PÄDIATRISCHE ALLERGOLOGIE - PERSONALISIERTE MEDIZIN IN DER PÄDIATRISCHEN PNEUMOLOGIE - GESELLSCHAFT FÜR PÄDIATRISCHE ALLERGOLOGIE UND ...
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PÄDIATRISCHE ALLERGOLOGIE
IN KLINIK UND PRAXIS
SONDERHEFT
Personalisierte Medizin
in der Pädiatrischen Pneumologie
In Kooperation mit der GPP
GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Editorial 3
Liebe Leserinnen, liebe Leser,
liebe GPP-Mitglieder, liebe GPA-Mitglieder,
heute halten Sie das erste Sonderheft Ein Projekt, das in den letzten Jahren dann konkret aussehen mag. Ich würde
der Gesellschaft für Pädiatrische Aller schon mehrfach angedacht wurde, war mich in jedem Fall sehr über eine Rück
gologie in Händen, das in Kooperation eine Beteiligung der GPP am eJournal meldung freuen und heiße jetzt schon
mit der Gesellschaft für Pädiatrische der GPA. Nun sind bei einer solchen Be jeden herzlich willkommen, der uns bei
Pneumologie entstanden ist! Das ist teiligung viele Dinge zu bedenken und zu diesem Projekt unterstützen möchte!
eine echte Premiere und, wie ich finde, klären. Die Zeitschrift bzw. das eJournal
ein sehr lohnendes Pilotprojekt! Der der GPA ist seit vielen Jahren eine sehr Nun lade ich Sie ganz herzlich ein, unse
Zeitpunkt der Herausgabe ist nicht professionell gestaltete und praxisre re Beiträge zum Thema „Personalisierte
ganz zufällig: Zum einem erscheint die levante Publikation, die sich großer Be Medizin in der pädiatrischen Pneumo
ses Sonderheft vor der Jahrestagung liebtheit bei den GPA-Mitgliedern erfreut. logie“ zu lesen, die Berichte aus den
der GPP, die 2019 gemeinsam mit der Arbeitsgruppen zu studieren und sich
Deutschen Gesellschaft für Pneumolo Wer dieses Journal kennt, merkt schnell, inhaltlich auf unsere gemeinsame Jah
gie vom 13. bis 16.03.2019 in München wie viel Arbeit, Liebe zum Detail und restagung in München einzustimmen!
stattfinden wird. Neben diesem äußeren Herzblut in diesem Projekt steckt! Bei Ich würde mich sehr freuen, wenn wir uns
Anlass, mit dem unser Sonderheft 2019 einem solchen Projekt einsteigen zu dür dort bei den Symposien und Seminaren,
an die Stelle des traditionellen GPP-Kon fen braucht daher keine vollmundigen aber auch bei der Feierstunde der GPP
gressheftes getreten ist, gibt es aber Absichtserklärungen vonseiten der GPP, am Freitag, den 15.03.2019, um 13 Uhr
noch einen zweiten Aspekt. Und dieser sondern ein ehrliches Commitment, sich in München wiedersehen und natürlich
ist, nach meinem Dafürhalten, wichtiger mittelfristig diesem Projekt zu verschrei auch bei der GPP-Mitgliederversamm
und reicht über die tagesaktuellen Ge ben. Ich bin daher sehr froh und glück lung am selben Tag um 17.30 Uhr!
gebenheiten hinaus: Die Gesellschaft lich darüber, dass gemeinsam mit Armin
für Pädiatrische Pneumologie und die Grübl und Albrecht Bufe nun ein erster Für heute verbleibe ich mit herzlichen
Gesellschaft für Pädiatrische Allergo Schritt geglückt ist: Mit dem vorliegen Grüßen,
logie und Umweltmedizin wollen enger den gemeinsamen Sonderheft lassen wir
zusammenrücken! einen ersten „Versuchsballon“ steigen. In Ihr Matthias Kopp
den nächsten Monaten werden wir uns
In beiden Fachgesellschaften, GPP und zusammensetzen und darüber sprechen,
GPA, ist die Schnittmenge der aktiven was an diesem Projekt gelungen ist, wie
Kolleginnen und Kollegen hoch. Auch es bei den Mitgliedern der GPA und GPP
im Arbeitsalltag in Praxis und Klinik angekommen ist und wo wir Verbesse
sind die Kinderpneumologen in der Re rungspotenzial sehen.
gel gleichzeitig Kinderallergologen bzw.
Univ.-Prof. Dr. med. Matthias Kopp
auch im Alltag allergologisch tätig. Aus Aus der Perspektive der GPP möchte ich
meiner Sicht wird es in Zukunft darum mich an dieser Stelle aber schon einmal
gehen, gemeinsame Ziele beider Fach bedanken für die sehr professionelle,
gesellschaften zu identifizieren und konstruktive und freundschaftliche Zu
eine gemeinsame Strategie einer Zu sammenarbeit mit Unterstützung von
sammenarbeit verbindlich zu formulie Albrecht Bufe, Armin Grübl und Susan
ren. Diese gegenseitige Unterstützung ne Meinrenken bei der Erstellung dieses
kann beiden Fachgesellschaften am Hefts. Vielleicht fühlt sich ja das eine
Ende des Tages nur nützen, um wahr oder andere GPP-Mitglied angespro
genommen zu werden und gemeinsam chen und könnte sich vorstellen, auch in Präsident der
Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie e. V.
als Partner die gesteckten Ziele zu er Zukunft an einem Zeitschriften-Projekt
matthias.kopp@uksh.de
reichen! mitzuarbeiten – wie auch immer das
GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Inhalt/Impressum 5
Inhalt / Impressum
Topic sätze, also eine maßgeschneiderte Pharma In diesem Artikel werden Möglichkeiten einer
kotherapie. Diesem Konzept werden aktuelle rationalen, kostengünstigen Diagnostik für die
Therapieoptionen mit CFTR-Modulatoren aber tägliche Praxis aufgezeigt.
6 Therapie des Asthma bronchiale
nur teilweise gerecht, da sie nur die Mutationen
zwischen neuen Leitlinien
im CFTR-Gen berücksichtigen, um die Funktion
und individualisierter Medizin
des CFTR-Proteins zu optimieren. Welche
M. V. Kopp, O. Fuchs und T. Ankermann Optionen zur Verbesserung der CFTR-Funk
Neue, auch für Kinder zugelassene Wirkstoffe
tion es bereits gibt, welche es in absehbarer Weitere Themen
Zeit geben wird und wie eine personalisierte
zur Therapie des Asthma bronchiale waren
bis zum Jahr 2017 über lange Zeit sehr rar.
