived from Keywords
blieben genetisch prädisponierte Tie- genetic analyses. Apart from the low cancer Exogenous causes of cancer · Research design ·
re, die in einer keimfreien Umgebung risk alleles identified through genome-wide Genetic predisposition to disease · Somatic
lebten, dauerhaft gesund. Die Studie association studies, rare germline variants aberration · Genome-wide association study
demonstriert eindrücklich das Zusam-
menspiel zwischen genetischer Prädis-
position und exogenen Einflüssen. Für
die Zukunft können sicher weitere Er- für die Therapiestratifizierung genutzt schwach ausgeprägte Assoziationen zum
kenntnisse darüber erwartet werden, wie wird, auch in epidemiologischen Stu- Geburtsgewicht auf, die unabhängig
exogene Risikofaktoren mit endogenen dien differenzierter einbezogen würde von möglicherweise verzerrenden Ein-
Gegebenheiten interagieren. Für mehr (s. Beitrag von Cario et al. in diesem flussgrößen sind (z. B. Gestationsalter,
Klarheit bezüglich der Bedeutung exo- Heft) Geburtsreihenfolge, Geschwisterzahl,
gener Risikofaktoren für die Entstehung Alter der Mutter, [20]). Ein mit steigen-
von Krebserkrankungen im Kindes- und Endogene Risikofaktoren dem Geburtsgewicht steigendes Erkran-
Jugendalter ist es notwendig, wie oben kungsrisiko ist z. B. für ALL, Lymphome,
bereits angedeutet, dass die molekulare Geburtsgewicht Neuroblastome, Weichteilsarkome oder
und biologische Heterogenität der ein- Keimzelltumoren beobachtet worden –
zelnen diagnostischen Entitäten, die in Krebserkrankungen im Kindes- und Ju- für weitere Entitäten wie ZNS-Tumoren
der Klinik bereits seit längerer Zeit z. B. gendalter weisen konsistente, aber eher oder AML wurden nichtlineare Bezie-
32 Monatsschrift Kinderheilkunde 1 · 2021Tab. 1 Genetisch determinierte für Krebs im Kindes- und Jugendalter prädisponierende Syn- hungen aufgezeigt. Auch wenn die in
drome Studien beobachten Risiken nicht mit
Tumorentität Syndrom starken Effektgrößen verbunden waren,
Leukämien und Lymphome legen sie doch eine Bedeutung der in-
Akute Ataxia teleangiectatica, Bloom-Syndrom, konstitutionelles trauterinen Wachstumsregulation für
lymphoblastische Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrom, ETV6-Defizienz, IKZF1-Defizienz, die Ätiologie der Krebserkrankungen
Leukämie Li-Fraumeni-Syndrom, Nijmegen-Breakage-Syndrom, im Kindes- und Jugendalter nahe. Auch
Noonan-Syndrom, PAX5-Defizienz, Robertson-Translokation,
ein höheres Alter der Mutter findet
Ring-Chromosom 21, RUNX1-Defizienz, Trisomie 21 (Down-Syndrom)
mittlerweile Akzeptanz als Risikofaktor
Akute myeloische ANKRD26-assoziierte Thrombozytopenie, CEBPA-assoziierte familiäre
Leukämie (AML)/ AML, Dyskeratosis congenita, Fanconi-Anämie, GATA2-Defizienz, [11].
myelodysplastisches konstitutionelles Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrom,
Syndrom Li-Fraumeni-Syndrom, familiäre Thrombozytenkrankheit mit Geschlecht
Prädisposition zu AML, MIRAGE-Syndrom,
Ataxia-Panzytopenie-Syndrom, schwere kongenitale Neutropenie,
Ein weiterer bedeutender Faktor, der
Shwachman-Diamond-Syndrom, Trisomie 21 (Down-Syndrom)
konsistent mit dem Risiko einer Krebser-
Juvenile RASopathien
myelomonozytäre krankung im Kindes- und Jugendalter in
Leukämie Zusammenhang gebracht wurde, ist das
Lymphome „Activated PI3K-delta syndrome“, ADA-Defizienz, Artemis-SCID, Ataxia Geschlecht. Betrachtet man die Gesamt-
teleangiectatica, autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom, heit aller Krebserkrankungen bis zum
Knorpel-Haar-Hypoplasie, CD27-Defizienz, CD70-Defizienz, 18. Lebensjahr, findet sich das männ-
konstitutionelles Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrom, liche Geschlecht in jeder Altersgruppe
CORO1A-Defizienz, CTPS1-Defizienz, DNA-Ligase IV-Defizienz,
IL10-R-Defizienz, ITK-Defizienz, MAGT1-Defizienz,
häufiger betroffen als das weibliche [1].