Überprüfung des Therapieerfolgs möglich sein 23 Ausschreibung des
Nun aber stehen innerhalb eines Jahres
könnte, ist Inhalt dieser Übersicht. Johannes-Wenner-Preises
mit dem langwirksamen Anticholinergikum
32 Kasuistik aus der
Tiotropiumbromid und dem Anti-IL-5 Antikörper 24 Primäre ziliäre Dyskinesie: AG Seltene Lungenerkrankungen
Mepolizumab zwei neue medikamentöse Was der Kinderpneumologe
Säugling mit Tachypnoe und erhöhtem
Therapieoptionen für Kinder ab 6 Jahren zur wissen sollte
Sauerstoffbedarf
Verfügung. Andere monoklonale Antikörper,
N. Schwerk und J. Carlens
z. B. Dupilumab, stehen vor der Zulassung.
34 Einladung zur Mitgliederversammlung
Wird damit die Therapie des Asthma bronchiale Die
primäre ziliäre Dyskinesie ist eine auto
besser? In diesem Artikel soll die medika somal-rezessiv vererbbare Erkrankung mit 36 Journal Club
mentöse Behandlung des Asthma bronchiale Hauptmanifestation im Bereich Atemwege.
Schützt Stillen langfristig vor respiratorischen
zwischen aktualisierten Leitlinien und dem Obwohl die meisten Patienten von Geburt
Symptomen?
Anspruch einer patientenzentrierten „individua an typische Symptome aufweisen, wird die
lisierten“ Medizin beleuchtet werden. Diagnose oft sehr spät gestellt. Trotz fehlen 38 Tweets aus der
der evidenzbasierter Behandlungskonzepte Bundesarbeitsgemeinschaft
16 Personalisierte Medizin bei CF – kann davon ausgegangen werden, dass eine Pädiatrische Pneumologie (BAPP) e. V.
eine Standortbestimmung frühe Diagnose den Krankheitsverlauf positiv
beeinflusst. Die Diagnosesicherung ist nur in 40 Berichte aus den Arbeitsgruppen
S. Gräber und M. Stahl
wenigen spezialisierten Zentren möglich, die der GPP
Die
Cystische Fibrose (CF) ist aufgrund ihres Verdachtsdiagnose hingegen kann anhand
monogenetischen Erbgangs eine beispielhafte einer guten Anamnese bei Vorhandensein 58 Ausschreibung des Klosterfrau-Award
Erkrankung für personalisierte Therapiean typischer Symptome leicht gestellt werden. Weitere Informationen aus der GPP
Pädiatrische Allergologie in Klinik und Praxis,
Sonderheft „Personalisierte Medizin in der Pädiatrischen Pneumologie“
Herausgeber: Schriftleitung: Fotos: Prof. A. Bufe: S. 36 oben | Fotolia: Titelseite:
Gesellschaft für Pädiatrische Allergologie Prof. Dr. med. Matthias Kopp, oksix, S. 13: mvcaspel, S. 36 unten: golubovy |
und Umweltmedizin e. V., Rathausstraße 10, Universitäts-Kinderklinik, GPP: S. 23, 40, 43, 44, 46, 48, 49, 50, 52, 53, 56 |
52072 Aachen, Tel. 02 41 / 98 00-4 86, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin S. Gräber: S. 17,19 | E. Shambroom/ARCN: S. 3 |
Fax 02 41 / 98 00-2 59, gpa.ev@t-online.de, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck M. Stahl: S. 21 | Wikimedia Commons: S. 28:
www.gpau.de matthias.kopp@uksh.de Louisa Howard
In Kooperation mit: Layout: kippconcept gmbh, Bonn
Prof. Dr. med. Albrecht Bufe,
Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie e. V.
Experimentelle Pneumologie, ISSN: 2364-3455
Robert-Koch-Platz 9, 10115 Berlin,
Ruhr Universität Bochum,
Tel. 030 / 29 36 40 96, gpp@pneumologie.de, Stand: Februar 2019
44780 Bochum
www.paediatrische-pneumologie.eu
albrecht.bufe@rub.de
Verlag:
iKOMM • Information und Kommunikation
im Gesundheitswesen GmbH, Friesenstraße 14, Redaktion:
53175 Bonn, Tel. 02 28 / 37 38 41, Fax 02 28 / 37 38 40, Dr. med. Susanne Meinrenken,
info@ikomm.info, www.ikomm.info 28759 Bremen,
Verlagsleitung: Dr. Ulrich Kümmel susanne.meinrenken@sprachzeug.de
6 GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Topic Asthma
TOPIC
Therapie des Asthma bronchiale
zwischen neuen Leitlinien und
individualisierter Medizin
Matthias V. Kopp, Lübeck, Oliver Fuchs, Bern/Lübeck, und Tobias Ankermann, Kiel
Bis zum Jahr 2017 kann man die Situation rund um Verständnis, Diagnostik und Therapie des Asthma bronchiale aus gutem Grund mit
dem Bild eines „schlafenden Riesen“ vergleichen. Die einzig echte therapeutische Innovation, die es bis dahin in den letzten 20 Jahren bis
zu einer Zulassung im Kindesalter geschafft hat, war die Einführung des monoklonalen Anti-IgE-Antikörpers Omalizumab im Jahr 2005. In
den vergangenen 12 Monaten ist nun etwas Leben in diesen „schlafenden Riesen“ gekommen und mit dem langwirksamen Anticholiner-
gikum Tiotropiumbromid und dem Anti-IL5-Antikörper Mepolizumab stehen zwei weitere medikamentöse Therapieoptionen für Kinder ab
6 Jahren zur Verfügung. Weitere monoklonale Antikörper, wie z.B. Dupilumab, sind sind in klinischen Phase-III-Studien erfolgreich und stehen
vor der Zulassung. Wird damit die Therapie des Asthma bronchiale besser? In diesem Artikel soll die medikamentöse Behandlung des Asthma
bronchiale zwischen aktualisierten Leitlinien und dem Anspruch einer patientenzentrierten „individualisierten“ Medizin beleuchtet werden.
Einleitung ❙❙ Was ist denn nun tatsächlich „neu“ in moderatem bzw. symptomatischem
diesen Leitlinien? schwerem Asthma bronchiale. In allen
In den vergangenen 12 Monaten sind ❙❙ Inwieweit verbessern die Asthma-Leit klinischen Studien wurde der primäre
gleich 3 Asthma-Leitlinien überarbei linien die Behandlung von Asthma-Pa Endpunkt erreicht: Unter Tiotropiumbro
tet und neu publiziert worden. Den tienten? und mid kam es zu einer signifikanten Zunah
Aufschlag hat dabei die S2K-Leitlinie ❙❙ Welches Potenzial haben die neuen me des FEV1 [19].
– Therapie des Asthma bronchiale der Leitlinien, die Asthma-Therapie auf
Deutschen Atemwegsliga im Dezember eine neue Stufe zu heben? Laut Fachinformation (Stand Mai 2018;
2017 gemacht [5]. Eine zweite deutsch Zunächst soll es hier um die Einordnung h t tps: //w w w.fac h i nfo.d e /su c he /f i /
sprachige Leitlinie auf S3-Niveau ist als der neuen Asthma-Medikamente in die 010518) beträgt die Tagesdosis von
Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) Asthma-Stufentherapie gehen (Abb. 1). Tiotropiumbromid 1-mal täglich 5 µg ent
im September 2018 publiziert worden sprechend der Inhalation von 2 Hüben
(https://www.leitlinien.de/nvl/asthma) Tiotropiumbromid aus dem Respimat® -Inhalator 1-mal/
[31]. Schließlich gibt es die Global Initia Mit Tiotropiumbromid ist ein langwirksa Tag. Bei jugendlichen Asthmatikern soll
tive of Asthma (GINA) Leitlinie, die online mes Anticholinergikum für die Therapie Tiotropiumbromid als Add-On-Therapie
einsehbar ist (www.GINA.org) [18] und des Asthma bronchiale für Kinder ab 6 zu hochdosierten inhalativen Gluko
jährlich aktualisiert wird. Jahren zugelassen. Mittlerweile gibt es kortikosteroiden (laut Fachinformation
7 pädiatrische Studien, die die Effekti >800−1600 µg Budesonid pro Tag oder
Nicht nur die Anzahl von 3 Leitlinien zum vität und Sicherheit von Tiotropiumbro Äquivalent) und einem Controller bzw. bei
Thema Asthma bronchiale ist beeindru mid bei Kindern und Jugendlichen mit mittleren Kortikosteroiddosen (400−800
ckend, sondern auch deren Umfang: Die Asthma bronchiale nachweisen [19]. Die µg Budesonid pro Tag oder Äquivalent)
ser reicht von 71 Seiten (Atemwegsliga) klinischen Studien sind dabei so aufge und 2 Controllern bei fehlender Asthma
bis zu 162 Seiten (GINA Update), umfasst baut gewesen, dass als gemeinsamer kontrolle hinzugefügt werden. Für Kinder
223 (NVL) bis 722 (Atemwegsliga) Lite Endpunkt jeweils das forcierte exspira im Alter von 6−11 Jahren gelten entspre
raturzitate und ist von 23 (GINA Update) torische Volumen in 1 Sekunde (FEV1) chend niedrigere Glukokortikosteroiddo
bis 34 (Atemwegsliga) Autoren verfasst als primärer Ziel-Parameter gewählt sen (>400 µg Budesonid/Tag und einen
worden. An dieser Stelle mag man sich wurde. Untersucht wurden dabei Kinder Controller bzw. 200−400 µg Budesonid
Folgendes fragen: und Jugendliche mit symptomatischem plus 2 Controllern).
GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Topic Asthma 7
Abbildung 1. Therapie des Asthma bronchiale bei Kindern und Jugendlichen (NVL Asthma 2018)
Medikamentöses Stufenschema | K INDER UND J UGENDLICHE
Stufe 6
zusätzlich
Stufe 5
zu Stufe 5
– Anti-IgE-
– ICS hochdosiert
Stufe 4 Antikörper*
+ LABA
oder
– ICS mitteldosiert
Langzeittherapie
Stufe 3 – ICS hochdosiert
+ LABA
+ LTRA
oder
– ICS mitteldosiert oder
Stufe 2 – ICS mitteldosiert
– ICS hochdosiert
+ LTRA
+ LABA + LTRA
– ICS niedrigdosiert oder
Stufe 1 oder
(bevorzugt) – ICS mitteldosiert Alternative
– ICS hochdosiert
oder + LABA + LTRA in begründeten
+ LABA + LAMA*
– LTRA Fällen:
Bedarfstherapie
oder
– OCS (zusätzlich
Bei unzureichender – ICS hochdosiert
oder alternativ)
Kontrolle: + LABA + LTRA
– ICS mitteldosiert +LAMA*
+ LABA + LTRA
+ LAMA*
– SABA
Bedarfstherapie
Alternative in begründeten Fällen:
– Zusätzlich oder alternativ Ipratropiumbromid
– bei Jugendlichen ab 12 Jahren:
Fixkombination aus ICS und Formoterol,
wenn diese auch die Langzeittherapie darstellt
Asthmaschulung, Allergie-/Umweltkontrolle, Beachtung von Komorbiditäten
Spezifische Immuntherapie (bei gegebener Indikation)
Überweisungsindikationen:
Stufe 4: Überweisung zum pädiatrischen Pneumologen ( )
Stufe 5: Überweisung zum pädiatrischen Pneumologen ( ), Vorstellung in kinderpneumologischem Zentrum ( )
Stufe 6: Vorstellung bei einem in der Vorsorgung von schwerem Asthma erfahrenen pädiatrischen Pneumologen ( ),
Vorstellung in kinderpneumologischem Zentrum ( )
Im Stufenschema werden zur besseren Übersicht übergeordnete Arzneimittelkategorien und keine einzelnen Präparate genannt.
Nicht alle Präparate und Kombinationen sind für die jeweilige Indikation zugelassen (siehe Fachinformationen),
teilweise handelt es sich um einen Off-Label-Use
* aus der Gruppe der LAMA ist Tiotropium aud aus der Gruppe der Anti-IgE-Antikörper ist Omalizumab
für die Behandlung des Asthmas zugelassen (Stand: September 2018)
ICS: Inhalative Corticosteroide, IgE: Immunglobulin E, LABA: Langwirkende Beta-2-Sympathomimetika, LAMA: Langwirkende Anticholinergika,
LTRA: Leukotrienrezeptorantagonisten, OCS: Orale Corticosteroide, SABA: Kurzwirkende Beta-2-Sympathomimetika
mit frdl. Genehmigung von: Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ), Berlin
8 GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Topic Asthma
Mepolizumab in der höchsten Therapie Hinweis wichtig und neu, individualisiert
Wichtig an dieser Stelle ist der Hin
stufe eingruppiert wird. bei Patienten mit allergischem Asthma
weis, dass die Inhalationstechnik
zu überprüfen, ob eine AIT indiziert ist.
mit dem Respimat demonstriert
Neben dem monoklonalen Anti-IgE-An Vor Beginn einer AIT muss nach entspre
und geübt werden muss, da sich
tikörper Omalizumab [12, 30] steht nun chender Definition der Leitlinie das Asth
die Handhabung von gängigen Do
also im Kindesalter eine zweite Thera ma bronchiale kontrolliert sein. Zunächst
sieraerosolen und Pulverinhalatoren
pieoption zur Verfügung. Hier muss in einmal ist dabei nicht entscheidend, auf
unterscheidet (Hilfestellung hierzu
den nächsten Jahren sorgfältig geklärt welcher Therapiestufe diese Asthma
u. a. https://www.atemwegsliga.de/
und evaluiert werden, welche Kinder von kontrolle erreicht wird. Im Einzelfall ist
respimat.html).
welcher Therapieoption profitieren. also durchaus denkbar, dass ein Patient
mit einem schweren Asthma unter hoch
Zum Zeitpunkt der Publikation der Leit Spezifische Immuntherapie dosierten ICS, LABA/LAMA und einem
linie der Atemwegsliga war Tiotropi Die Allergenspezifische Immuntherapie Anti-IgE-Antikörper ein kontrolliertes
umbromid noch nicht im Kindesalter (AIT) beim exogenen allergischen Asth- Asthma hat und bei entsprechender In
zugelassen. Laut NVL-Leitlinie steht Tio- ma bronchiale gehört insbesondere in dikation eine AIT durchgeführt wird [23,
tropiumbromid als Add-On-Therapie ab der Pädiatrie schon seit vielen Jahren 24, 25].