Nijmegen-Breakage-Syndrom, RAG1-Defizienz, RASGRP1-Defizienz, Das Verhältnis männlich zu weiblich
„Schimke immunoosseous dysplasia“, subkutanes pannikulitisartiges variiert jedoch erheblich je nach Alters-
T-Zell-Lymphom, Warzen-Hypogammaglobulinämie-Immundefizienz- gruppe und spezifischer Tumorentität.
Myelokathexis-Syndrom, Wiskott-Aldrich-Syndrom, X-verbundenes Es reicht z. B. bis annähernd 6,0 beim
lymphoproliferatives Syndrom, ZAP70-Defizienz
Burkitt-Lymphom, beträgt für die meis-
Solide Tumoren (ohne Hirntumoren)
ten Entitäten jedoch zwischen 1,0 und
Adrenokortikales Li-Fraumeni-Syndrom, Beckwith-Wiedemann-Syndrom
1,5. Nur bei einigen wenigen Diagnosen
Karzinom
überwiegt das weibliche Geschlecht (z. B.
Chondrosarkom Syndrom der multiplen kartilaginären Exostosen, Ollier-Krankheit,
Maffucci-Syndrom, Li-Fraumeni-Syndrom Nephroblastom, Leberkarzinome, einige
Desmoidtumoren APC-assoziierte Polyposis
Untergruppen der Keimzelltumoren).
Gastrointestinale GIST-Prädispositionssyndrom
Stromatumoren (GIST) Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom, Alter
Neurofibromatose Typ 1
Gonadoblastom Frasier-Syndrom, Turner-Syndrom Neben dem Geschlecht ist auch das Alter
Keimzelltumoren Klinefelter-Syndrom, Schinzel-Giedion-Syndrom, Currarino-Syndrom mit dem Risiko von Krebserkrankungen
Maligne periphere Ner- Neurofibromatose Typ 1 bei Kindern und Jugendlichen verbun-
venscheidentumoren den [1]. Die Gesamtinzidenz ist im Säug-
lingsalter am höchsten (ca. 26/100.000
Maligner Sertoli-Ley- DICER1-Syndrom und Jahr), sinkt dann mit fallender
dig-Zell-Tumor des Inzidenz der embryonalen Tumoren
Ovars
(Neuro-, Nephro-, Hepato-, Retinoblas-
Myofibromatose Infantile Myofibromatose
tom) langsam ab, ist im letzten Viertel
Nephroblastom WT1-assoziierte Syndrome (Denys-Drash-Syndrom, der ersten Lebensdekade am niedrigsten,
Wilms-Tumor-Aniridia-Syndrom), familiäres Nephroblastom,
Beckwith-Wiedemann-Syndrom, DICER1-Syndrom, konstitutionelles um im Pubertätsalter wieder anzustei-
Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrom, Fanconi-Anämie, gen. Ein kontinuierlicher Anstieg erst
Perlman-Syndrom, Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom, ab Beginn der Pubertät ist eindrucks-
Bloom-Syndrom, Bohring-Opitz-Syndrom, voll bei Betrachtung der Inzidenzen der
Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom, Syndrom der Knochensarkome nachzuvollziehen [1].
gemischten Mosaikaneuploidie
Bemerkenswert ist weiterhin der Alters-
Neuroblastom ALK-Syndrom, Beckwith-Wiedemann-Syndrom, Undine-Syndrom,
Costello-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1, Noonan-Syndrom,
gipfel der ALL zwischen dem 2. und
Li-Fraumeni-Syndrom 5. Lebensjahr, der durch das Auftreten
der B-Zell-Vorläufer-ALL-Untergruppe
mit Positivität für das ETV6-RUNX1-
Fusionsgen bedingt und deutlich ausge-
Monatsschrift Kinderheilkunde 1 · 2021 33Leitthema
Tab. 1 (Fortsetzung) logische Funktionen wie etwa DNA-Re-
Tumorentität Syndrom paratur, Transkription, Telomerbiologie,
Osteosarkom Li-Fraumeni-Syndrom, Retinoblastomprädispositionssyndrom, Mitochondrienaktivität und vieles mehr.