Stufe 4 zur Verfügung. Bislang gibt es kei zu den möglichen Therapieoptionen. In
ne Studien, die vergleichend untersucht den Leitlinien zur Asthmatherapie war Asthmakontrolle
haben, in welchem Patientenkollektiv die spezifische Immuntherapie bislang Änderungen in den Leitlinien gab es bei
LABAs (Long acting beta agonists) bzw. eher zweitrangig behandelt worden. Dies dem Thema „Asthmakontrolle“, nach
LAMAs (long acting muscarinic-antago hat sich nun insbesondere durch die von der sich ausschließlich die Behandlung
nists) eine höhere Wirksamkeit erzielen. Virchow et al. durchgeführte Studie zur richtet. Die Asthmakontrolle ergibt sich
Hausstaubmilbentablette geändert [38]. aus der Symptomatik und jetzt neu auch
Anti-IL-5 nach dem „Risiko für eine Verschlechte
Mittlerweile sind zwei Anti-IL-5-Antikör In dieser Untersuchung haben Virchow rung“ des Asthmas. Hierzu zählen ins
per (Mepolizumab, Reslizumab) verfüg et al. zeigen können, dass bei erwach besondere eine eingeschränkte Ruhe
bar [11, 39, 40], ein dritter monoklonaler senen Patienten mit einem teilkontrol lungenfunktion mit dokumentierter
Antikörper (Benralizumab) richtet sich lierten Asthma bronchiale die Therapie Atemwegsobstruktion, die Anzahl der
gegen den IL-5-Rezeptor [7]. Alle diese mit einer sublingualen Milbentablette zu Asthmaexazerbationen im vergangenen
Therapiestrategien sind für das schwe einer signifikanten Reduktion von Jahr, aber auch Defizite bezüglich der
re unkontrollierte Asthma bronchiale Asthma
exazerbationen führen kann. Inhalationstechnik und eine schlechte
mit Eosinophilie entwickelt worden. Seit Genau für diese Indikationsgruppe der Adhärenz (Tab. 1). Ist das Asthma nicht
September 2018 ist Mepolizumab für Patienten mit teilkontrolliertem Asthma ausreichend gut kontrolliert, soll der Arzt
Kinder und Jugendliche ab dem Alter bronchiale findet sich in der GINA-Leit zunächst Adhärenz und Schulungsbe
von 6 Jahren zugelassen (https://www. linie ein entsprechender Therapiehin darf, Allergie- und Umweltkontrolle sowie
fachinfo.de/suche/fi/020888). weis. Im Widerspruch dazu findet sich in die Diagnose überprüfen. Erst wenn ent
der Leitlinie der Atemwegsliga für Stufe sprechende Maßnahmen durchgeführt
Da alle Leitlinien vor diesem Zeitpunkt I und II der Hinweis, die „Indikation für wurden, soll die Therapie intensiviert
publiziert worden sind, ist Mepolizumab spezifische Immuntherapie zu überprü werden.
noch nicht in das Stufenschema integ fen“. In der NVL findet sich erstmals ein
riert worden. Für Erwachsene ist es als Hinweis über alle Therapiestufen: „Spe Neue Therapiestufe bei
Therapiealternative beim unkontrollier zifische Immuntherapie (bei gegebener Asthma bronchiale
ten eosinophilen Asthma in der höchsten Indikation)“. Das Stufenschema für Kinder und Ju
Therapiestufe eingruppiert. Dabei wer gendliche umfasst in der Leitlinie der
den als Grenzwerte für eine Bluteosino Bei der Einbeziehung der AIT in den Al NVL 6 statt bisher 5 Therapiestufen.
philie Cut-off-Werte von 150−300 µl dis gorithmus der Asthma-Therapie handelt Dabei geht es insbesondere darum, vor
kutiert [21, 32]. Es ist davon auszugehen, es sich streng genommen nicht um eine dem Einsatz von Kombinationstherapi
dass auch für Kinder und Jugendliche neue Therapieoption. Allerdings ist der en von niedrigdosierten ICS (inhalative
GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Topic Asthma 9
Tabelle 1. Beurteilung der Asthmakontrolle im Kindes- und Jugendalter (modifiziert nach NVL Asthma 2018)
Grad der Asthmakontrolle bei Kindern und Jugendlichen Kontrolliert Teilweise Unkontrolliert
kontrolliert
Kriterium für Symptomkontrolle Hatte der Patient in den letzten 4 Wochen: Kein Kriterium 1−2 Kriterien 3−4 Kriterien
in den letzten 4 Wochen - Symptome am Tag erfüllt erfüllt erfüllt
- Nächtliches Erwachen
- Gebrauch von Bedarfsmedikation
- Aktivitätseinschränkung
Beurteilung des Risikos für eine - Lungenfunktion (Vorliegen einer Atemwegsobstruktion)
zukünftige Verschlechterung - Anzahl stattgehabter Exazerbationen (keine/1-mal im Jahr/in der aktuellen Woche)
des Asthmas - Überprüfung der Inhalationstechnik
- Überprüfung von Umweltfaktoren
- Abschätzung der Adhärenz
Kortikosteroide) und LABA oder ICS und Asthma
mortalität geführt [14]. Histo zahlreichen unterschiedlichen Phäno
LTRA (Leukotrienantagonisten) die ICS risch betrachtet haben die Asthmaleit typen und Endot ypen verstanden (Abb.
zumindest in einer mittleren Dosis zu linien also sehr wohl die Therapie in die 2).
geben. Führend ist dabei der Aspekt der ser Patientengruppe verbessert.
Sicherheit und der Vermeidung von Ne Individualisierte Therapie oder
benwirkungen. Erst in der 4. Stufe sollen Das Leid mit den Leitlinien „One size fits all“?