Rothmund-Thomson-Syndrom, Bloom-Syndrom, Werner-Syndrom, Bei wenigen der zu Krebs prädisponie-
ATR-X-Syndrom renden Genen handelt es sich um domi-
Phäochromozytom/ Hereditäres Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom, Von nant vererbte Onkogene, bei denen nur
Paragangliom Hippel-Lindau-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1, MEN2-Syndrom
ein Allel betroffen ist (z. B. Keimbahn-
Pleuropulmonales DICER1-Syndrom
varianten in ALK, KIT, PDGFRA, MET,
Blastom
RET, HRAS, PTPN11). Die meisten der
Rhabdomyosarkom Li-Fraumeni-Syndrom, DICER1-Syndrom,
Beckwith-Wiedemann-Syndrom, Nijmegen-Breakage-Syndrom, zu Krebs prädisponierenden Gene agie-
Syndrom der gemischten Mosaikaneuploidie, Costello-Syndrom, renals Tumorsuppressorgene, und es liegt
Neurofibromatose Typ 1, Noonan-Syndrom in den Neoplasien meist eine biallelische
Rhabdoidtumoren Rhabdoidtumorprädispositionssyndrom, Typen 1 und 2 Inaktivierung der jeweiligen Gene vor.
Schilddrüsenkarzinom MEN2-Syndrom, DICER1-Syndrom, Cowden-Syndrom
(medullär)
Hirntumoren »syndromen
Bei Krebsprädispositions-
liegt meist eine
Atypische teratoide Rhabdoidtumorprädispositionssyndrom, Typen 1 und 2
rhabdoide Tumoren biallelische Inaktivierung von
Choroid-Plexus- Li-Fraumeni-Syndrom Tumorsuppressorgenen vor
Karzinom
Embryonale Tumo- DICER1-Syndrom
ren mit
Diese Syndrome können entweder do-
mehrschichtigen
Rosetten minant, rezessiv oder X-chromosomal
Höhergradige Gliome Li-Fraumeni-Syndrom, konstitutionelles vererbt werden. Bei den dominanten
Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrom, Syndromen wird häufig das verblei-
Polymerase-Exonuklease-Defizienz bende Wildtypallel in den Tumoren
Medulloblastom Gorlin-Syndrom, GPR161-Defizienz, ELP1-Defizienz, somatisch inaktiviert (z. B. bei der Neu-
Li-Fraumeni-Syndrom, APC-assoziierte Polyposis, Fanconi-Anämie, rofibromatose Typ 1). In seltenen Fällen
konstitutionelles Mismatch-Repair-Defizienz-Syndrom, reicht die Inaktivierung eines Allels zur
Polymerase-Exonuklease-Defizienz
Tumorentwickung aus (sog. Haploinsuf-
Meningeom Neurofibromatose Typ 2, familiäres Meningeom-Syndrom, familiäres
Klarzell-Meningeom-Syndrom
fizienz, z. B. DICER1-Syndrom). Bei den
rezessiven Syndromen sind beide Allele
Pilozytisches Neurofibromatose Typ 1
Astrozytom in der Keimbahn mutiert (z. B. bei der
Pineales Blastom DICER1-Syndrom, Retinoblastomprädispositionssyndrom Fanconi-Anämie). Einige Gene agieren
Retinoblastom Retinoblastomprädispositionssyndrom sowohl in dominanter als auch rezessiver
Spinales Ependymom Neurofibromatose Typ 2
Art und Weise, wie z. B. BRCA1 (rezes-
siv: Fanconi-Anämie, dominant: here-
MIRAGE „myelodysplasia, infection, restriction of growth, adrenal hypoplasia“, SCID „severe combined
immunodeficiency“ ditäre Mamma- und Ovarialkarzinome)
oder PMS2 (rezessiv: konstitutioneller
Mismatch-Reparatur-Defekt, dominant:
prägter in hochentwickelten Ländern zu Krebsprädispositionssyndrome Lynch-Syndrom). Daneben können auch
beobachten ist [21]. konstitutionelle Chromosomenanoma-
Monogene Krebsprädispositionssyndro- lien (z. B. Trisomie 21) und epigene-
Ethnizität me (. Tab. 1) liegen bei etwa 10 % al- tische Veränderungen (z. B. Beckwith-
ler Kinder mit Krebserkrankungen vor Wiedemann-Syndrom) zu einer Tumor-
Letztlich spielt auch die Ethnizität eine [23–25]. Das Krebsspektrum und -risi- prädisposition führen. Eine weitere ge-
Rolle in der Ausprägung von Krebser- ko in verschiedenen Lebensphasen bei netisch verstandene Erkrankungsgruppe
krankungen bei Kindern und Jugendli- Patienten mit Krebsprädispositionssyn- mit einem häufig erhöhten Krebsrisiko
chen. Hier gibt es eindrückliche Beispiele dromen ist für viele Erkrankungen noch stellen Syndrome mit Mosaikvarianten
aus den USA: Dort treten Ewing-Sarko- unklar. Daher sind Beobachtungsstudi- in Krebsprädispositionsgenen dar [24].