ICS mit anderen Wirkstoffen kombiniert Haben nun die neuen Leitlinien ein ähnli Das Verständnis von Asthma als einer he
werden. Hochdosierte ICS kommen nun ches Potenzial, die Therapie des Asthma terogenen Erkrankung mit unterschied
erst ab der 5. Stufe zum Einsatz (vgl. bronchiale auf eine neue Stufe zu heben lichen Phänotypen steht in gewissem
Abb. 1). und die Ära einer „individualisierten The Widerspruch zu einer Asthmastufenthe
rapie“ einzuleiten? rapie. Bislang sind die Möglichkeiten
Verbessern Leitlinien einer individualisierten Therapie doch
die Asthmatherapie? Die Definition des Asthma bronchiale recht übersichtlich und auf wenige The
hat sich in den vergangenen Jahren rapiealternativen in der Stufe 4 und 5
Als vor knapp 30 Jahren die ersten Leit deutlich verändert. Als Beispiel hierfür beschränkt. Dabei haben wir nur weni
linien zur Therapie des Asthma bronchi sind in Tabelle 2 die Asthma-Definiti ge Anhaltspunkte dafür, wer auf welche
ale in Australien/Neuseeland (1989) und onen nach GINA aus dem Jahr 2002 Therapiealternative besser anspricht [27,
England (1990) publiziert wurden, kam denen einer aktuellen Definition gegen 29, 36].
es zu einem Paradigmenwechsel in der übergestellt. Auffällig ist bei der ak
Behandlung. Damals wurde die Atem tuellen Asthmadefinition, wie sehr die Wie könnten die nächsten praktischen
wegsinflammation als Schlüsselelement „Heterogenität der Erkrankung“, die Va Schritte auf dem Weg zu einer individu
der Asthmapathogenese identifiziert. riabilität der Symptome und der Lungen alisierten Therapie aussehen? Zunächst
Folgerichtig wurde nach dem Zeitalter funktionsveränderungen im Hinblick einmal sollten wir uns auch jenseits von
der „Bronchodilatation“, die eine antiob auf Ausprägung und zeitlichen Verlauf Asthmakohorten auf den Weg machen,
struktive Therapie insbesondere mittels betont werden. Gerne werden in aktu unsere Asthma-Patienten besser zu cha
Beta-Sympathomimetika favorisiert hat ellen Publikationen Schlagworte wie rakterisieren. Andy Bush hat zu Recht
te, nun der Einsatz von ICS therapeutisch „Asthma is not one disease but many“ angemerkt, dass kein Nephrologe sich
in den Vordergrund gestellt. Dieser Para oder „Asthma-Syndrom“ verwendet [33, damit begnügen würde, den Anstieg des
digmenwechsel hat in den Folgejahren 41, 42]. Dabei wird Asthma zunehmend Kreatininwerts als hinreichend zu be
zu einem signifikanten Rückgang der als Überbegriff für eine Erkrankung mit trachten, um die Niereninsuffizienz zu10 GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Topic Asthma
behandeln [6]! Wir müssen also ein wenig
den Weg aus unserer Komfortzone fin- Abbildung 2. „Asthma ist nicht eine Erkrankung, sondern viele“:
den, die Asthma allein anhand von Be Aktuelle Vorstellung zu Asthmaphänotypen und Asthmaendotypen
schwerden und FEV1 erfasst. Klinische
Parameter müssen sorgfältig erhoben
und (re-)evaluiert werden. Dazu gehören
auch
❙❙ eine Spirometrie, Bodyplethysmografie,
❙❙ aber auch sensitivere Verfahren zur
Quantifizierung der Lungenfunktion
wie das Multiple Breath Washout
(MBW).
❙❙ Weitere Parameter können u.a. sein:
– das exhalierte Stickstoffmonoxid
(eNO),
– die totalen und spezifischen
Serum-IgE-Werte, Ø
– die Anzahl der Eosinophilen im Blut
und/oder Sputum,
BSL: Bronchospasmolyse-Test; ICS: Inhalative Corticosteroide; LTRA: Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten
– Zytokine im Serum/Sputum/
Nasenschleimhaut sowie
– Untersuchungen der Atem-
gasexhalate. Tabelle 2. Gegenüberstellung der Asthma-Definitionen nach GINA
Asthma-Definition nach GINA (2002) Neue Asthma-Definition
Dabei muss auch die Variabilität dieser nach GINA (2018)
Parameter über die Zeit berücksichtigt Asthma is a chronic inflammatory disorder of Asthma is a heterogeneous
werden, wenn therapeutische Algorith the airways in which many cells and cellular disease, usually characterized
men erstellt werden. elements play a role, in particular, mast cells, by chronic airway inflammation.
eosinophils, T lymphocytes, neutrophils, and
It is defined by the history of
epithelial cells. In susceptible individuals, this
Definition behandelbarer respiratory symptoms such as
inflammation causes recurrent episodes of
Charakeristika wheeze, shortness of breath,
wheezing, breathlessness, chest tightness,
Die „historische“ Einteilung in ein extrin chest tightness and cough that
and cough, particularly at night and in the early
sisches und intrinsisches Asthma bron vary over time and in intensity,
morning. These episodes are usually associated
chiale (Tab. 3) hat phänotypische Eigen with widespread airflow obstruction that is Together with variable
schaften wie Krankheitsbeginn, Trigger typically reversible either spontaneously or expiratory airflow limitation.
with treatment.
von Exazerbationen und Komorbiditäten
erfasst. Darüber hinaus war die allergi
sche Sensibilisierung ein erster „immu
nologischer“ Parameter zur Differenzie Tabelle 3. Gegenüberstellung von „extrinsischem“ und „intrinsischem“ Asthma
rung unterschiedlicher Asthmaformen
Extrinsisches Asthma Intrinsisches Asthma
(Abb. 2).
Allergische Sensibilisierungen Keine Allergie
Heute ist diese phänotypische Einteilung Beginn früh (in der Kindheit) Beginn im späteren Leben
um eine wesentlich detailliertere immu
Getriggert durch Allergene Aspirinintoleranz triggert
nologische Endotypisierung ergänzt
Exazerbationen
worden. Dabei grenzt man etwas verein
Assoziation mit allergischer Rhinitis,
facht „T2-high“- und „T2-low“-Asthma
atopischem Ekzem, Nahrungsmittelallergie
voneinander ab (Tab. 4) [16].GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Topic Asthma 11
Sputum findet man eine Neutrophilie
Tabelle 4. Gegenüberstellung von „T2 high“- und „T2 low“-Asthma oder eine paucigranulozytäre Inflamma
tion. Therapeutische Optionen für das
„T2-high“-Asthma „T2-low“-Asthma
„T2-low“-Asthma gibt es bislang nur in
Sputum: Eosinophilie Sputum: Neutrophilie/
Ansätzen – mit sehr unterschiedlichen
Bluteosinophilie (> 400 Eos/µl) Paucigranulozytär
klinischen Erfolgen. So hat z. B. der
Früher Beginn Später Beginn Anti-IL17-Antikörper Brodalumab (An
Allergische Sensibilisierung Adipositas ti-IL17) keinen Effekt in einer Population
ICS-responsiv Wenig ICS-responsiv von erwachsenen Asthmatikern mit un
kontrolliertem moderatem und schwe
Zellen: Zellen:
rem Asthma gezeigt [9]. In der Analyse
u. a. TH2-Zellen, NK-Zellen, Mastzellen, u. a. TH1-, TH17-Zellen
von Subgruppen, die nach präspezifizier
Typ 2 Innate lympoid cells (ILC2)
ten Kriterien definiert worden sind, gab
Zytokine: Zytokine:
es bei Patienten mit einer ausgeprägten
u.a. IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, Periostin IFNy, IL-17, IL-22, IL-8, IL-23
bronchialen Hyperreagibilität (FEV1-An
stieg ≥20 % nach Bronchodilatation; n
Die Definition von behandelbaren Cha- körper Dupilumab Daten von Erwachse = 112) eine signifikante Verbesserung
rakeristika, sogenannten „Treatable nen vor [8, 34]. der Asthmakontrolle in der Gruppe, die
traits“, ist zumindest in Teilen schon in mit mittlerer Anti-IL17-Dosis behandelt
der Behandlungsrealität angekommen. In einer Studie [34] wurde dabei bei 210 wurden (210 mg Gruppe) – jedoch nicht
Dies gilt z. B. für die Anti-IL5-Antikörper. Asthmatikern, die per os mit Glukokor in der Niedrig- (140 mg) und Hochdosis
Nachdem erste klinische Studien zei tikoiden behandelt wurden, Dupilumab gruppe (280 mg).