me in der afroamerikanischen und asiati- en, die den Verlauf und die Genotyp- Die Gewebe, die diese Varianten tragen,
schen Bevölkerungsgruppe im Vergleich Phänotyp-Korrelation der diversen Syn- können sich durch überschießendes
zu Weißen deutlich seltener auf [22]. drome über einen langen Zeitraum hin- Wachstum auszeichnen.
weg untersuchen, von großer Bedeutung. Wenngleich es natürlich Ausnahmen
Gegenüber Krebs prädisponierende Va- gibt, weisen viele Patienten mit klassi-
rianten im Erbgut stören vielfältige bio- schenKrebsprädispositionerkrankungen
34 Monatsschrift Kinderheilkunde 1 · 2021Tab. 2 Chromosomale Lokalisation häu- dig-Zell-Tumor); f) ungewöhnlich starke ger Anteil der existierenden Risikoallele
figer genetischer Varianten, die mit dem Therapietoxizität im Rahmen der Stan- bekannt. Um mit ausreichender statisti-
Krebsrisiko im Kindes- und Jugendalter im dardbehandlung einer Krebserkrankung. scher Aussagekraft weiter voranzuschrei-
Rahmen von genomweiten Assoziationsstu-
Kongenitale Anomalien wurden auch in ten, sind zukünftig größere Studien so-
dien beschrieben wurden
epidemiologischenStudienverlässlichals wie Metaanalysen unter Einbezug meh-
Chromo- Assozi- Erkrankung-
somale Loka- iertes sentität Risikofaktor für eine Krebserkrankung rerer internationaler Kohorten erforder-
lisation Gen im Kindes- und Jugendalter identifiziert lich. Über GWAS identifizierte Risiko-
1q23.3 DUSP12 Neuroblastom [12, 24]. allele finden sich in den verschiedenen
1q36.22 – Ewing-Sarkom ethnischen Gruppen teilweise mit unter-
2p24 – Nephroblastom Zusammenwirken multipler schiedlicher Häufigkeit. So wurde z. B.
2p25.2 – Osteosarkom Risikoallele das mit der ALL verbundene niedrig-pe-
2q22.3 – ALL
netrante häufige Risikoallel des ARID5B-
Wenngleich vererbte Krebsrisikoallele ei- Gens bei 47 % der hispanischen Bevölke-
2q35 BARD1 Neuroblastom
ne bedeutende Rolle spielen, liegen den rungsgruppe aufgefunden, aber nur bei
3q28 TP63 ALL
meisten Krebserkrankungen im Kindes- 33 % der Weißen und 18 % der Afro-
5q11.2 DDX4 Neuroblastom
und Jugendalter keine monogenen Prä- amerikaner [28]. Ebenso findet sich ei-
5q11.2 IL31RA Neuroblastom
dispositionen zugrunde. Gewöhnlicher ne Variante auf dem langen Arm von
6p21.31 GRM4 Osteosarkom
ist das Zusammenwirken multipler häu- Chromosom 10, die mit der Pathoge-
6p22.3 CASC15 Neuroblastom
figerer und schwächerer Risikoallele in nese des Ewing-Sarkoms verbunden ist,
6p22.3 NBAT1 Neuroblastom einer Art polygenem System. Erst seit im Vergleich zu Asiaten und Afroame-
6p25.1 – Ewing-Sarkom etwas mehr als 10 Jahren ist die Wissen- rikanern deutlich häufiger bei Weißen
6q16.3 HACE1 Neuroblastom schaft in der Lage, unter vertretbaren [29]. Diese Beobachtungen liefern so-
6q16.3-q21 LIN28B Neuroblastom Kosten im Rahmen von sog. genomwei- mit einen Erklärungsansatz, warum eini-
7p12.2 IKZF1 ALL ten Assoziationsstudien (GWAS) häufige ge Krebserkrankungen bei Kindern und
8q24.21 – ALL niedrigpenetrante Risikoallele sicher zu Jugendlichen in den unterschiedlichen
9p21.3 CDKN2A ALL identifizieren [26, 27]. In diesen Unter- ethnischen Gruppen mit unterschiedli-
10p12.2 PIP4K2A ALL suchungen wird die Ausprägung einer cher Häufigkeit auftreten.