gen konnten, dass unter Anti-IL5 zwar (300 mg/2 Wochen) als add-on oder Pla
die Eosinophilie signifikant zurückgeht, zebo über 24 Wochen gegeben. Dabei Daclizumab ist ein humanisierter mono
aber keinerlei klinische Effekte beob konnten die per os gegebenen Glukokor klonaler IgG1-Antikörper, der gegen die
achtet wurden, hat man sich in den tikoide um 70,1 % in der Dupilumab-Grup Alpha-Kette des IL2-Rezeptors (CD25)
nachfolgenden klinischen Studien auf pe reduziert werden versus 41,9 % in der aktivierter Lymphozyten gerichtet ist. In
Patienten mit einer Blut-Eosinophilie Plazebo-Gruppe (p12 GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Topic Asthma Die Anzahl an Asthmaexazerbationen Daten von Kindern im Alter von 1−3 OMICS-Ansätze bei Asthma bron als primärer Endpunkt unterschied Jahren liegen aus einer randomisier chiale: Big data or big confusion? sich nicht zwischen beiden Gruppen. ten, doppelblinden Studie vor. Wäh Die oben dargestellten Beispiele aus kli Lediglich in einer Subgruppe mit nicht rend einer Episode mit „Asthma-ähn nischen Studien machen deutlich, dass eosinophilem Asthma (Bluteosinophile lichen Symptomen“ über mehr als 3 es zahlreiche neue Ansätze gibt, um
GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Topic Asthma 13
eine bessere Phänotypisierung und En
dotypisierung von Asthma-Patienten
notwendig machen. Neue OMICS-Ansät
ze haben ein großes Potenzial, die kom
plexe Pathophysiologie des Asthma bes
ser zu verstehen. Ob uns Omics-Ansätze
in absehbarer Zeit in unserem klinischen
Alltag weiterhelfen können, muss Stand
heute offen bleiben.
Univ.-Prof. Dr. med. Matthias Kopp
Leiter der Sektion
Pädiatrische Pneumologie & Allergologie
UKSH, Universität zu Lübeck
Ratzeburger Allee 160 | 23538 Lübeck
Airway Research Center North (ARCN),
Mitglied des Deutschen Zentrums
für Lungenforschung (DZL)
matthias.kopp@uksh.de
sind oder eine Folge der unterschied fen, schwere Krankheitsverläufe zu ver Interessenkonflikte:
lichen Therapie-Intensität. stehen, unterschiedliche Phänotypen
und Endotypen zu identifizieren und Re Matthias Kopp hat Beraterhonorare oder
In den USA wird unter dem Akronym mission und Progression vorhersagen zu Vortragshonorare erhalten von ALK-Abel-
SARP (Severe Asthma Research Pro- können. In einem zweiten Schritt werden lo GmbH, Allergopharma GmbH, Boehrin-
gram) eine multizentrische Kohorten dann klinische Studien notwendig sein, ger-Ingelheim GmbH, Chiesi GmbH, Glaxo
studie zur Untersuchung der Mechanis um die Nützlichkeit einer Stratifizierung GmbH, Infectopharm GmbH, Meda GmbH,
men des schweren Asthmas rekrutiert nach Biomarkern zu belegen. Wie ein sol Sanofi-Aventis GmbH und Novartis Pharma
[20, 37]. cher Weg von der Phänotypisierung und GmbH.
Endotypisierung hin zu einer personali
In Deutschland werden aktuell im Rah sierten Medizin methodisch aussehen Oliver Fuchs hat Vortragshonorare und
men des Deutschen Zentrums für Lun könnte, ist von König et al. beschrieben Reisekosten von Vertex Deutschland, Medi-
genforschung in Hannover, Lübeck, worden [22]. cal Tribune Schweiz, aha! Allergiezentrum
München, Großhansdorf, Köln und Mar Schweiz, Nutricia Schweiz und Stallerge-
burg Kleinkinder, Jugendliche und Er Ausblick und Fazit nes Greer Schweiz erhalten und wirkt in
wachsene mit Asthma in der ALL Age einem External Advisory Board der Firma
Asthma Cohort (ALLIANCE) rekrutiert Asthmatherapie war in den letzten 20 Menarini Schweiz mit.
und jährlich nachuntersucht [15]. Diese Jahren wenig aufregend und hat bis auf
Kohorte bietet die einmalige Möglichkeit die Zulassung von Omalizumab wenig Tobias Ankermann hat Vortragshonorare
über alle Altersklassen hinweg asthma Neues geboten. Mit der Einführung von und Reisekosten von AbbVie, Allergophar-
spezifische Biomarker zu identifizie LAMAs, neuen monoklonalen Antikör ma GmbH & Co. KG, Boehringer-Ingelheim
ren und damit ggf. auch Prädiktion von pern und der Wiederentdeckung der AIT GmbH & Co, Chiesi GmbH; Novartis Pharma
unterschiedlichen Krankheitsverläufen in der Asthmatherapie stehen wir aktuell GmbH; InfectoPharm Arzneimittel und Con-
möglich zu machen. Diese Ansätze sind auf der Schwelle in ein neues Therapie silium GmbH erhalten und wirkt im safety
aktuell in erster Linie hilfreich, um neue zeitalter. Dabei wird zunehmend deut board einer SIT-Untersuchung der Firma
Hypothesen zu formulieren, die uns hel lich, dass spezifische Therapieformen Allergopharma mit.14 GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Topic Asthma
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TOPIC
Personalisierte Medizin bei CF –
eine Standortbestimmung
Simon Gräber, Berlin, und Mirjam Stahl, Heidelberg
Die Cystische Fibrose (CF) ist aufgrund ihres monogenetischen Erbgangs mit >2000 bekannten Variationen im CFTR-Gen eine beispiel-
hafte Erkrankung für personalisierte Therapieansätze, also eine maßgeschneiderte Pharmakotherapie. Dem Konzept der personalisierten
Therapie werden aktuelle Therapieoptionen mit sogenannten CFTR-Modulatoren aber nur teilweise gerecht, da sie nur die Mutationen im
CFTR-Gen berücksichtigen, um die Funktion des CFTR-Proteins zu optimieren. Die ersten zugelassenen CFTR-Modulatoren sind jedoch
nur für Patienten mit bestimmten Mutationen verfügbar.Welche Optionen zur Verbesserung der CFTR-Funktion es bereits gibt, welche es in
absehbarer Zeit geben wird und wie eine personalisierte Überprüfung des Therapieerfolgs möglich sein könnte, ist Inhalt dieser Übersicht.