10p12.2 BMI1 ALL großen Zahl von über das gesamte Erb-
10p14 GATA3 ALL gut verteilten Einzelnukleotidvarianten Ausblick
10q21.2 ARID5B ALL („single-nucleotide variants“, SNV) zwi-
10q21.3 – Ewing-Sarkom schen mehreren Hundert Patienten mit In den kommenden Jahren werden, ge-
11p11.2 HSD17 Neuroblastom entsprechend vielen Kontrollpersonen trieben durch wachsende internationale
B12 verglichen. Aufgrund der multiplen Kooperationen, gepaart mit ständig leis-
11p15.4 LMO1 Neuroblastom Testungen werden nur solche SNV als tungsfähiger und kostengünstiger wer-
11q14 – Nephroblastom erkrankungsrelevant angesehen, die ins- denden Analysetechniken, immer tiefe-
14q11.2 CEBPE ALL gesamt die sog. genomweite Signifi- re Einblicke in die Genetik von Krebser-
15q15.1 – Ewing-Sarkom kanzgrenze unterschreiten (p < 5 ● 10–8). krankungen im Kindes- und Jugendalter
20p11.22 – Ewing-Sarkom Bisher wurden GWAS für verschiede- gewonnen werden. Das Arbeitsfeld gene-
20p11.23 – Ewing-Sarkom ne Krebserkrankungen im Kindes- und tische Prädisposition wird somit weiter in
15q22.31 SMAD6 Langerhans-Zell- Jugendalter durchgeführt. Mit Abstand den Vordergrund rücken und erfordert
Histiozytose die meisten davon bei der ALL, aber zunehmende thematische Auseinander-
ALL akute lymphoblastische Leukämie z. B. auch für das Neuroblastom, das setzung. Technische und medizinische
Nephroblastom, das Osteosarkom oder Fortschritte müssen hierbei immer von
das Ewing-Sarkom (. Tab. 2; [23, 26, einer Diskussion auf ethischer, kulturel-
typischerweise Merkmale auf, die auch 27]). ler und psychosozialer Ebene begleitet
für den allgemein betreuenden Kinder- Die in den GWAS identifizierten Ri- werden, um tragfähige Konzepte für die
arzt bedeutsam sind: a) allgemeine Hin- sikogene kodieren in aller Regel für Pro- Herangehensweise im klinischen Alltag
weise auf eine Erberkrankung (z. B. Café- teine, die ihre Funktion in biologisch zu entwickeln, die bei den unterschiedli-
au-lait-Flecken, kardiale Vitien); b) fami- plausiblen Signalwegen besitzen – so bei- chen möglichweise betroffenen Patienten
liäre Krebshäufung; c) ein ungewöhnlich spielsweise Regulatoren der Hämatopoe- und ihren Familien positive Annahme
frühes Auftreten von adulten Krebsarten se im Fall der ALL. Obwohl jedes einzel- finden.
(z. B. Karzinome); d) multiple Neoplasien ne Risikoallel das Krebsrisiko vergleichs- Nach Diagnose eines Krebsprädis-
in einer Person oder multifokales Auf- weise gering erhöht, können mehrere Al- positionssyndroms kann es je nach Art
treten einer Neoplasie; e) ungewöhnli- lele gemeinsam eine stärkere für Krebs der Erkrankung und bei einem deutlich
che/seltene histologische Merkmale (z. B. prädisponierende Wirkung haben. Mo- erhöhten Krebsrisiko sinnvoll sein, pri-
pleuropulmonales Blastom, Sertoli-Ley- mentan ist wahrscheinlich nur ein gerin- märpräventive Maßnahmen und Krebs-
Monatsschrift Kinderheilkunde 1 · 2021 35Leitthema
früherkennungsuntersuchungen zu in- re unterstreichen die Bedeutung Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative
Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
itiieren. Bei Vorliegen einer manifesten hereditärer Komponenten in der veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung,
Krebserkrankung ist zu prüfen, ob die Entstehung von Krebserkrankungen Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jegli-
Therapie aufgrund der zugrunde liegen- im Kindes- und Jugendalter. chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die
ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsge-
den prädisponierenden Erkrankung mo- 4 Viele Patienten mit Krebsprädispo- mäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz
difiziert werden sollte. Inzwischen gibt sitionerkrankungen weisen für die beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenom-
es in Einzelfällen sogar spezielle Proto- Diagnosefindung hilfreiche Merkma- men wurden.
kolle, wie etwa für Leukämiepatienten le auf: a) allgemeine Hinweise auf Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges
mit Down-Syndrom. Eine weitergehende eine Erberkrankung (z. B. Café-au- Drittmaterial unterliegen ebenfalls der genannten
stärkere Individualisierung der Krebs- lait-Flecken, kardiale Vitien); b) fa- Creative Commons Lizenz, sofern sich aus der Abbil-
dungslegende nichts anderes ergibt. Sofern das be-
therapie abhängig von der zugrunde miliäre Krebshäufung; c) ein frühes treffende Material nicht unter der genannten Creative
liegenden Krebsprädispositionserkran- Auftreten von adulten Krebsarten Commons Lizenz steht und die betreffende Handlung
kung ist für die Zukunft zu erwarten. (z. B. Karzinome); d) multiple Neo- nicht nach gesetzlichen Vorschriften erlaubt ist, ist für
die oben aufgeführten Weiterverwendungen des Ma-
Bei Übersehen der Grunderkrankung ei- plasien in einer Person oder deren terials die Einwilligung des jeweiligen Rechteinhabers
nes Krebsprädispositionssyndroms kann multifokales Auftreten; e) ungewöhn- einzuholen.
dem Patienten durch Fehltherapie bzw. liche/seltene Histologien; f) starke
Weitere Details zur Lizenz entnehmen Sie bitte der
Übertherapie evtl. Schaden zugefügt Toxizität bei Standardtherapie einer Lizenzinformation auf http://creativecommons.org/
werden. Krebserkrankung. licenses/by/4.0/deed.de.
4 Nach Diagnose eines Krebsprädispo-
»rungEinederstärkere Individualisie-
Krebstherapie ist für die
sitionssyndroms kann es bei einem
deutlich erhöhten Krebsrisiko sinn- Literatur
voll sein, präventive Maßnahmen
Zukunft zu erwarten und Krebsfrüherkennungsuntersu- 1. Erdmann F, Kaatsch P, Grabow D, Spix C (2020)
German childhood cancer registry—anual report
chungen zu initiieren. 2019 (1980–2018). Institute of Medical Biosta-
Es ist zu erwarten, dass Patienten mit eini- 4 Krebsprädispositionsregister be- tistics, Epidemiology and Informatics (IMBEI) at
gen der bekannten Krebsprädispositions- sitzen das Potenzial, die Qualität the University Medical Center of the Johannes
Gutenberg University, Mainz
syndrome zeitnah auch von den aktuellen der Krankenversorgung und das 2. Creutzig U, Henze G, Bielak S et al (2003)
Forschungsaktivitäten im Bereich der hä- langfristige Überleben mit einer Krebserkrankungen bei Kindern: Erfolg durch
matopoetischen Stammzelltransplantati- Krebserkrankung weiter zu verbes- einheitliche Therapiekonzepte seit 25 Jahren.