Einleitung ziert und zur Therapie zugelassen. Diese (cftr2-Homepage, https://www.cftr2org/,
Therapeutika sind aber noch nicht für Stand 31. August 2018). Von den übrigen
Vor 30 Jahren wurde mit der Identifikati alle Patienten verfügbar. Zudem erfordert identifizierten Variationen ist die klini
on des Cystic Fibrosis Transmembrane eine personalisierte Therapie auch eine sche Konsequenz nicht bekannt bzw.
Conductance Regulator (CFTR)-Gens der personalisierte Überprüfung des Thera sind die Auswirkungen auf die CFTR-
Grundstein für die Erforschung der mole pieerfolgs. Möglichkeiten hierfür werden Funktion nicht untersucht.
kularen Krankheitsmechanismen und die im Folgenden ebenso diskutiert wie die
Entwicklung kausaler Therapien der Mu derzeitigen und zukünftigen Optionen, die Abhängig von den spezifischen Mutatio
koviszidose (Cystische Fibrose, CF) gelegt CFTR-Funktion zu verbessern. nen kann die CFTR-Funktion durch sechs
[22]. Die CF wird monogenetisch vererbt, unterschiedliche molekulare Mechanis
es sind >2000 Variationen im CFTR-Gen Grundlagen für die Entwick- men gestört sein. Folgende Funktionen
bekannt. Die CF stellt damit eine bei lung kausaler Therapieansätze können je nach Mutationsklasse betrof
spielhafte Erkrankung für personalisierte fen sein (Abb. 1):
Therapieansätze dar. Darunter versteht Auf die Identifikation des CFTR-Gens I: Ebene der Proteinbiosynthese
man in der Regel eine maßgeschneiderte folgte mithilfe elektrophysiologischer, (z. B. G542X),
Pharmakotherapie, was bei CF-Patienten biochemischer und molekulargeneti II: Proteinreifung mit frühzeitiger
neben der Berücksichtigung der Mutati scher Untersuchungen die Demonstra Degradation (z. B. F508del),
onen im CFTR-Gen auch die Berücksich tion, dass das CFTR-Protein im Atem III: Regulation des Proteins (z. B. G551D),
tigung möglicher Modifier-Gene und ge wegsepithel einen cAMP-regulierten IV: Chloridleitfähigkeit (z. B. R334W),
schlechtsspezifischer Wirkeigenschaften Chloridkanal bildet und dass Mutationen V: Anzahl der funktionstüchtigen
von Medikamenten bedeutet [9]. Dieser im CFTR-Gen zu einer Störung des Salz- CFTR-Chloridkanäle infolge von
Anspruch wird durch die aktuellen The und Flüssigkeitstransports an der Atem Promotor- oder Splice-Mutationen
rapieansätze nur teilweise abgedeckt, da wegsoberfläche führen. In den letzten (z. B. A455E),
sich diese bislang nur auf die Mutationen 30 Jahren konnten neben der weltweit VI: Beschleunigter Abbau der
im CFTR-Gen beziehen. Da weiterhin kein häufigsten Mutation (F508del) über CFTR-Chloridkanäle an der
zeitnaher Erfolg der Gentherapie absehbar 2000 weitere Variationen im CFTR-Gen Zelloberfläche (z. B. 4326delTC).
ist, zielen aktuelle Therapieoptionen u.a. identifiziert werden. Bei 336 Variatio
auf Wirkstoffe ab, die die Funktion des mu nen geht man davon aus, dass sie eine Mutationen der Klassen I–III führen in
tierten CFTR-Proteins pharmakologisch CF verursachen, bei 35 Variationen wird der Regel zu einem kompletten Verlust
verbessern. In Hochdurchsatzverfahren von einer „varying clinical consequence“ der CFTR-Funktion und einer klassi
(High-Throughput Screening) wurden so gesprochen und weitere 20 Variationen schen Krankheitsmanifestation mit exo
bereits erste CFTR-Modulatoren identifi verursachen wahrscheinlich keine CF kriner Pankreasinsuffizienz (PI), währendGPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Topic CF 17
bei CF-Patienten mit Mutationen der terschiedlichen molekularen Krankheits- cher Wirkstoffbibliotheken zur Entwick
Klassen IV−VI eine CFTR-Restfunktion mechanismen dieser Mutationsklassen lung verschiedener pharmakologischer
vorliegt, die meist mit einer anhaltenden erfolgreich zu behandeln. Strategien für eine mutationsspezifische
exokrinen Pankreassuffizienz (PS) und Verbesserung der CFTR-Funktion. Die
einem milderen Krankheitsverlauf einher Die Erkenntnisse aus der Grundlagen- ersten aus dieser Entwicklung hervor
geht [13]. Diese Erkenntnisse legen nahe, forschung führten in den letzten gegangenen Wirkstoffe sind bereits zur
dass verschiedene pharmakologische 15 Jahren mithilfe von automatisiertem Therapie der Mukoviszidose zugelassen,
Strategien erforderlich sind, um die un High-Throughput-Screening umfangrei weitere werden derzeit in präklinischen
Modellen und klinischen Studien aktiv
untersucht [3] (Abb. 2).
Abbildung 1. CFTR-Mutationsklassen und Angriffspunkte
von CFTR-Modulatoren Modulation der CFTR-
Funktion durch Verstärker
und Korrektoren
Ivacaftor
Im Bereich der CFTR-Modulatoren konn
ten im Verlauf der letzten Jahre bereits
für 3 Substanzen klinische Phase-III-Stu
dien erfolgreich abgeschlossen werden.
Bei der ersten Substanz, Ivacaftor (VX-
770), handelt es sich um einen oral bio
verfügbaren „CFTR-Verstärker“, der die
Öffnung von mutierten CFTR-Chlorid
kanälen verbessert. Grundvorausset
zung für die Wirkung dieser Substanz ist,
dass der mutierte CFTR-Kanal in die Zell
membran eingebaut wird, dort jedoch
Funktionsstörungen der Mutationsklas
sen III−VI aufweist.