Dtsch Arztebl 100:A-842/B-712/C-665
on, der Immuntherapie, der Gentherapie sern. 3. PierceDA, Shimizu Y, PrestonDLetal(1996)Studies
sowie der Entwicklung neuer Medika- of the mortality of atomic bomb survivors. Report
mente profitieren werden. Ferner ist es 12.1. Cancer: 1950–1990. Radiat Res 146:1–27
Korrespondenzadresse 4. Wakeford R, Little MP (2003) Risk coefficients for
eine positive Entwicklung, dass Patien- childhood cancer after intrauterine irradiation:
ten mit seltenen Syndromen zunehmend Prof. Dr. M. Stanulla a review. Int J Radiat Biol 79:293–309
in speziellen Studien registriert werden. Pädiatrische Hämatologie 5. Schmiegelow K, Levinsen MF, Attarbaschi A
und Onkologie, Medizinische et al (2013) Second malignant neoplasms after
Das Bündeln der Erfahrung, das durch treatment of childhood acute lymphoblastic
Hochschule Hannover
solche Aktivitäten gefördert wird, hebt leukemia. J Clin Oncol 31:2469–2476
Carl-Neuberg Str. 1, 6. Pui CH, Relling MV (2000) Topoisomerase II
– ganz nach dem Vorbild der Behand- 30625 Hannover, inhibitor-related acute myeloid leukaemia. Br J
lung der Krebserkrankungen bei Kindern Deutschland Haematol 109:13–23
und Jugendlichen seit den 1970er-Jah- stanulla.martin@mh- 7. Pearce MS, Salotti JA, Little MP et al (2012)
ren – die Qualität der Krankenversor- hannover.de RadiationexposurefromCTscansinchildhoodand
subsequent risk of leukaemia and brain tumours:
gung und die Verbesserung der Überle- a retrospective cohort study. Lancet 380:499–505
benswahrscheinlichkeit. Danksagung. Wir bedanken uns bei allen Förde- 8. Meulepas JM, Ronckers CM, Smets AMJB et al
rern unserer Arbeit, insbesondere beim Verein für (2019) Radiation exposure from pediatric CT scans
krebskranke Kinder Hannover e. V., der Madeleine and subsequent cancer risk in the Netherlands.
Fazit für die Praxis Schickedanz-Kinderkrebsstiftung und der Deutschen J Natl Cancer Inst 111:256–263
Kinderkrebsstiftung. 9. Johnson KJ, Carozza SE, Chow EJ et al (2009)
4 Krebsursachen im Kindes- und Ju- Parental age and risk of childhood cancer: a pooled
analysis. Epidemiology 20:475–483
gendalter sind weitestgehend un- Einhaltung ethischer Richtlinien 10. Chen M, Chang CH, Tao L et al (2015) Residential
bekannt. Akzeptierte Risikofaktoren exposure to pesticide during childhood and
sind Strahlenexposition, Chemo- childhood cancers: a meta-analysis. Pediatrics
Interessenkonflikt. M. Stanulla, F. Erdmann und 136:719–729
therapie, höheres Geburtsgewicht, C.P. Kratz geben an, dass kein Interessenkonflikt be- 11. Erdmann F, Ghantous A, Schüz J (2019) Environ-
höheres Alter der Mutter, Geschlecht steht. mental agents and childhood cancer. In: Nriagu J
und Vorhandensein angeborener (Hrsg) Encyclopedia of environmental health, Bd.
Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine 2. Elsevier, Burlington, MA S 347–359
Anomalien. Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. 12. Wigle DT, Turner MC, Krewski D (2009) A systematic
4 Ergebnisse genetischer Forschung Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort review and meta-analysis of childhood leukemia
angegebenen ethischen Richtlinien.
insbesondere der letzten 10 Jah-
36 Monatsschrift Kinderheilkunde 1 · 2021Hier steht eine Anzeige. K
Fachnachrichten
and parental occupational pesticide exposure.
Environ Health Perspect 117:1505–1513
13. Martin RM, Gunnell D, Owen CG, Davey Smith G
(2007) Breastfeeding and childhood cancer:
a systematic review with meta-analysis. Int J
Cancer 117:1020–1031 PAED TO GO
14. Urayama KY, Buffler PA, Gallagher ER et al (2010) A
meta-analysis of the association between day-care
attendance and childhood acute lymphoblastic Online-Kurse, Webinare, zoom-Meetings
leukaemia. Int J Epidemiol 39:718–732 sind in die Welt des medizinischen Infor-
15. Ward G (1917) The infective theory of acute
mationsausstauch eingedrungen. Kleine
leukaemia. Br J Child Dis 14:10–20
16. Kinlen L (1988) Evidence for an infective cause of tägliche Zusammenkünfte wie auch große
childhood leukaemia: comparison of a Scottish jährliche Kongresse brauchten eine „anste-
newtownwithnuclearreprocessingsitesinBritain.
ckungsfreie“ Alternative. Seit dem Frühjahr
Lancet 332:1323–1327
17. Greaves MF (1988) Speculations on the cause dieses Jahrs ist unser Austausch von Wissen
of childhood acute lymphoblastic leukemia. in der digitalen Welt zu Hause.
Leukemia 2:120–125
18. Greaves M (2018) A causal mechanism for
childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Rev Aber auch wir haben uns weiterentwickelt.
Cancer 18:471–484 Der Idee, das gesamte medizinische Spek-
19. Martín-Lorenzo A, Hauer J, Vicente-Dueñas C et
trum in diesem Tool abzubilden sind wir ein
al (2015) Infection exposure is a causal factor in
B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia as wenig nähergekommen. Mit der Gründung
a result of pax5-inherited susceptibility. Cancer von MEDIZIN TO GO als Dachverband,
Discov 5:1328–1343
etabliert sich ab September eine unserer
20. Paltiel O, Tikellis G, Linet M et al (2015) Birthweight
and childhood cancer: preliminary findings jüngsten Fachbereiche Pädiatrie, PAED TO
from the international childhood cancer cohort GO. Durch eine komplette Umgestaltung
consortium (I4C). Paediatr Perinat Epidemiol
unserer Internetseite können, über die Re-
29:335–345
21. Hrusak O, Trka J, Zuna J et al (2002) Acute lympho- gistrierung in einem Fachbereich, Kurse aus
blastic leukemia incidence during socioeconomic allen Fachbereichen gebucht und besucht
transition: selective increase in children from 1 to
werden. Die Anerkennung als CME-Punkte
4 years. Leukemia 16:720–725
22. Worch J, Matthay KK, Neuhaus J et al (2010) für Ärzte über die Ärztekammer Berlin und
Ethnic and racial differences in patients with Ewing der Hebammen über die Gesundheitsäm-
sarcoma. Cancer 116:983–988
ter sowie Fortbildungszertifikate für alle
23. Plon SE, Lupo PJ (2019) Genetic predisposition to
childhood cancer in the genomic era. Annu Rev anderen, besteht natürlich weiterhin.
Genomics Hum Genet 20:241–263
24. Ripperger T, Bielack SS, Borkhardt A et al (2017)
Die Kursangebote von PAED TO GO sind
Childhood cancer predisposition syndromes-A
concise review and recommendations by the ihrem Klinik-Alltag entsprechend nur am
Cancer Predisposition Working Group of the Abend. Daneben werden von allen Fachbe-
Society for Pediatric Oncology and Hematology.
reichen intensivierte mehrstündige Kurs-
Am J Med Genet A 173:1017–1037
25. Sylvester DE, Chen Y, Jamieson RV et al (2018) Angebote für spezielle Themenbereiche
Investigation of clinically relevant germline am Wochenende angeboten. Diese sind
variants detected by next-generation sequencing
teilweise so aktuell, dass immer ein Blick
in patients with childhood cancer: a review of the
literature. J Med Genet 55:785–793 auf die Internetseite unter News lohnens-
26. Papaemmanuil E, Hosking FJ, Vijayakrishnan J wert ist.
et al (2009) Loci on 7p12.2, 10q21.2 and 14q11.2
are associated with risk of childhood acute
lymphoblastic leukemia. Nat Genet 41:1006–1010 Wir freuen uns über die erfolgreiche Ver-
27. Ellinghaus E, Stanulla M, Richter G et al (2012) breitung unserer Idee, Fortbildung um-
Identification of germline susceptibility loci
sonst für alle zugänglich, hochqualitativ
in ETV6-RUNX1-rearranged childhood acute
lymphoblastic leukemia. Leukemia 26(5):902–909 anbieten zu können. Auf ein Wiederse-
28. Xu H, Cheng C, Devidas M et al (2012) ARID5B hen auf https://paed.medizintogo.de
genetic polymorphisms contribute to racial
oder www.MEDIZINTOGO.de um Ihnen
disparitiesintheincidenceandtreatmentoutcome
of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin unsere gewachsene Familie noch besser
Oncol 30:751–757 vorzustellen.
29. Grünewald T, Bernard V, Gilardi-Hebenstreit P et al
(2015) Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing
sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA Quelle: MEDIZINTOGO.de
microsatellite. Nat Genet 47:1073–1078
30. Anderson LM, Diwan BA, Fear LT et al (2000) Critical
windows of exposure for children’s health: cancer
in human epidemiological studies and neoplasms
in experimental animal models. Environ Health
Perspect 108(suppl 3):573–594
38 Monatsschrift Kinderheilkunde 1 · 2021Sie können auch lesen