In kultivierten Atemwegsepithelzellen
von CF-Patienten mit der G551D-Muta
tion, der häufigsten Klasse-III-Mutation,
führte Ivacaftor zur Aktivierung von ca.
50 % der Funktion von Wildtyp-CFTR [31].
In einer Phase-III-Studie führte Ivacaftor
zu einer signifikanten Abnahme der Chlo
Beim Gesunden funktioniert CFTR als cAMP-abhängiger Chloridkanal und ist für die Regula-
ridkonzentration im Schweiß (um ca. 50
tion der Befeuchtung der Atemwegsoberflächen verantwortlich. Eine adäquate Befeuchtung
der Atemwegsoberfläche ist erforderlich für einen effektiven Zilienschlag und eine normale mmol/l), einem Indikator für eine Verbes
mukoziliäre Clearance. Bei Mukoviszidose kommt es zu einem Defekt der CFTR-vermittelten serung der CFTR-Funktion in vivo. Zudem
Chloridsekretion. Dies führt zu einer Volumendepletion des Atemwegsoberflächenfilms und
konnte eine rasche und anhaltende Ver
dadurch zu einem Defekt der mukoziliären Clearance und Mukostase. Der „CFTR-Verstärker“
Ivacaftor (VX-770) verbessert die Funktion von G551D-CFTR sowie anderen CFTR-Mutanten, besserung der Lungenfunktion (Verbes
bei welchen die mutierten CFTR-Chloridkanäle noch eine Restfunktion aufweisen (Klasse-III- serung um ca. 10 % des FEV1) und eine
und VI-Mutationen). Die „CFTR-Korrektoren“ VX-809 und VX-661 verbessern die Proteinrei- Abnahme der Exazerbationen (um ca.
fung von F508del-CFTR und möglicherweise anderer CFTR-Mutationen mit Proteinreifungs-
55 %) beobachtet werden. Auch nahm
defekt (Klasse-II-Mutationen).
das mittlere Körpergewicht der Patienten
signifikant zu [21].18 GPA » Sonderheft „Personalisierte Medizin“ » Topic CF
der pulmonalen Exazerbationen um ca.
Abbildung 2. Drug Pipeline der CFTR-Modulatoren 30 % [32]. In einer Studie bei Patienten
im Alter von 6−11 Jahren zeigten sich
Präklinisch Phase I Phase II Phase III Zugelassen
außerdem eine Verbesserung des Lung
Ivacaftor (Kalydeco®) Clearance Index (LCI) im Gasauswasch-
Lumacaftor + Ivacaftor (Orkambi®) verfahren (multiple-breath washout, MBW)
Tezacaftor + Ivacaftor (Symkevi®) und eine Verringerung des Schweiß-
chlorids [4]. Aktuell ist die orale Kombina
VX-445 + Tezacaftor + Ivacaftor
tionstherapie mit den CFTR-Modulatoren
VX-659 + Tezacaftor + Ivacaftor Lumacaftor und Ivacaftor zur Behandlung
QBW251 von F508del-homozygoten Patienten mit
FDL169 Mukoviszidose ab einem Alter von 6 Jah
ren in Europa zugelassen.
GLPG2222
PTI-428 Tezacaftor
PTI-801 Aufgrund von Nebenwirkungen von Lu
PTI-808 macaftor, wie Bronchokonstriktion mit
Atemnot und einer Cytochrom-P450-3A-
VX-561 (ehemals CTP-656)
Induktion mit erheblichen Medikamen
Eluforsen (QR-010)
teninteraktionen, wurde der zweite CF
MRT5005 TR-Korrektor, Tezacaftor (VX-661), entwi
ckelt [8, 29]. Tezacaftor verbessert analog
Diagramm erstellt anhand der Daten aus https://www.cff.org/Trials/Pipeline, Stand 26.10.2018 zu Lumacaftor die Faltung des defekten
CFTR-Proteins, hat aber ein günstigeres
Basierend auf diesen signifikanten The verbessern, wurde die zweite Substanz, Nebenwirkungsprofil ohne Bronchokon
rapieeffekten und der guten Verträglich Lumacaftor (VX-809), ein CFTR-Kor striktion und weniger Medikamentenin
keit wurde Ivacaftor in Europa zur Be rektor, entwickelt. In Atemwegszellen teraktionen. In den klinischen Studien
handlung von CF-Patienten ab dem Alter zeigte die Behandlung mit VX-809 eine zeigte sich bei F508del-homozygoten
von 2 Jahren mit der Mutation G551D und gewisse Verbesserung der Reifung und Patienten eine leichte Verbesserung des
weiteren Mutationen der Klassen III−VI der Funktion von F508del-CFTR (ca. FEV1 um ca. 4 %, eine Verringerung der
(G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, 15 % der Funktion des Wildtyps). In Pha pulmonalen Exazerbationen um ca. 35 %
S1255P, S549N oder S549R; R117H ab 18 se-II-Studien konnte mit der Lumacaf und eine Verringerung des Chloridge
Jahren) zugelassen. Insgesamt sind von tor-Monotherapie bei F508del-homozy halts im Schweiß um ca. 10 mmol/l [30].
diesen Mutationen ca. 13 % der CF-Pati goten Patienten jedoch nur ein geringer Bei F508del-hterozygoten Patienten mit
enten betroffen. Effekt auf den Schweißtest und keine einer zweiten Mutation mit einer Rest
Verbesserung der Lungenfunktion be funktion konnte das FEV1 um ca. 7 % ver
Lumacaftor obachtet werden [2]. bessert werden [23].
Die meisten Patienten mit Mukovis
zidose (ca. 90 %) tragen die Mutation In Kombination mit dem CFTR-Verstärker Aufgrund dieser Ergebnisse erfolgte
F508del auf mindestens einem Allel Ivacaftor konnte die Sicherheit und Wirk die Zulassung für Tezacaftor-Ivacaftor
und ca. 50 % der Patienten sind ho samkeit in zwei großen Phase-III-Studien in Europa für Patienten ab 12 Jahren,
mozygot für diese häufige Mutation. an insgesamt 1108 F508del-homozygoten die F508del-homozygot sind oder
F508del verhindert die korrekte Faltung Patienten im Alter von 12 Jahren und äl F508del-heterozygot mit bestimmten
des CFTR-Proteins und führt so zum ter gezeigt werden. So führte die Kombi Mutationen (P67L, R117C, L206W, R352Q,
Verbleib des mutierten Proteins im en nationstherapie mit Lumacaftor-Ivacaftor A455E, D579G, 711+3A→G, S945L,
doplasmatischen Retikulum und zum zu einer Verbesserung der Lungenfunk S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A,
Abbau durch das Proteasom. Um die tion um ca. 3−4 % im FEV1, einer Verbes 3272‑26A→G und 3849+10kbC→T) im
Faltung des defekten CFTR-Proteins zu serung des Gewichts und einer Reduktion Oktober 2018.Sie können auch lesen
